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作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的唑衍生物
发明领域
本发明提供了作为代谢型受体亚型5(“mGluR5”)的正变构调节剂的式I的新化合物，它们用于治疗或预防中枢神经系统病症，诸如，例如：认知减退，精神分裂症中的阳性和阴性症状和其它涉及代谢型谷氨酸受体mGluR5亚型的病症。本发明还涉及用于预防和治疗这类其中涉及mGluR5的疾病的药物化合物和组合物。

发明背景
谷氨酸，即哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的氨基-酸递质通过活化离子型谷氨酸受体受体-通道(iGluR，即NMDA，AMPA和红藻氨酸盐)和代谢型谷氨酸受体(mGluR)介导兴奋性突触神经传递。iGluR导致兴奋快速传递(Nakanishi S等，(1998)Brain Res.Rev.，26：230-235)，而mGluR具有促成突触效能细调的更大调节作用。谷氨酸执行多种生理功能，诸如长时程增强效应(LTP)，即认为作为学习和记忆基础的过程，还能进行心血管调节，感官知觉和发展突触可塑性。此外，谷氨酸在不同神经和精神病的病理生理学方面起重要作用，尤其是在谷氨酸能神经传递发生失衡时。
mGluR为七跨膜G蛋白-偶联受体。将该家族中的8个成员按照其序列同源性和药理学特性分类成3族(I，II&III族)(Schoepp DD等(1999)Neuropharmacology，38：1431-1476)。活化mGluR产生各种胞内应答和不同转导级联活化。在mGluR成员中，mGluR5亚型因使神经精神病中的缺陷或过度对重平衡而受到高度关注。mGluR5属于I族且其活化通过G-蛋白介导的机制启动细胞应答。mGluR5与磷脂酶C偶联并且刺激磷酸肌醇水解和胞内钙动员。
已经证实mGluR5蛋白位于与突触后密度相邻的突触元件中(Lujan R等(1996)Eur.J.Neurosci.，8：1488-500；Lujan R等(1997)J.Chem.Neuroanat.，13：219-41)并且在突触前元件中很少检测到(Romano C等(1995)J.Comp.Neurol.，355：455-69)。mGluR5受体由此可以改变对神经递质的应答或调节神经递质释放。
在CNS中，mGluR5受体主要广泛发布于皮质，海马状突起，尾状壳核和伏核。因为已经证实这些脑区域涉及情绪，激发性过程和认知功能的许多方面，所以预计mGluR5调节剂具有治疗意义。
各种可能的临床适应症提示为研发亚型选择性mGluR调节剂的靶标。它们包括癫痫症，神经病性和炎性痛，众多精神病(例如焦虑，抑郁症，精神分裂症和相关精神病)，运动障碍(例如帕金森病)，神经保护(中风和头部损伤)，偏头痛和成瘾/药物依赖性(就综述而言，参见Bordi F和Ugolini A.(1999)Prog.Neurobiol.，59：55-79；Brauner-Osborne H等(2000)J.Med.Chem.，43：2609-45；SpoorenW等(2003)Behav.Pharmacol.，14：257-77；Marino MJ和ConnPJ.(2006)Curr.Opin.Pharmacol.，6：98-102)。
已经接受了作为NMDA受体机能减退反映出的谷氨酸能系统功能不良作为精神分裂症推定原因的推断，从而增加了对过去几年内的支持(Carlsson A等(2001)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，41：237-260中的综述；Goff DC和Coyle JT(2001)Am.J.Psychiatry，158：1367-1377)。涉及谷氨酸能神经传递功能障碍的证据得到如下发现的支持：谷氨酸受体的NMDA亚型的拮抗剂可以再现精神分裂症的全范围症状和生理学表现，诸如功能低下，受损性前冲动抑制和促进的皮质下多巴胺释放。此外，临床研究已经提示mGluR5等位基因频率在某些组中涉及精神分裂症(Devon RS等(2001)Mol.Psychiatry.，6：311-4)且在精神分裂症脑的皮质锥体细胞层中发现mGluR5信息增加(Ohnuma T等(1998)Brain Res.Mol.Brain Res.，56：207-17)。
神经和精神病中涉及mGluR5得到了表现如下的证据支持：I族mGluR的体内活化主要通过活化mGluR5受体诱导不同脑区域中的NMDA受体功能强化(Awad H.等(2000)J.Neurosci.，20：7871-7879；Mannaioni G.等(2001)Neuroscience.，21：5925-34；Pisani A等(2001)Neuroscience，106：579-87；Benquet P.等(2002)J.Neurosci.，22：9679-86)。
在过去几十年过程中还稳固地确立了谷氨酸在记忆过程中的作用(Martin S.J.等(2000)Annu.Rev.Neurosci.，23：649-711；BaudryM.和Lynch G.(2001)Neurobiol.Learn.Mem.，76：284-297)。mGluR5无效突变小鼠的应用强烈支持了mGluR5在学习和记忆中的作用。这些小鼠在空间学习和记忆两项任务中表现出选择性缺失和CA1 LTP减少(Lu等(1997)J.Neurosci.，17：5196-5205；Jia Z.等(2001)Physiol.Behav.，73：793-802；Schulz B等(2001)Neuropharmacology，41：1-7；Rodrigues等(2002)J.Neurosci.，22：5219-5229)。
mGluR5导致NMDA受体介导的电流增强这一发现提高了该受体激动剂可以用作认知强化剂，还可以用作通过选择性增强NMDA受体功能起作用的新抗精神病药的可能性。
NMDAR活化可以使与精神分裂症的神经元电路中的功能减退性NMDAR成为可能。近期体内数据强烈提示mGluR5活化可以为治疗认知减退和精神分裂症中的阳性和阴性症状的新的和有效的手段(KinneyGG等(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.，306(1)：116-123；Lindsley等(2006)Curr.Top.Med.Chem 6：771-785)。
mGluR5受体由此被视为治疗精神和神经障碍，包括在这方面可治疗的疾病的潜在药物靶标，在这方面可治疗的疾病为焦虑症，注意力缺陷，进食障碍，情感障碍，精神病，认知障碍，人格障碍和物质相关性障碍。
已经研发了作为谷氨酸，使君子氨酸或苯基甘氨酸的结构类似物的大部分最新的mGluR5功能调节剂(Schoepp DD等(1999)Neuropharmacology，38：1431-1476)，并且这对研发在谷氨酸结合位点上起作用的体内活性和选择性mGluR5调节剂而言是真正的挑战。研发选择性调节剂的新途径在于鉴定通过变构机制起作用的分子，从而通过结合不同于高度保守的原位空间结合位点的位点调节受体。
近期mGluR的正变构调节剂已经显示为提供这种有吸引力的可替代选择的新的药理学本体。已经发现这类分子用于mGluR1，mGluR2，mGluR4，mGluR5，mGluR7和mGluR8(Knoflach F.等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，98：13402-13407；Johnson K等(2002)Neuropharmacology，43：291；O′Brien J.A.等(2003)Mol.Pharmacol.，64：731-40；JohnsonM.P.等(2003)J.Med.Chem.，46：3189-92；Marino M.J.等(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，100：13668-73；Mitsukawa K.等(2005)ProcNatl Acad Sci USA 102(51)：18712-7；Wilson J.等(2005)Neuropharmacology 49：278；就综述而言，参见Mutel V.(2002)ExpertOpin.Ther.Patents，12：1-8；Kew J.N.(2004)Pharmacol.Ther.，104(3)：233-44；Johnson M.P.等(2004)Biochem.Soc.Trans.，32：881-7；最近的是Ritzen A.，Mathiesen，J.M.和Thomsen C.(2005)Basic Clin.Pharmacol.Toxicol.97：202-13)。将DFB和相关分子描述为体外mGluR5正变构调节剂，但具有的功效低(O′Brien JA等(2003)Mol.Pharmacol.，64：731-40)。苯甲酰胺衍生物已经获得专利(WO 2004/087048；O′Brien JA(2004)J.Pharmacol.Exp.Ther.，309：568-77)，且近期将氨基吡唑衍生物披露为mGluR5正变构调节剂(Lindsley等(2004)J.Med.Chem.，47：5825-8；WO 2005/087048)。在氨基吡唑衍生物中，CDPPB已经在大鼠行为模型中显示出抗精神病样作用的体内活性(Kinney GG等(2005)J.Pharmacol.Exp.Ther.，313：199-206)。近期已经证实DFB的脑室内施用在训练后24h测试时导致空间改变保留显著改善，从而提示在巩固记忆的关键期过程中内在mGluR5活性的增强对大鼠长期记忆保留具有积极影响(Balschun D.，Zuschratter W.和Wetzel W.(2006)Neuroscience 142：691-702)。这些报导与mGluR5的变构增强可以提供研发抗精神病药或认知增强剂的新手段的推断一致。近期披露了mGluR5受体的两个新系列的正变构调节剂(WO05044797A1，WO06048771A1)。
本发明的化合物表现出超过现有技术化合物的优良特性。已经在下列本发明化合物特征中的一种或多种中观察到了改善：对靶标的功效，对靶标的选择性，生物利用度，脑穿透力和精神和神经病行为模型中的活性。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)的疾患的方法，所述疾患的治疗或预防受到mGluR5正变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
发明详述
本发明提供了式I的新化合物，或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：

