作为TRPV1香草素受体拮抗剂用于治疗疼痛的N5,6,7,8四氢萘1基脲衍生物以及相关化合物.pdf

本申请涉及是TRPV1拮抗剂并具有式(I)的化合物，其中变量Ar1、L1、R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2和Y3如说明书中所定义，其用于治疗由香草素受体活性所引起或恶化的疾病。

1.  式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐或前药，其中
L₁是一条键、亚烷基或环烷基；
Y₁是-N(R_b)-或-C(R_8aR_8b)-；
Y₂是＝O、＝S或＝N-CN；
Y₃是-N(R_c)-；
当L₁是环烷基时，Ar₁是芳基或杂芳基；或者当L₁是一条键或亚烷基时，Ar₁是与芳基稠合的单环杂环或与单环杂芳基稠合的单环杂环；
其中每个Ar₁任选被1、2、3、4或5个由R_w表示的取代基取代，连接于所述单环杂环的相同碳原子上的两个R_w与它们所连接的碳原子一起任选形成一个单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2或3个选自氧代、烷基和卤代烷基的取代基取代；
R₁是氢、羟基或烷氧基；
R_w、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、R_eOS(O)₂-、R_fR_gN-、(R_fR_gN)烷基、(R_jR_kN)羰基、(R_jR_kN)羰基烷基或(R_jR_kN)磺酰基；
R_8a是氢或烷基；
R_8b是氢或烷基；或
R_8a和R_8b与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；
R_b和R_c各自独立地是氢或烷基；
R_e是烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；
R_f和R_g在每次出现时各自独立地是氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基或杂芳基羰基；或
R_f和R_g与它们所连接的氮原子一起形成杂环；和
R_i和R_k在每次出现时各自独立地是氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、羧基烷基、环烷基烷基、卤代烷基或羟烷基。

2.  权利要求1的化合物，其中
Y₁是-N(R_b)-；
Y₂是O；和
Y₃是-N(R_c)-。

3.  权利要求2的化合物，其中L₁是环烷基，其中所述环烷基是环戊基或环己基。

4.  权利要求3的化合物，其中Ar₁是苯基。

5.  权利要求4的化合物，其中所述苯基是未取代的或被1、2、3、4或5个由R^w表示的取代基取代，且每个R^w独立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、卤素、卤代烷基或R_fR_gN-，其中R_f和R_g各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。

6.  权利要求5的化合物，其中
R₁是羟基；和
R₂、R₃、R₄和R₅是氢。

7.  权利要求2的化合物，其中L₁是一条键。

8.  权利要求7的化合物，其中Ar₁是与苯基稠合的单环杂环。

9.  权利要求8的化合物，其中
R₁是羟基；
R₂是氢，和
Ar₁是3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基。

10.  权利要求9的化合物，其中Ar₁任选被1、2、3、4或5个由R_w表示的取代基取代，且每个R_w独立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、卤素、卤代烷基或R_fR_gN-，其中R_f和R_g各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。

11.  权利要求8的化合物，其中
R₁是羟基；
R₂是氢；和
Ar₁是3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基。

12.  权利要求11的化合物，其中Ar₁任选被1、2、3、4或5个由R_w表示的取代基取代，且每个R_w独立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、卤素、卤代烷基或R_fR_gN-，其中R_f和R_g各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。

13.  权利要求7的化合物，其中
Ar₁是与双环芳基稠合的单环杂环；
R₁是羟基；和
R₂是氢。

14.  权利要求13的化合物，其中Ar₁是3，4，7，8，9，10-六氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-基。

15.  权利要求8的化合物，其中
R₁是羟基；
R₂是氢；和
Ar₁是1，2，3，4-四氢喹啉-4-基。

16.  权利要求15的化合物，其中Ar₁任选被1、2、3、4或5个由R_w表示的取代基取代，且每个R_w独立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、卤素、卤代烷基或R_fR_gN-，其中R_f和R_g各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。

17.  权利要求8的化合物，其中
R₁是羟基；
R₂是氢；和
Ar₁是1，2，3，4-四氢喹啉-3-基。

18.  权利要求17的化合物，其中Ar₁任选被1、2、3、4或5个由R_w表示的取代基取代，且每个R_w独立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、卤素、卤代烷基或R_fR_gN-，其中R_f和R_g各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。

19.  权利要求2的化合物，其中L₁是亚烷基。

20.  权利要求19的化合物，其中Ar₁是与苯基稠合的单环杂环。

21.  权利要求20的化合物，其中
R₁是羟基；
R₂是氢；和
Ar₁是3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基或3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基。

22.  权利要求21的化合物，其中Ar₁任选被1、2、3、4或5个由R_w表示的取代基取代，且每个R_w独立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、卤素、卤代烷基或R_fR_gN-，其中R_f和R_g各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。

23.  权利要求20的化合物，其中
R₁是羟基；
R₂是氢；和
Ar₁是1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基或1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基。

24.  权利要求23的化合物，其中Ar₁任选被1、2、3、4或5个由R_w表示的取代基取代，且每个R_w独立地是烷氧基、烷基、芳基烷基、卤素、卤代烷基或R_fR_gN-，其中R_f和R_g各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。