其中
W表示(C₅-C₇)环烷基，(C₃-C₇)杂环烷基，(C₃-C₇)杂环烷基-(C₁-C₃)烷基或(C₃-C₇)杂环烯基环；
R₁和R₂独立地表示氢，-(C₁-C₆)烷基，-(C₂-C₆)烯基，-(C₂-C₆)炔基，芳基烷基，杂芳基烷基，羟基，氨基，氨基烷基，羟基烷基，-(C₁-C₆)烷氧基或R₁和R₂一起可以构成(C₃-C₇)环烷基环，羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基

R₃，R₄，R₅，R₆和R₇独立地为氢，卤素，-NO₂，-(C₁-C₆)烷基，-(C₃-C₆)环烷基，-(C₃-C₇)环烷基烷基，-(C₂-C₆)烯基，-(C₂-C₆)炔基，卤代-(C₁-C₆)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基，-OR₈，-NR₈R₉，-C(＝NR₁₀)NR₈R₉，-NR₈COR₉，NR₈CO₂R⁹，NR₈SO₂R₉，-NR₁₀CONR₈R₉，-SR₈，-S(＝O)R₈，-S(＝O)₂R₈，-S(＝O)₂NR₈R₉，-C(＝O)R₈，-C(＝O)-O-R₈，-C(＝O)NR₈R₉，-C(＝NR₈)R₉，或C(＝NOR₈)R₉取代基；其中任选地两个取代基与介于其间的(intervening)原子结合构成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O-(C₀-C₆)烷基，-O-(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-O-(-C₁-C₃)烷基芳基，-O-(C₁-C₃)烷基杂芳基，-N((-C₀-C₆)烷基)((C₀-C₃)烷基芳基)或-N((C₀-C₆)烷基)((C₀-C₃-)烷基杂芳基)基团取代；
R₈，R₉，R₁₀各自独立地为氢，(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₆)环烷基，(C₃-C₇)环烷基烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，卤代-(C₁-C₆)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O-(C₀-C₆)烷基，-O-(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C₀-C₆-烷基)₂，-N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或-N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；
D，E，F，G和H独立地表示-C(R₃)＝，-C(R₃)＝C(R₄)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-O-，-N＝，-N(R₃)-或-S-；
A为氢，(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₆)环烷基，(C₃-C₇)环烷基烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，卤代-(C₁-C₆)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O-(C₀-C₆)烷基，-O-(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C₀-C₆-烷基)₂，-N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或-N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；
B表示单键，-C(＝O)-(C₀-C₂)烷基-，-C(＝O)-(C₂-C₆)烯基-，-C(＝O)-(C₂-C₆)炔基-，-C(＝O)-O-，-C(＝O)NR₈-(C₀-C₂)烷基-，-C(＝NR₈)NR₉-S(＝O)-(C₀-C₂)烷基-，-S(＝O)₂-(C₀-C₂)烷基-，-S(＝O)₂NR₈-(C₀-C₂)烷基-，C(＝NR₈)-(C₀-C₂)烷基-，-C(＝NOR₈)-(C₀-C₂)烷基-或-C(＝NOR₈)NR₉-(C₀-C₂)烷基-；
R₈和R₉独立地为如上述所定义；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各个对映体。
为避免疑义，应理解在本说明书中，“(C₁-C₆)”意旨具有1，2，3，4，5或6个碳原子的碳基。“(C₀-C₆)”意旨具有0，1，2，3，4，5或6个碳原子的碳基。
在本说明书中，“C”意旨碳原子。
在上述定义中，术语“(C₁-C₆)烷基”包括诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基等这类基团。
“(C₂-C₆)烯基”包括诸如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，3-丁烯基，4-戊烯基等这类基团。
“(C₂-C₆)炔基”包括诸如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等这类基团。
“卤素”包括诸如氟，氯，溴和碘原子。
“环烷基”意旨不含杂原子的任选取代的碳环，包括单-，双-和三环饱和碳环和稠合环系。这类稠合环系可以包括部分或完全不饱和的一个环，诸如苯环，以便构成稠合环系，诸如苯并稠合碳环。环烷基包括诸如螺稠合环系这类稠合环系。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，十氢化萘，金刚烷，茚满基，芴基，1，2，3，4-四氢化萘等。
“杂环烷基”意旨包含至少一个独立地选自O，N，S的杂原子的任选取代的碳环。它包括单-，双-和三环饱和碳环和稠合环系。这类稠合环系可以包括部分或完全不饱和的一个环，诸如苯环，以便构成稠合环系，诸如苯并稠合碳环。杂环烷基的实例包括哌啶，哌嗪，吗啉，四氢噻吩，二氢吲哚，异喹啉等。
“芳基”包括(C₆-C₁₀)芳基，诸如苯基，1-萘基，2-萘基等。
“芳基烷基”包括(C₆-C₁₀)芳基-(C₁-C₃)烷基，诸如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基等。
“杂芳基”包括包含1-4个选自氧，氮或硫的构成环的5-10元杂环基，诸如呋喃基(呋喃环)，苯并呋喃基(苯并呋喃环)，噻吩基(噻吩环)，苯并噻吩基(苯并噻吩环)，吡咯基(吡咯环)，咪唑基(咪唑环)，吡唑基(吡唑环)，噻唑基(噻唑环)，异噻唑基(异噻唑环)，三唑基(三唑环)，四唑基(四唑环)，吡啶基(吡啶环)，吡嗪基(吡嗪环)，嘧啶基(嘧啶环)，哒嗪基(哒嗪环)，吲哚基(吲哚环)，异吲哚基(异吲哚环)，苯并咪唑基(苯并咪唑环)，嘌呤基(嘌呤环)，喹啉基(喹啉环)，酞嗪基(酞嗪环)，萘啶基(萘啶环)，喹喔啉基(喹喔啉环)，噌啉基(噌啉环)，蝶啶基(蝶啶环)，噁唑基(噁唑环)，噁唑基(噁唑环)，苯并噁唑基(苯并噁唑环)，苯并噻唑基(苯并噻唑环)，呋咱基(呋咱环)等。
“杂芳基烷基”包括杂芳基-(C₁-C₃-烷基)，其中杂芳基的实例与上述定义中例证的那些相同，诸如2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，1-咪唑基甲基，2-咪唑基甲基，2-噻唑基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，1-喹啉基甲基等。
“溶剂合物”意旨溶质(例如式I的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂为药学上可接受的溶剂，如优选水；这类溶剂不会干扰溶质的生物活性。
“任选”意旨随后所述的情况可以发生，也可以不发生并且包括发生和不发生情况的两种情况。
术语“取代的”意旨被命名的取代基或多个取代基取代，除非另作陈述，否则允许多取代度。
本发明优选的化合物为如下所示的式I-A的化合物，或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物

其中
R₁和R₂独立地表示氢，-(C₁-C₆)烷基，-(C₂-C₆)烯基，-(C₂-C₆)炔基，芳基烷基，杂芳基烷基，羟基，氨基，氨基烷基，羟基烷基，-(C₁-C₆)烷氧基或R₁和R₂一起可以构成(C₃-C₇)环烷基环，羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基

R₃，R₄，R₅，R₆和R₇独立地为氢，卤素，-NO₂，-(C₁-C₆)烷基，-(C₃-C₆)环烷基，-(C₃-C₇)环烷基烷基，-(C₂-C₆)烯基，-(C₂-C₆)炔基，卤代-(C₁-C₆)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基，-OR₈，-NR₈R₉，-C(＝NR₁₀)NR₈R₉，-NR₈COR₉，NR₈CO₂R₉，NR₈SO₂R₉，-NR₁₀CONR₈R₉，-SR₈，-S(＝O)R₈，-S(＝O)₂R₈，-S(＝O)₂NR₈R₉，-C(＝O)R₈，-C(＝O)-O-R₈，-C(＝O)NR₈R₉，-C(＝NR₈)R₉，或C(＝NOR₈)R₉取代基；其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合构成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O-(C₀-C₆)烷基，-O-(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-O-(-C₁-C₃)烷基芳基，-O-(C₁-C₃)烷基杂芳基，-N((-C₀-C₆)烷基)((C₀-C₃)烷基芳基)或-N((C₀-C₆)烷基)((C₀-C₃-)烷基杂芳基)基团取代；
R₈，R₉，R₁₀各自独立地为氢，(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₆)环烷基，(C₃-C₇)环烷基烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，卤代-(C₁-C₆)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O-(C₀-C₆)烷基，-O-(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C₀-C₆-烷基)₂，-N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或-N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；
D，E，F，G和H独立地表示-C(R₃)＝，-C(R₃)＝C(R₄)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-O-，-N＝，-N(R₃)-或-S-；
A为氢，(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₆)环烷基，(C₃-C₇)环烷基烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，卤代-(C₁-C₆)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O-(C₀-C₆)烷基，-O-(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C₀-C₆-烷基)₂，-N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或-N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；
B表示单键，-C(＝O)-(C₀-C₂)烷基-，-C(＝O)-(C₂-C₆)烯基-，-C(＝O)-(C₂-C₆)炔基-，-C(＝O)-O-，-C(＝O)NR₈-(C₀-C₂)烷基-，-C(＝NR₈)NR₉-S(＝O)-(C₀-C₂)烷基-，-S(＝O)₂-(C₀-C₂)烷基-，-S(＝O)₂NR₈-(C₀-C₂)烷基-，C(＝NR₈)-(C₀-C₂)烷基-，-C(＝NOR₈)-(C₀-C₂)烷基-或-C(＝NOR₈)NR₉-(C₀-C₂)烷基-；
R₈和R₉独立地为如上述所定义；
J表示单键，-C(R₁₁)(R₁₂)，-O-，-N(R₁₁)-或-S-；
R₁₁，R₁₂独立地为氢，-(C₁-C₆)烷基，-(C₃-C₆)环烷基，-(C₃-C₇)环烷基烷基，-(C₂-C₆)烯基，-(C₂-C₆)炔基，卤代(C₁-C₆)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O(C₀-C₆)烷基，-O(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N((C₀-C₆)烷基)((C₀-C₆)烷基)，-N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇)环烷基)或-N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各个对映体。
本发明更优选的化合物为式I-B的化合物，或这些化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：

其中
P和Q各自独立地选择并且表示下式的环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基

R₃，R₄，R₅，R₆和R₇独立地为氢，卤素，-NO₂，-(C₁-C₆)烷基，-(C₃-C₆)环烷基，-(C₃-C₇)环烷基烷基，-(C₂-C₆)烯基，-(C₂-C₆)炔基，卤代-(C₁-C₆)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基，芳基，-OR₈，-NR₈R₉，-C(＝NR₁₀)NR₈R₉，-NR₈COR₉，NR₈CO₂R₉，NR₈SO₂R₉，-NR₁₀CONR₈R₉，-SR₈，-S(＝O)R₈，-S(＝O)₂R₈，-S(＝O)₂NR₈R₉，-C(＝O)R₈，-C(＝O)-O-R₈，-C(＝O)NR₈R₉，-C(＝NR₈)R₉，或C(＝NOR₈)R₉取代基；其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合构成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O-(C₀-C₆)烷基，-O-(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-O-(-C₁-C₃)烷基芳基，-O-(C₁-C₃)烷基杂芳基，-N((-C₀-C₆)烷基)((C₀-C₃)烷基芳基)或-N((C₀-C₆)烷基)((C₀-C₃-)烷基杂芳基)基团取代；
R₈，R₉，R₁₀各自独立地为氢，-(C₁-C₆)烷基，-(C₃-C₆)环烷基，-(C₃-C₇)环烷基烷基，-(C₂-C₆)烯基，-(C₂-C₆)炔基，卤代-(C₁-C₆)烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O-(C₀-C₆)烷基，-O-(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N(C₀-C₆-烷基)₂，-N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或-N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；
D，E，F，G和H独立地表示-C(R₃)＝，-C(R₃)＝C(R₄)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-O-，-N＝，-N(R₃)-或-S-；
J表示单键，-C(R₁₁)(R₁₂)，-O-，-N(R₁₁)-或-S-；
R₁₁，R₁₂独立地为氢，-(C₁-C₆)烷基，-(C₃-C₆)环烷基，-(C₃-C₇)环烷基烷基，-(C₂-C₆)烯基，-(C₂-C₆)炔基，卤代(C₁-C₆)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基团任选地被1-5个独立的卤素，-CN，-(C₁-C₆)烷基，-O(C₀-C₆)烷基，-O(C₃-C₇)环烷基烷基，-O(芳基)，-O(杂芳基)，-N((C₀-C₆)烷基)((C₀-C₆)烷基)，-N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇)环烷基)或-N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；
任意的N可以为N-氧化物。
本发明包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各个对映体。
特别优选的化合物为：
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(S)-(3-(4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(5-甲基-异噁唑-4-基)-甲酮
(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮
(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮
(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮
(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮
(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(4-氟-苯基)-甲酮
(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮。
本发明涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成的盐或药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物，包括人的疾患的方法，所述的治疗或预防受到mGluR5变构调节剂和具体的正变构调节剂神经调节作用的影响或由其促进。
本发明涉及用于治疗或预防选自如下的周围和中枢神经系统病症的方法：耐受或依赖，焦虑，抑郁症，精神疾病诸如精神病，炎性或神经性疼痛，记忆损伤，阿尔茨海默病，局部缺血，药物滥用和成瘾。
本发明涉及药物组合物，它们提供每个单位剂量约0.01-1000mg的活性组分。可以通过任意合适的途径给予这些组合物：例如以胶囊或片剂形式口服，以注射溶液形式非肠道给予，以软膏剂(onguent)或洗剂形式局部给予，以洗眼液形式眼部给予，以栓剂形式直肠给予。
可以通过本领域中的常规方法制备本发明的药物制剂；所用药物组合物的性质取决于所需的给药途径。总每日剂量通常在约0.05-2000mg的范围。
合成方法
可以部分如下列合成方案中所述的有机合成领域公知的方法制备式I的化合物。在下述所有方案中，众所周知使用用于敏感性或反应性基团的保护基，如果必要按照一般化学原理进行。按照有机合成标准方法操纵保护基(Green T.W.和Wuts P.G.M.(1991)ProtectingGroups in Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。在化合物合成的便利阶段使用本领域技术人员显而易见的方法除去这些基团。方法和反应条件及其进行次序的选择应与制备式I的化合物一致。
可以将式I的化合物表示为对映体混合物，可以将其拆分成各纯的R-或S-对映体。例如，如果需要式I化合物的具体对映体，那么可以通过不对称合成或通过使用手性助剂衍生制备它，其中分离所得非对映异构体并且裂解辅助基团以便提供纯的所需对映体。可选择地，如果分子包含碱性官能基，诸如氨基，或酸性官能基，诸如羧基，那么这种拆分可以便利地通过式I的化合物的盐与旋光酸从不同溶剂中分级结晶或通过文献中公知的其它方法，例如手性柱色谱法进行。
通过如Eliel E.L.，Wilen S.H.和Mander L.N.(1984)S tereochemistryof Organic Compounds，Wiley-Interscience所述的本领域公知的任意合适方法拆分终产物，中间体或原料物质。
可以使用本领域众所周知的合成途径制备式I的杂环化合物中的许多化合物(Katrizky A.R.和Rees C.W.(1984)ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
可以使用标准技术，诸如萃取，色谱，结晶，蒸馏等从反应中分离和纯化产物。
可以按照方案1和2中例证的合成顺序制备式I-A的化合物。
其中
P和Q各自独立地为如上文所述的芳基或杂芳基，
B表示-C(＝O)-C₀-C₂-烷基-；-S(＝O)2-C₀-C₂-烷基-。
J为CH2且A，R1和R2为H，
方案1

可以使用本领域技术人员显而易见的方法，以N-被保护的-哌啶-3-甲酸为原料制备前体N-保护的伯酰胺。
按照本领域公知的合成途径制备上述前体α-溴代-酮衍生物。
在方案1中，PG为氨基保护基，诸如苄氧羰基，乙氧羰基，苄基等。
因此，使伯酰胺(例如(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸苄酯)与α-溴代-酮衍生物在中性或碱性条件下，诸如三乙胺，二异丙基-乙胺等，在适当溶剂(例如N-甲基-吡咯烷酮(NMP)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲苯等)中或不使用溶剂，而简单混合伯酰胺和α-溴代-酮进行。该反应一般通过将反应温度从环境温度缓慢加热至100℃-150℃的温度约1小时-48小时的时间范围而进行。该反应可以在开放容器或密封试管内进行。
如在方案1中所示，使用标准方法除去保护基PG。
在方案1中，B如上述所定义，X为卤素或-OH。例如，就X为卤素的情况而言，使用本领域技术人员显而易见的方法使哌啶衍生物与芳基或杂芳基酰基氯反应。可以用碱，诸如三乙胺，二异丙胺，吡啶在适当溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷)中促进反应。该反应一般通过将反应温度从0℃缓慢加热至环境温度约4-12小时的时间范围而进行。该反应可以在常规加热(使用油浴)或微波加热下进行。就X为-OH的情况而言，可以通过下列条件促进偶联反应：使用有机合成领域公知的偶联试剂，诸如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，DCC(N，N′-二环己基-碳二亚胺)或使用聚合物负载的偶联试剂，诸如聚合物负载的碳二亚胺(PS-DCC，ex Argonaut Technologies)，在有合适的碱存在下，诸如三乙胺，二异丙基-乙胺，在合适的溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二氧杂环己烷)中。一般而言，在反应混合物中还可以存在共-催化剂，诸如HOBT(1-羟基-苯并三唑)，HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。该反应一般在环境温度下进行约2小时-24小时的时间。
方案2