25.  权利要求1的化合物，其选自：
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{(3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
N-{(3S)-3-[4-(二甲氨基)苯基]环戊基}-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)脲；
N-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-3，4，7，8，9，10-六氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-基-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-[(4R)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-[(4S)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-[(7-乙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(8-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲；
N-(8-叔丁基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]脲；
N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]脲；
N-[(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-{[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{(3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；和
N-{(3S)-3-[4-(二甲氨基)苯基]环戊基}-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。

26.  药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。

27.  权利要求26的药物组合物，其进一步包括无毒的药学上可接受的载体和稀释剂。

28.  一种治疗疾病的方法，其中所述疾病通过抑制TRPV1活性得以改善，该方法包括给药治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

29.  权利要求28的方法，其中所述疾病选自疼痛、神经性疼痛、偏头痛、骨关节炎性疼痛、慢性下部疼痛、异常性疼痛、与炎症有关的疼痛、膀胱过度活动和尿失禁。

作为TRPV1香草素受体拮抗剂用于治疗疼痛的N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲衍生物以及相关化合物
技术领域
本申请涉及式(I)的化合物，其用于治疗由香草素(vanilloid)受体活性所引起或恶化的疾病。本申请还包括含有式(I)化合物的药物组合物以及使用所述化合物和所述药物组合物治疗疼痛、膀胱过度活动和尿失禁的方法。
背景技术
伤害感受器是初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元，所述神经元由大量各种有害刺激物(包括化学、机械、热和质子(pH＜6))形式激活。亲脂性香草素、辣椒素通过特定细胞表面辣椒素受体(以瞬时受体潜在香草素-1(TRPV1)克隆)激活初级感觉纤维。辣椒素皮内给药的特征为：开始有烧灼或热感觉，接着长时间的痛觉丧失。TRPV1受体激活的止痛组分被认为是由初级感觉传入终端的辣椒素诱导脱敏所介导的。因此，辣椒素的长期持久的防感受伤害作用促进了辣椒素类似物用作止痛药的临床使用。此外，抗辣椒碱(一种辣椒素受体拮抗剂)可减少动物模型内炎症诱导的痛觉过敏。TRPV1受体还集中在感觉传入上，其使膀胱受神经支配。现已证明辣椒素或树胶脂毒素在注入到膀胱中时会改善失禁症状。
TRPV1受体由于其可通过几种方式激活而被称为有害刺激物的“多模式检测器”。受体通道通过辣椒素以及其它香草素激活，从而分类成配体门控离子通道。辣椒素激活TRPV1受体可受到竞争性TRPV1受体拮抗剂抗辣椒碱阻碍。该通道还可被质子激活。在弱(mildly)酸性条件(pH 6-7)下，辣椒素对受体的亲合力增加，而在pH＜6时，发生直接激活所述通道。此外，当膜温达到43℃时，通道打开。因此，在没有配体的情况下，加热可以直接门控通道。辣椒素类似物抗辣椒碱(其是辣椒素的竞争性拮抗剂)在辣椒素、酸或加热作用下阻碍了通道激活。
该通道是非特异性阳离子导体。胞外钠和钙都通过该通道孔进入，导致细胞膜去极化。这种去极化增加了神经元兴奋性，导致动作电位点火和有毒神经脉冲传递到脊髓。此外，外周终端的去极化可导致炎性肽(例如，但不局限于P物质和CGRP)释放，导致组织的未梢致敏提高。
最近，两个小组报道了缺乏TRPV1受体的“敲除”(knock-out)小鼠的产生。这些动物的感觉神经元(脊神经后根神经节)的电生理学研究显示，由有害刺激物包括辣椒素、热和降低的pH值引起的反应明显缺少。相对于野生型小鼠，这些动物没有显示任何明显行为损伤征兆且在急性非有毒热和机械刺激下显示没有差异。TRPV1(-/-)小鼠也没有显示对神经损伤诱导的机械或热感受伤害的灵敏性下降。然而，TRPV1敲除小鼠对皮内辣椒素、暴露于强热(50-55℃)的有害作用不敏感且在皮内给药卡拉胶后不能形成热痛觉过敏。
本申请的化合物是新的TRPV1拮抗剂，并且可以用于治疗疼痛、炎性痛觉过敏、骨关节炎性疼痛、慢性下部疼痛、偏头痛、膀胱过度活动和尿失禁。
发明内容
发明概述
本申请涉及式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐或前药，其中
L₁是一条键、亚烷基或环烷基；
Y₁是-N(R_b)-或-C(R_8aR_8b)-；
Y₂是＝O、＝S或＝N-CN；
Y₃是-N(R_c)-；
当L₁是环烷基时，Ar₁是芳基或杂芳基；或者当L₁是一条键或亚烷基时，Ar₁是与芳基稠合的单环杂环或与单环杂芳基稠合的单环杂环；
其中每个Ar₁任选被1、2、3、4或5个由R_w表示的取代基取代，连接于所述单环杂环的相同碳原子上的两个R_w与它们所连接的碳原子一起任选形成一个单环环烷基环，其中所述单环环烷基环任选被1、2或3个选自氧代、烷基和卤代烷基的取代基取代；
R₁是氢、羟基或烷氧基；
R_w、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、R_eOS(O)₂-、R_fR_gN-、(R_fR_gN)烷基、(R_jR_kN)羰基、(R_jR_kN)羰基烷基或(R_jR_kN)磺酰基；
R_8a是氢或烷基；
R_8b是氢或烷基；或
R_8a和R_8b与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；
R_b和R_c各自独立地是氢或烷基；
R_e是烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基；
R_f和R_g在每次出现时各自独立地是氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基烷基或杂芳基羰基；或
R_f和R_g与它们相连的氮原子一起形成杂环；和
R_j和R_k在每次出现时各自独立地是氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、羧基烷基、环烷基烷基、卤代烷基或羟烷基。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体，所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物单独地或与一种或多种非甾族抗炎药物(NSAID)联合。
本申请还涉及使用式(I)的化合物抑制哺乳动物中TRPV1受体的方法。
本申请还提供一种治疗疾病的方法，其中所述疾病是疼痛，尤其是，炎性痛觉过敏、骨关节炎性(ostheoarthritic)疼痛、慢性下部(lower)疼痛、异常性疼痛(allodynia)、偏头痛。本申请还公开了控制疼痛和治疗膀胱过度活动和尿失禁的方法。
此外，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗在本文下面所定义的疾病或障碍的药物中的用途，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种非甾族抗炎药物(NSAID)联合。
可以理解，上文的一般说明以及下文的详细说明都是示范性的，不是对本发明的限制。
发明详述
化合物
本发明公开了式(I)的化合物，