作为获得这些衍生物的备选合成途径，可以使用方案2中所述的途径。因此，可以使用本领域技术人员显而易见的方法使伯酰胺，如(S)-哌啶-3-甲酰胺(易于使用本领域技术人员显而易见的方法，由哌啶-3-甲酸为原料物质制备)与芳基或杂芳基酰基氯反应。可以用碱，诸如三乙胺，二异丙胺，吡啶在适当溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷)中促进反应。该反应一般通过将反应温度从0℃缓慢加热至环境温度约4-12小时的时间范围而进行。可选择地，就X为-OH的情况而言，可以通过下列条件促进偶联反应：使用有机合成领域公知的偶联试剂，诸如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，DCC(N，N′-二环己基-碳二亚胺)或使用聚合物负载的偶联试剂，诸如聚合物负载的碳二亚胺(PS-DCC，ex Argonaut Technologies)，在有合适的碱存在下，诸如三乙胺，二异丙基-乙胺，在合适的溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二氧杂环己烷)中。一般而言，在反应混合物中还可以存在共-催化剂，诸如HOBT(1-羟基-苯并三唑)，HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。该反应一般在环境温度下进行约2小时-24小时的时间。
然后可以如上所述和方案1中所述进行环化步骤。
为碱性的式I的化合物可以与各种无机酸和有机酸形成宽范围的不同的药学上可接受的盐。这些盐易于通过用基本上等量的选择的无机酸或有机酸在合适的有机溶剂，诸如甲醇，乙醇或异丙醇中处理所述的碱性化合物制备(参见Stahl P.H.，Wermuth C.G.，Handbook ofPharmaceuticals Salts，Properties，Selection and Use，Wiley，2002)。
下列非限制性实施例用以例证本发明。对典型化合物给出的物理数据与那些化合物的指定结构一致。
实施例
除非另作陈述，否则原料物质获自商品供应商并且不经进一步纯化使用。
特别地，实施例和本说明书上下文中可以使用如下缩写。

  g(克)  rt(室温)  mg(毫克)  MeOH(甲醇)  mL(毫升)  μl(微升)  Hz(赫兹)  M(摩尔/升(molar))  LCMS(液相色谱质谱)  MHz(兆赫兹)  HPLC(高压液相色谱法)  mmol(毫摩尔)  NMR(核磁共振)  min(分钟)  1H(质子)  AcOEt(乙酸乙酯)  Na₂SO₄(硫酸钠)  K₂CO₃(碳酸钾)  MgSO₄(硫酸镁)  CDCl₃(氘代氯仿)  HOBT(1-羟基苯并三唑)  EDCI.HCl(1-3(二甲氨基丙基)-  3-乙基碳二亚胺盐酸盐)  RT(保留时间)  EtOH(乙醇)  NaOH(氢氧化钠)  ％(百分比)  h(小时)  DCM(二氯甲烷)  HCl(盐酸)  DIEA(二异丙基乙胺)  n-BuLi(正-丁基锂)  Mp(熔点)  THF(四氢呋喃)
所有涉及的盐水意旨NaCl饱和水溶液。除非另作陈述，否则所有温度均以℃(摄氏度)计。除非另作陈述，否则所有反应均在惰性气体环境中和室温下进行。
用Brucker 500MHz或Brucker 300MHz记录¹H NMR光谱。以百万中的份数表示化学位移(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹单位计(Hz)。分裂模式描述多样性并且命名s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，q(五重峰)，m(多重峰)。
在下列条件下记录LCMS：
方法A)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.Column WatersXTerra MS C18(50x4.6mm，2.5μm)。流速1ml/min。流动相：A相＝水/CH₃CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH₃CN＝5/95+0.05％TFA。0-1min(A：95％，B：5％)，1-4min(A：0％，B：100％)，4-6min(A：0％，B：100％)，6-6.1min(A：95％，B：5％)。T＝35℃；UV检测：Waters光电二极管阵列检测器996，200-400nm。
方法B)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.Column WatersSymmetry C18(75x4.6mm，3.5μm)。流速1.5ml/min。流动相：A相＝水/CH₃CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH₃CN＝5/95+0.05％TFA。0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-7min(A：0％，B：100％)，7-8min(A：0％，B：100％)，8-8.1min(A：95％，B：5％)。T＝35℃；UV检测：Waters光电二极管阵列检测器996，200-400nm。
方法C)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.Column WatersAtlantis C18(75x4.6mm，3.0μm)。流速1.5ml/min。流动相：A相＝水/CH₃CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH₃CN＝5/95+0.05％TFA。0-0.5min(A：95％，B：5％)，5.5min(A：0％，B：100％)，5.5-8min(A：0％，B：100％)，8.1min(A：95％，B：5％)。T＝35℃；UV检测：Waters光电二极管阵列检测器996，200-400nm。
方法D)：UPLC系统Waters Acquity，Micromass ZQ2000单四极杆(Waters)。由1.7μm Acquity UPLC-BEH填充的2.1*50mm不锈钢柱；流速0.50ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA。0-0.1min(A：95％，B：5％)，1.6min(A：0％，B：100％)，1.6-1.9min(A：0％，B：100％)，2.4min(A：95％，B：5％)；UV检测波长254nm。
方法E)：泵1525u(Waters)，2777样品处理器，Micromass ZQ2000单四极杆(Waters)；PDA检测器：2996(Waters)。柱：Acquity UPLC-BEHC18 50x2.1mmx1.7um；流速0.25ml/min分流比MS∶废液/1∶4；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA。0-1.0min(A：98％，B：2％)，1.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
方法F)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.Column WatersSymmetry C18(75x4.6mm，3.5μm)。流速1.5ml/min。流动相：A相＝水/CH₃CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH₃CN＝5/95+0.05％TFA。0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-7min(A：0％，B：100％)，7-8min(A：0％，B：100％)，8-8.1min(A：95％，B：5％)。T＝35℃；UV检测：Waters光电二极管阵列检测器996，200-400nm。
方法G)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.Column WatersSymmetry C18(75x4.6mm，3.5μm)。流速1.5ml/min。流动相：A相＝水/CH₃CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH₃CN＝5/95+0.05％TFA。0-0.1min(A：95％，B：5％)，6min(A：0％，B：100％)，6-8min(A：0％，B：100％)，8.1min(A：95％，B：5％)。T＝35℃；UV检测：Waters光电二极管阵列检测器996，200-400nm。
方法H)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：Waters ZQ2000。柱：Acquity UPLC-BEH C18 50x2.1mmx1.7um；流速0.6ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA。0-0.25min(A：98％，B：2％)，3.30min(A：0％，B：100％)，3.3-4.0min(A：0％，B：100％)，4.1min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm；注射体积：1μl。
方法I)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：Waters ZQ2000.柱：Acquity UPLC-BEH C18 50x 2.1mmx1.7um；流速0.4ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％甲酸，B相＝水/乙腈5/95+0.1％甲酸。0-0.5min(A：98％，B：2％)，1.5min(A：90％，B：10％)，5.0min(A：70％，B：30％)，7.0min(A：0％，B：100％)，7.0-8.0min(A：0％，B：100％)，8.1min(A：98％，B：2％)，9.5min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm；注射体积：1μl。
所有质谱均在电喷雾离子化(ESI)方法中取得。
大部分反应均通过使用0.25mm Macherey-Nagel硅胶板的(60F-2254)薄层色谱法监测，使用UV光显影。使用硅胶(220-440目，Fluka)进行快速柱色谱。
使用Buchi B-540仪器进行熔点测定。
实施例1
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮

1(A)(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将羰基-二咪唑(2.97g，18.3mmol)在50mL乙腈中的溶液滴加到(S)-N-Boc-哌啶甲酸(4g，17.4mmol)在乙腈(70mL)中的溶液中。在室温下搅拌10min后，加入浓NH₄OH(aq.)(100mL)并且维持持续搅拌1h。除去溶剂，将粗残余物溶于乙酸乙酯并且依次用柠檬酸(水溶液)，水且然后是盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于下一步。
产率：定量；LCMS(RT)：3.31min(方法F)；MS(ES+)得到m/z：229.0。
1(B)(S)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
在0℃下向(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，8.77mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入9mL 4N HCl(二氧杂环己烷溶液)并且使该反应混合物达到室温且搅拌20h。在减压下除去溶剂而得到标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
产率：定量；LCMS(RT)：0.76min(方法C)；MS(ES+)得到m/z：128.9。
1(C)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺
在0℃下向(S)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(8.77mmol)在干二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中滴加三乙胺(1.5mL，20mmol)和4-氟苯甲酰氯(1.1mL，9mmol)。将该反应混合物在室温下温热并且在氮气环境中搅拌24h。然后用0.2N NaOH(10mL)处理该溶液并且分离各相。用水(5mL)，0.2M HCl和盐水(5mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并且在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯100∶0到石油醚/乙酸乙酯0∶100)而得到220mg标题化合物。
产率：10％；LCMS(RT)：2.89min(方法B)；MS(ES+)得到m/z：251.09。
1(D)4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
将4-氟-1H-吡咯-2-甲酸(500mg，3.8mmol)，O，N-二甲基-羟基胺盐酸盐(451mg，4.65mmol)，HOBT(891mg，5.812mmol)，EDC(1.110g，5.8mmol)和TEA(2.174ml，15.5mmol)在DCM(30ml)中的混合物在室温下搅拌20h。在真空中蒸发溶剂，使残余物分配在5％NaHCO₃(水溶液)与乙酸乙酯之间。分离有机相，用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶1)而得到555mg白色固体。
产率：83％，LC-MS(RT)：1.02min(方法D)，MS(ES+)得到m/z：173.0。
1(E)4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
在室温下和氮气环境中将Na H(在矿物油中60％，56mg，1.40mmol)加入到4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的搅拌溶液(201mg，1.17mmol)中。10min后，加入甲苯磺酰氯(311mg，1.64mmol)并且将该混合物搅拌1h。加入NH₄Cl_饱和(水溶液)并且用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶3)而得到300mg白色固体。
产率：79％；LC-MS(RT)：1.43min(方法D)，MS(ES+)得到m/z：326.9。
1(F)1-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酮
在-12℃下和氮气环境中将溴化甲基镁的溶液(3M THF溶液，0.443ml，1.33mmol)加入到4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(288mg，0.88mmol)在干THF(2ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌30min，然后再加入部分溴化甲基镁(3MTHF溶液，0.443ml，1.33mmol)。30min后，滴加0.5M HCl并且用乙醚将该混合物萃取两次。用Na₂SO₄干燥有机相并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶5)而得到210mg白色固体。
产率：85％；LC-MS(RT)：1.48min(方法D)，MS(ES+)得到m/z：282.0。
1(G)2-溴-1-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酮
将1-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酮(50mg，0.178mmol)，三溴化吡啶鎓(63mg，0.196mmol)，HBr(48％，0.076ml)和冰醋酸(3.5m l)的混合物在室温下搅拌20h。蒸发挥发性物质并且通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶9)而得到30mg粘性油状物。
产率：47％；LCMS(RT)：5.9min(方法D)：MS(ES+)得到m/z：359.9，361.9。
1(H)(4-氟-苯基)-((S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-1-基)-甲酮
将2-溴-1-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酮(120mg，0.333mmol)和如实施例1(C)中所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(92mg，0.367mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，蒸发溶剂并且将残余物在125℃下加热6h。在冷却至室温后，加入5ml乙腈并且用2eq三乙胺和0.5eq 4-氟-苯甲酰氯处理该混合物。30min后，蒸发溶剂并且通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶2)而得到43mg标题化合物。
产率：25％，LC-MS(RT)：1.73min(方法D)，MS(ES+)得到m/z：511.8。
1(I)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
将TBAF的溶液(1M THF，0.276ml，0.276mmol)加入到(4-氟-苯基)-((S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-1-基)-甲酮(47mg，0.092mmol)在THF(4ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在回流状态下加热5min，蒸发溶剂并且使残余物分配在乙醚与水之间。分离有机相并且用1N HCl和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶1)而得到21mg标题化合物。
产率：64％；mp＝136℃；LCMS(RT)：2.22min(方法E)；MS(ES+)得到m/z：358.1(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：10.68(s br，1H)；8.04(s，1H)；7.46(dd，2H)；7.24(dd，2H)；6.62(m，1H)；6.17(m，1H)；4.21(m，1H)；3.80(m，1H)；3.36(dd，1H)；3.21(ddd，1H)；3.11(ddd，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.61(m，1H)。
实施例2
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮

2(A)(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸苄酯
在室温下将氯甲酸苄酯(0.210ml，1.498mmol)滴加到如实施例1(B)中所述制备的(S)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(234mg，1.427mmol)和三乙胺(0.5ml，3.567mmol)在二氧杂环己烷(5ml)和水(1ml)的混合物中的搅拌溶液中。30min后，蒸发溶剂并且将残余物溶于二氯甲烷且用1M K₂CO₃(水溶液)洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇20∶1.5)而得到330mg白色固体。
产率：88％；LCMS(RT)：3.4min(方法A)：MS(ES+)得到m/z：263.1。
2(B)(S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-1-甲酸苄酯
在125℃下将如实施例1(G)中所述制备的2-溴-1-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酮(409mg，1.136mmol)和如实施例2(A)中所述制备的(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸苄酯(330mg，1.259mmol)溶于二氯甲烷(10ml)；蒸发溶剂并且将残余物加热6h。将该混合物冷却至室温并且溶于乙腈，然后加入0.244ml三乙胺和0.073ml氯甲酸苄酯。在搅拌15min后，蒸发溶剂，使残余物分配在二氯甲烷与1M  K₂CO₃(水溶液)之间。分离有机相，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶3)而得到230mg标题化合物。
产率：39％；LCMS(RT)：4.9min(方法A)：MS(ES+)得到m/z：524.0。
2(C)(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苄酯
将TBAF(1M THF溶液，1.317ml，1.317mmol)加入到(S)-3-{4-[4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-噁唑-2-基}-哌啶-1-甲酸苄酯(230mg，0.439mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在回流状态下加热2min，蒸发溶剂并且使残余物分配在乙醚与1N HCl之间。分离有机相，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚2∶3)而得到136mg标题化合物。
产率：84％；LC-MS(RT)：1.63min(方法D)，MS(ES+)得到m/z：369.9。
2(D)(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶
将Pd/C(10％，14mg)加入到(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苄酯(136mg，0.368mmol)和甲酸铵(114mg，1.84mmol)在MeOH(14ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在回流状态下加热5min，冷却至室温并且过滤出催化剂。浓缩溶液，将残余物溶于DCM并且用盐水/1N K₂CO₃ 1/1的溶液洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相并且浓缩而得到78mg的浅褐色固体。
产率：90％；LC-MS(RT)：0.91min(方法D)，MS(ES+)得到m/z：236.0。
2(E)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
将6-氟-烟酸(45mg，0.323mmol)，EDC(92mg，4.484mmol)，HOAT(66mg，0.484mmol)和三乙胺(0.136ml，0.968mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌30min；然后加入(S)-3-[4-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-噁唑-2-基]-哌啶(76mg，0.323mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。22h后，蒸发溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与5％NaHCO₃(水溶液)之间；分离有机相，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚2∶1)而得到54mg粉红色固体。
产率：47％；mp＝123℃；[α_D]＝+104.0°(MeOH，c＝1.000)；LCMS(RT)：1.98min(方法E)；MS(ES+)得到m/z：359.1(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：10.68(s br，1H)；8.30(m，1H)；8.04(s，1H)；8.01(ddd，1H)；7.21(ddd，1H)；6.62(m，1H)；6.16(m，1H)；4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；3.42(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.15(ddd，1H)；2.19(m，1H)；2.00-1.77(m，2H)；1.65(m，1H)。
实施例3
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮

将如实施例1(C)中所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(1.8g，7.19mmol)和4-氟苯甲酰甲基溴(625mg，2.88mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的溶液在100℃下加热14h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)和盐水(两次)依次洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3)。得到350mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[4-(4-氟苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为黄色固体。
产率：33％；[α_D]＝+92.64°(c＝0.9，CH₃OH)；LCMS(RT)：3.26min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：369.1(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.34(s，1H)7.74-7.81(m，2H)7.41-7.49(m，2H)7.17-7.26(m，4H)4.19(dd，1H)3.77(ddd，1H)3.45(dd，1H)3.27(ddd，1H)3.08-3.20(m，1H)2.16-2.27(m，1H)1.77-2.01(m，2H)1.54-1.68(m，1H)。
实施例4
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮

4(A)(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苄酯
在氮气环境中将4-氟苯甲酰甲基溴(217mg，1.0mmol)和如实施例2(A)中所述制备的(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.9mmol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液在150℃下搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)，0.2MNaOH(水溶液)，0.2M HCl(水溶液)和盐水(两次)依次洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过使其通过硅胶柱纯化(洗脱剂梯度：己烷-己烷/乙酸乙酯8∶2)。得到132mg(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苄酯，为淡黄色油状物，在放置时固化。
产率：35％；LCMS(RT)：6.7min(方法F)：MS(ES+)得到m/z：381.0。
4(B)(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶
将Pd/C(10％，20mg)加入到(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-甲酸苄酯(105mg，0.276mmol)和1N HCl(276uL)在EtOH(25ml)中的溶液中。将该混合物在室温和25psi下氢化2h，过滤出催化剂并且在减压下蒸发滤液。将粗残余物溶于MeOH并且上SCX柱。在用EtOH且然后MeOH洗脱后，通过用在MeOH中2％NH₃洗脱回收纯的标题化合物。得到(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(55mg)，为淡黄色油状物。
产率：81％；LCMS(RT)：2.9min(方法F)：MS(ES+)得到m/z：247.0。
4(C)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
将6-氟-烟酸(37mg，0.26mmol)，EDC(58mg，0.3mmol)，HOAT(41mg，0.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌10min；然后加入(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(55mg，0.22mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在室温下搅拌2h后，蒸发溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与0.2M NaOH(水溶液)之间；分离有机相，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂梯度：乙酸乙酯/己烷1∶9-乙酸乙酯/己烷6∶4)而得到67mg粉红色固体。
产率：83％；[α_D]＝+105°(c＝0.5，MeOH)；LCMS(RT)：2.91min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：370.1(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.38(s，1H)8.27-8.31(m，1H)8.01(td，1H)7.74-7.81(m，2H)7.18-7.27(m，3H)4.18(br.s.，1H)3.76(br.s.，1H)3.49(dd，1H)3.33(ddd，1H)3.14-3.24(m，1H)2.16-2.26(m，1H)1.77-2.02(m，2H)1.57-1.72(m，1H)。
实施例5
(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮

按照实施例4(C)中所述相同的操作，以如实施例4(B)中所述制备的(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶为原料并且使用2-氟-吡啶-4-甲酸作为选择的酸制备(2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
产率：100％(浅白色树胶状物(pale gum))；LCMS(RT)：2.93min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：370.1(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.38(s，1H)8.29-8.35(m，1H)7.73-7.84(m，2H)7.32(ddd，1H)7.18-7.28(m，2H)7.12-7.17(m，1H)4.13(br.s.，1H)3.69(br.s.，1H)3.47(dd，1H)3.26-3.38(m，1H)3.20(ddd，1H)2.14-2.25(m，1H)1.76-2.01(m，2H)1.52-1.73(m，1H)。
实施例6
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮

将3-氟-异烟酸(34mg，0.24mmol)，EDC(69mg，0.36mmol)，HOBT(37mg，0.24mmol)和三乙胺(84uL，0.6mmol)在二氧杂环己烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌30min；然后加入如实施例4(B)中所述制备的(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(68mg，0.275mmol)在二氧杂环己烷(5ml)中的溶液。在室温下搅拌6h后，蒸发溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与柠檬酸(水溶液)之间；分离有机相，用1N NaOH洗涤，用Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶，洗脱剂梯度：乙酸乙酯/石油醚3∶7-乙酸乙酯/石油醚1∶1)而得到58mg淡黄色树胶状固体。
产率：83％；[α_D]＝+93.6°(c＝1.05，MeOH)；LCMS(RT)：2.73min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：370.2(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.64(s，1H)8.51(dd，1H)8.38(br.s.，1H)7.78(br.s.，2H)7.43(t，1H)7.15-7.29(m，2H)4.51(br.s.，1H)4.04(br.s.，1H)3.30-3.55(m，2H)3.11-3.28(m，1H)2.15-2.28(m，1H)1.78-2.02(m，2H)1.47-1.70(m，1H)。
实施例7
(S)-(3-(4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(5-甲基-异噁唑-4-基)-甲酮

将5-甲基异噁唑-4-甲酸(32mg，0.25mmol)，EDC(48mg，0.25mmol)，HOAT(34mg，0.25mmol)在二氧杂环己烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌30min；然后加入(S)-3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶(41mg，0.167mmol)在二氧杂环己烷(5ml)中的溶液。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与5％柠檬酸(水溶液)之间；分离有机相，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质(硅胶柱，洗脱剂梯度：石油-乙酸乙酯/石油醚1∶1)而得到31mg树胶状白色固体。
产率：52％；LCMS(RT)：2.91min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：356.1(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.57(s，1H)8.38(s，1H)7.73-7.81(m，2H)7.18-7.26(m，2H)4.20(dd，1H)3.78(dt，1H)3.49(dd，1H)3.32(ddd，1H)3.10-3.21(m，1H)2.45(s，3H)2.14-2.28(m，1H)1.90-2.02(m，1H)1.77-1.90(m，1H)1.53-1.72(m，1H)。
实施例8
(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮

如实施例1(C)中所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(0.2g，0.8mmol)和2-(溴乙酰基)-吡啶氢溴酸盐(90mg，0.32mmol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中的溶液在100℃下加热5h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)和盐水(两次)依次洗涤有机层。硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过快速色谱法纯化：在连续3次柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH₄OH 98∶2∶0.2)后，得到18mg(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮，为棕色油状物。
产率：16％；LCMS(RT)：1.99min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：352.2(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.57(ddd，1H)8.43(s，1H)7.77-7.88(m，2H)7.43-7.50(m，2H)7.28-7.33(m，1H)7.19-7.27(m，2H)4.21(dd，1H)3.78(dd，1H)3.46(dd，1H)3.13-3.35(m，2H)2.15-2.28(m，1H)1.78-2.01(m，2H)1.52-1.70(m，1H)。
实施例9
(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮

9(A)(S)-1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺
在0℃下向如实施例1(B)中所述制备的(S)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(2.3g，14mmol)在干二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中滴加三乙胺(4.9mL，35mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(1.93mL，15.4mmol)。将该反应混合物加热至室温并且在氮气环境中搅拌14h。用5％柠檬酸(水溶液)，1N NaOH，然后用盐水洗涤该溶液并且用Na₂SO₄干燥有机层，且在减压下蒸发。通过从DCM/己烷1∶1中研磨纯化粗品而得到2.5g(S)-1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺。
产率：67％；LCMS(RT)：3.1min(方法F)；MS(ES+)得到m/z：269.0。
9(B)(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮
将(S)-1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(0.214g，0.8mmol)和2-(溴乙酰基)-吡啶氢溴酸盐(90mg，0.32mmol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的溶液在110℃下加热7h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)和盐水(两次)依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂梯度：DCM/MeOH/NH₄OH 99∶1∶0.1-DCM/MeOH/NH₄OH98∶2∶0.2)。再次通过快速色谱法纯化从该纯化中回收的固体(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH₄OH 99∶1∶0.1)而得到8.5mg(S)-(3，4-二氟-苯基)(3-(4-(吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮，获得的为黄色树胶状固体。
产率：7％；LCMS(RT)：4.44min(方法I)；MS(ES+)得到m/z：370.4(MH+)。
¹H-NMR(CDCl₃，328K)，δ(ppm)：8.59(ddd，1H)8.17(s，1H)7.85(ddd，1H)7.73(ddd，1H)7.29-7.34(m，1H)7.16-7.25(m，3H)4.29-4.39(m，1H)3.93-4.03(m，1H)3.53(dd，1H)3.27(ddd，1H)3.07-3.18(m，1H)1.83-2.06(m，2H)1.68(br.s.，1H)。
实施例10
(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮

10(A)5-氟-吡啶-2-腈
将2-溴-5-氟-吡啶(5.0g，28.4mmol)，CuCN(2.01g，22.5mmol)和NaCN(1.14g，23.2mmol)在干DMF(50ml)中的溶液回流9h。将该反应混合物冷却至室温并且加入2％K₂CO₃的溶液(水溶液)。加入乙酸乙酯并且分离各相。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而从己烷中研磨中得到粗固体。
产率：50％；LCMS(RT)：2.5min(方法G)；MS(ES+)得到m/z：122.9(MH+)。
10(B)1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮
向在氮气环境中冷却至-20℃的5-氟-吡啶-2-腈(2.6g，21.31mmol)在干THF(50ml)中的溶液中滴加溴化甲基镁(3M在乙醚中的溶液，7.1ml，21.31mmol)。在-20℃下搅拌过夜后，将该反应混合物缓慢加热至室温且然后加入饱和NH₄Cl溶液(水溶液)，以便将pH调整至2。加入乙酸乙酯并且分离各相。蒸发溶剂得到粗油，通过硅胶柱纯化(洗脱剂：DCM/石油醚1∶1)。再次通过快速色谱法纯化从该纯化中回收的固体(硅胶，洗脱剂：乙醚/石油醚1∶9)而得到1g1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮。
产率：34％；LCMS(RT)：3.4min(方法F)；MS(ES+)得到m/z：140.0(MH+)。
10(C)2-溴-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐
向冷却至0℃的1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮(200mg，1.439mmol)在33％乙酸中的HBr(0.7ml)中的溶液中加入三溴化吡啶鎓(665mg，1.87mmol)在乙酸(14ml)中的悬浮液。在室温下搅拌3.5h后，加入50ml乙醚并且将该反应混合物在-4℃下的冷藏箱内保持过夜。过滤沉淀出的淡黄色固体(218mg)。LC-MS分析显示该黄色固体为纯的2-溴-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐。在减压下蒸发滤液且然后从石油醚中研磨而又得到280mg纯的2-溴-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐。
产率：定量；LCMS(RT)：4.6min(方法F)；MS(ES+)得到m/z：218.0和220.0(MH+)。
10(D)(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮
将如实施例1(C)中所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(0.35g，1.4mmol)和2-溴-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮氢溴酸盐(218mg，1.0mmol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液在150℃下搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)，0.2N NaOH(水溶液)和盐水(两次)依次洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过制备型HPLC纯化。将从该纯化中回收的固体溶于乙酸乙酯，用0.5N NaOH处理并且分离各相。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到7mg(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(5-氟-吡啶-2-基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮。
产率：2％；LCMS(RT)：2.79min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：370.1(MH+)。
¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：8.44(d，1H)8.06-8.15(m，1H)7.80-7.91(m，1H)7.39-7.49(m，4H)7.05-7.14(m，2H)4.01(br.s.，1H)3.44(br.s.，1H)3.14-3.25(m，1H)3.11(br.s.，1H)2.27-2.35(m，1H)1.83-2.06(m，2H)1.68(br.s.，1H)。
实施例11
(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮

将如实施例1(C)中所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺(0.161g，0.645mmol)和2-氟苯甲酰甲基溴(100mg，0.461mmol)在干N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的溶液在150℃下加热6h。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯并且用水(两次)和盐水(两次)依次洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下蒸发而得到粗油，通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶2)。得到25mg(S)-(4-氟-苯基)(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)-甲酮，为无色树胶状固体。
产率：15％；LCMS(RT)：3.32min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：369.3(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.23(d，1H)7.95(ddd，1H)7.19-7.49(m，7H)4.09-4.33(m，1H)3.77(ddd，1H)3.47(dd，1H)3.14-3.32(m，2H)2.17-2.28(m，1H)1.78-2.02(m，2H)1.54-1.71(m，1H)。
实施例12
(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮

12(A)(S)-3-[4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶
按照实施例4(A)和4(B)中所述的操作，以如实施例2(A)中所述制备的(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸苄酯和2-氟苯甲酰甲基溴为原料制备该化合物。
产率：11％；LCMS(RT)：3.2min(方法F)；MS(ES+)得到m/z：247.2(MH+)。
12(B)(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
按照实施例6中所述相同的操作，以(S)-3-[4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶为原料并且使用6-氟烟酸作为选择的酸制备该化合物。通过快速色谱法进行纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶1)。
产率：51％；LCMS(RT)：2.37min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：370.2(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.30(ddd，1H)8.24(d，1H)8.01(ddd，1H)7.91-7.98(m，1H)7.19-7.42(m，4H)4.10-4.31(m，1H)3.67-3.84(m，1H)3.51(dd，1H)3.18-3.40(m，2H)2.18-2.28(m，1H)1.78-2.03(m，2H)1.58-1.73(m，1H)。
实施例13
(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮

按照实施例6中所述相同的操作，以如实施例12(A)中所述制备的(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮为原料并且使用2-氟异烟酸作为选择的酸制备(S)-(3-(4-(2-氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮。通过快速色谱法进行纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚4∶6)。
产率：73％；[α_D]＝+96.15°(c＝0.65，MeOH)；LCMS(RT)：3.03min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：370.3(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.32(d，1H)，8.24(d，1H)，7.90-7.98(m，1H)，7.24-7.42(m，4H)，7.12-7.16(m，1H)，4.11(br.s.，1H)，3.70(br.s.，1H)，3.51(dd，1H)，3.19-3.38(m，2H)，2.17-2.27(m，1H)，1.78-2.03(m，2H)，1.58-1.72(m，1H)。
实施例14
(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(4-氟-苯基)-甲酮

按照实施例11中所述相同的操作，以如实施例1(C)中所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酰胺和2-溴-2′，4′-二氟-苯乙酮为原料制备(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(4-氟-苯基)-甲酮。
通过快速色谱法进行纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚2∶8)。
产率：24％；[α_D]＝+93°(c＝0.66，MeOH)；LCMS(RT)：3.44min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：387.3(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.23(d，1H)，7.96(td，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.13-7.30(m，4H)，4.20(d，1H)，3.77(d，1H)，3.46(dd，1H)，3.13-3.32(m，2H)，2.16-2.27(m，1H)，1.77-2.01(m，2H)，1.54-1.70(m，1H)。
实施例15
(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮

15(A)(S)-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶
按照实施例4(A)和4(B)中所述的操作，以如实施例2(A)中所述制备的(S)-3-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸苄酯和2-溴-2′，4′-二氟苯乙酮为原料制备该化合物。
产率：7％；LCMS(RT)：3.4min(方法F)；MS(ES+)得到m/z：265.1(MH+)。
15(B)(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
按照实施例6中所述相同的操作，以(S)-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶为原料并且使用6-氟烟酸作为选择的酸制备(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮。通过快速色谱法进行纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶1)。通过制备型HPLC再次纯化从这种纯化中回收的固体而得到标题化合物。
产率：48％；LCMS(RT)：2.45min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：388.1(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.30(d，1H)，8.23(d，1H)，7.91-8.04(m，2H)，7.12-7.31(m，3H)，4.20(br.s.，1H)，3.76(br.s.，1H)，3.51(dd，1H)，3.18-3.40(m，2H)，2.14-2.28(m，1H)，1.77-2.03(m，2H)，1.54-1.74(m，1H)。
实施例16
(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮

按照实施例6中所述相同的操作，以如实施例15(A)中所述制备的(S)-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基]-哌啶为原料并且使用2-氟异烟酸作为选择的酸制备(S)-(3-(4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-2-基)-哌啶-1-基)(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮。通过快速色谱法进行纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚1∶1)。
产率：92％；[α_D]＝+82.5°(c＝0.7，MeOH)；LCMS(RT)：3.08min(方法H)；MS(ES+)得到m/z：388.2(MH+)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，353K)，δ(ppm)：8.30-8.34(m，1H)，8.24(d，1H)，7.90-8.04(m，1H)，7.23-7.34(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，4.12(br.s.，1H)，3.68(br.s.，1H)，3.49(dd，1H)，3.19-3.40(m，2H)，2.16-2.28(m，1H)，1.77-2.02(m，2H)，1.57-1.73(m，1H)。
药理学：
本发明的化合物为mGluR5的正变构调节剂。照此，这些化合物不会表现出结合原位立体谷氨酸识别位点，并且不会通过其自身活化mGluR5。而是在式I的化合物存在时，mGluR5对谷氨酸或mGluR5激动剂的浓度的反应增加。预计式I的化合物通过其增强受体的功能对mGluR5具有作用。
实施例A
使用大鼠培养的皮质星形细胞的mGluR5测定
在接触生长因子(碱性成纤维细胞生长因子，表皮生长因子)时，大鼠培养的星形细胞表达I-Gq族偶联的mGluR转录物，即mGluR5，而无一mGluR1的剪接变体，作为结果是mGluR5受体的功能性表达(Miller等(1995)J.Neurosci.15：6103-9)：使用选择性激动剂CHPG刺激mGluR5受体并且完全阻断谷氨酸-诱导的磷酸肌醇(PI)水解且随后是使用特异性拮抗剂作为MPEP的胞内磷酸肌醇证实mGluR5受体在该制品中唯一表达。
建立并且使用该制品以便评价本发明化合物增加谷氨酸诱导的Ca²⁺动员增加，但在无谷氨酸存在时不表现出任何明显的活性。
初级皮质星形细胞培养物：
由Sprague-Dawley 16-19日龄的胚胎皮质，使用Carthy和deVellis所述方法的改进方法(1980)J.Cell Biol.85：890-902和Miller等(1995)J.Neurosci.15(9)：6103-9制备初级神经胶质培养物。切开皮质且然后通过在含5.36mM KCl，0.44mM Na HCO₃，4.17mMKH₂PO₄，137mM NaCl，0.34mM NaH₂PO₄，1g/L葡萄糖的无菌缓冲液中研磨分离。将所得细胞匀化物在聚-D-赖氨酸预包被的T175烧瓶(BIOCOAT，Becton Dickinson Biosciences，Erembodegem，Belgium)中的用25mM HEPES和22.7mM NaHCO₃并且补充了4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸盐和15％胎牛血清(FBS，lnvitrogen，Basel，Switzerland)，青霉素和链霉素缓冲的Dubelcco改进的Eagle培养基(D-MEMGlutaMAX^TM I，Invitrogen，Basel，Switzerland)中铺板，并且在37℃与5％CO₂下孵育。为了随后的接种，使FBS补充降至10％。在12天后，通过在聚-D-赖氨酸预包被的384-孔平板上以在培养缓冲液中20.000个细胞/孔的密度进行胰蛋白酶消化铺底板。
使用大鼠皮质星形细胞的Ca²⁺动员测定：
在孵育1天后，用含142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg₂SO₄，1mM CaCl₂，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH 7.4的测定缓冲液洗涤细胞。在使用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)载60min后，用50l PBS缓冲液将细胞洗涤3次并且重新悬浮于45μl测定缓冲液中。然后将平板转入Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)进行胞内钙流量评价。在监测基线荧光10s后，将用含测定缓冲液稀释的10μM有代表性的本发明化合物溶液(15μl 4X稀释液)加入到没有或有300nM谷氨酸存在的细胞平板中。在这些实验条件下，该浓度诱导20％以下的最大谷氨酸反应并且为用于检测来自本发明的化合物的正变构调节剂特性的浓度。本测定中最终DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，随后将荧光监测为3分钟时间的函数，并且使用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。另外，将每一数据点测定两次。
在没有或有300nM谷氨酸存在下对表达初级皮质mGluR5的细胞培养物施加本发明化合物的作用。将数据表示为使用施加于细胞的30μM谷氨酸观察到的最大反应百分比。每一棒形图为一式两份数据点的平均值和S.E.M并且为三次独立实验的代表。
本申请的化合物具有低于10μM范围的EC₅₀值。实施例#1减压低于1μM的EC₅₀值。
实施例A中的结果证实本发明中所述的化合物本身对mGluR5不具有作用。而在将化合物与mGluR5激动剂，诸如谷氨酸一起加入时，测定的作用明显比相同浓度下单独的激动剂的作用增强。该数据表明本发明的化合物为天然制品中mGluR5受体的正变构调节剂。
实施例B
使用表达HEK的大鼠mGluR5的mGluR5测定
细胞培养物
通过使用Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)测定胞内Ca²⁺改变确定作为对谷氨酸或选择性的已知mGluR5激动剂和拮抗剂的反应的稳定表达大鼠mGluR5受体的HEK-293细胞的正功能性表达。对HEK-293细胞中大鼠mGluR5RT-PCR产物进行测序并且发现100％与大鼠mGluR5基因库参比序列(NM_017012)相同。将表达rmGluR5的HEK-293细胞维持在在37℃/5％CO₂下含DMEM，透析的胎牛血清(10％)，Glutamax^TM(2mM)，青霉素(100个单位/ml)，链霉素(100μg/ml)，遗传霉素(100μg/ml)和潮霉素-B(40μg/ml)的培养基。
基于荧光细胞的-Ca²⁺动员测定
在孵育1天后，用含142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg₂SO₄，1mM CaCl₂，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH 7.4的测定缓冲液洗涤细胞。在使用4uM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)载入60min后，用50μl PBS缓冲液将细胞洗涤3次并且重新悬浮于45μl测定缓冲液中。然后将平板转入Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)进行胞内钙流量评价。在监测基线荧光10秒后，将用含测定缓冲液稀释(15μl 4X稀释液)的增加浓度的本发明有代表性的化合物(0.01-60μM)加入到细胞中。本测定中最终DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，随后将荧光监测为3分钟时间的函数并且使用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。另外，将每一数据点测定两次。
在这些实验条件下，这种HEK-大鼠mGluR5细胞系能够直接检测正变构调节剂，而无需一起添加谷氨酸或mGluR5激动剂。因此，在不添加谷氨酸的情况下，在大鼠皮质星形细胞培养物中无活性的公布的参比正变构调节剂DFB，CPPHA和CDPPB(Liu等(2006)Eur.J.Pharmacol.536：262-268；Zhang等(2005)；J.Pharmacol.Exp.Ther.315：1212-1219)在本系统中活化大鼠mGluR5受体。
使用Prism GraphPad software(Graph Pad Inc，San Diego，USA)生成本发明有代表性的化合物的浓度-响应曲线。使该曲线与4-参数逻辑方程拟合：
(Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔斜率)
从而能够测定EC₅₀值。
下表1中表示获自一式两份进行的选择的分子的至少三次独立实验的EC₅₀平均值。
表1：
  实施例#  Ca²⁺流量*  1  ++  2  ++  3  ++  4  ++  5  ++  6  ++  7  ++  8  ++  9  ++  10  ++  11  ++  12  ++  13  ++  14  ++  15  +  16  ++
*表说明：
(+)：1μM＜EC₅₀＜10μM
(++)：EC₅₀＜1μM
实施例C
mGluR5结合测定
按照放射性配体结合技术，使用完整大鼠大脑和氚化的2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([³H]-MPEP)作为配体，按照与Gasparini等(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12：407-409和Anderson等(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051中所述类似的方法检验本发明的化合物。
膜制备：
从200-300g Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，L′Arbresle，France)的大脑中剖离皮质。将组织在10个体积(vol/wt)的冰冷50mM Hepes-NaOH(pH 7.4)中使用Polytron破碎机(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)匀化并且以40,000g离心30min(4℃)。弃去上清液并且通过在10个体积的50mMHEPES-NaOH中重新悬浮将沉淀洗涤两次。然后通过离心收集膜并且洗涤，此后最终悬浮于10个体积的20mM HEPES-NaOH，pH 7.4中。通过Bradford方法(Bio-Rad蛋白质测定法，Reinach，Switzerland)，使用牛血清清蛋白作为标准品测定蛋白质浓度。
[³H]-MPEP结合实验：
融化膜并且重新悬浮于含20mM HEPES-NaOH，3mM MgCl₂，3mM CaCl₂，100mM NaCl，pH 7.4的结合缓冲液中。通过在4℃下孵育1h进行竞争性研究：3nM[³H]-MPEP(39 Ci/mmol，Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜和0.003nM-30μM浓度范围的化合物，总反应体积为300μl。使用30μM MPEP确定非特异性结合。通过用玻璃纤维滤板(Unifilter 96-孔GF/B滤板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)，使用4x400μl冰冷缓冲液，使用细胞采集器(Filtermate，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)快速过滤终止反应。通过液闪光谱法，使用96-孔平板读出器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)测定放射性。
数据分析：
使用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA)生成抑制曲线。从获自8点-浓度响应曲线的数据，使用非线性回归分析进行IC₅₀测定。计算获自一式三份进行的选择分子的至少三次独立实验的IC₅₀平均值。
本申请的化合物具有低于30μM范围的IC₅₀值。实施例#1具有低于的10μM IC₅₀值。
实施例A，B和C中所示的结果证实本发明中所述的化合物为大鼠mGluR5受体的正变构调节剂。这些化合物在天然系统中具有活性并且能够抑制已知远离谷氨酸结合位点结合入mGluR5受体的跨膜结构域的原型mGluR5变构调节剂[³H]-MPEP结合(Malherbe等(2003)Mol.Pharmacol.64(4)：823-32)。
因此，预计本发明提供的正变构调节剂增加谷氨酸或mGluR5激动剂对mGluR5受体的有效性。因此，预计这些正变构调节剂用于治疗各种涉及本文治疗的谷氨酸功能障碍的神经和精神病和可以用这类正变构调节剂治疗的其它病症。
本发明的化合物为mGluR5受体的正变构调节剂，它们用于生成药物，尤其是用于预防或治疗中枢神经系统病症和其它该受体调节的步骤的药物。
可以单独或谷有效治疗上述疾患的其它药剂一起给予本发明的化合物。
制剂实施例
本发明制剂的典型处方实施例如下：
1)片剂
实施例1的化合物        5-50mg
磷酸二钙               20mg
乳糖                   30mg
滑石粉                 10mg
硬脂酸镁               5mg
马铃薯淀粉             加至200mg
在本实施例中，可以用相同量的所述实施例1-16中的任意种替代实施例1的化合物。
2)悬浮液
制备用于口服给药的含水悬浮液，使得每1毫升包含1-5mg所述实施例之一，50mg羧甲基纤维素钠，1mg苯甲酸钠，500mg山梨醇和加至1ml的水。
3)可注射剂
通过在10％体积的丙二醇和水中搅拌1.5％重量的本发明活性组分制备非肠道组合物。
4)软膏剂
实施例1的化合物        5-1000mg
十八烷醇               3g
羊毛脂                 5g
白凡士林               15g
水                     加至100g
在本实施例中，可以用相同量的所述实施例1-16中的任意种替代化合物1。
并非将合理的变化形式视为脱离本发明的范围。显而易见由此所述的本发明可以由本领域技术人员以许多方式改变。