其中Ar₁、L₁、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、Y₁、Y₂和Y₃如上面发明概述中和下面详细说明中所定义。优选地，本发明的化合物是TRPV1拮抗剂。此外，本发明还公开了包含这些化合物的组合物以及使用这些化合物和组合物治疗病症和疾病的方法。
在各种实施方案中，本发明提供了至少一个变量，其在任何取代基中或在本发明的化合物中或任何其它本文各式中出现多于一次。变量每次出现时的定义独立于在其它地方出现时的其定义。此外，取代基的组合是允许的，条件是这些组合产生稳定的化合物。稳定化合物是指可以从反应混合物中分离得到的化合物。
本申请的化合物可以具有如上所述的式(I)结构。更特别地，式(I)的化合物可以包括，但不局限于这样的化合物，其中Y₁是-N(R_b)-或-C(R_8aR_8b)-，Y₃是-N(R_c)-，和Y₂是＝O、＝S或＝N-CN。
优选的化合物是那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，和Y₃是-N(R_c)-。本申请的化合物包括的化合物，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，和Y₃是-N(R_c)-，和L₁是4-7元环烷基环。更特别地，L₁是环戊基或环己基。本申请的化合物包括化合物，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，和Y₃是-N(R_c)-，L₁是环戊基或环己基，和Ar₁是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基。本发明的化合物还包括那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，Y₃是-N(R_c)-，和L₁是4-7元环烷基环，和Ar₁是任选取代的杂芳基。本申请包括化合物，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，Y₃是-N(R_c)-和L₁是一条键。包括在此组中的化合物可以包括那些，其中Ar₁是与苯基稠合的单环杂环，而且可以包括那些，其中Ar₁是与双环芳基稠合的单环杂环。优选的化合物是那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，和Y₃是-N(R_c)-，L₁是一条键，Ar₁是3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基，R₁是羟基；和R₂是氢。其它优选的化合物是那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，和Y₃是-N(R_c)-，L₁是一条键，Ar₁是3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基，R₁是羟基；和R₂是氢。其它优选的化合物包括那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，和Y₃是-N(R_c)-，L₁是一条键，Ar₁是与双环芳基稠合的单环杂环，R₁是羟基，和R₂是氢。例如，本发明的化合物包括那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，和Y₃是-N(R_c)-，L₁是一条键，Ar₁是3，4，7，8，9，10-六氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-基，R₁是羟基，和R₂是氢。在本申请的化合物当中是那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，Y₃是-N(R_c)-，L₁是一条键，Ar₁是与苯基稠合的单环杂环，(例如，Ar₁是1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)，R₁是羟基，和R₂是氢。本申请还包括化合物，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，Y₃是-N(R_c)-，L₁是一条键，Ar₁是与苯基稠合的单环杂环，(例如，Ar₁是1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)，R₁是羟基，和R₂是氢。本申请的化合物还包括化合物，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，和Y₃是-N(R_c)-，和L₁是亚烷基。在此组化合物中，包括那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，Y₃是-N(R_c)-，L₁是亚烷基(例如，L₁是CH₂)，Ar₁是与苯基(phyenyl)稠合的单环杂环(例如，Ar₁是3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基，3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基，或3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)，R₁是羟基；和R₂是氢。在该组中还包括那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，Y₃是-N(R_c)-，L₁是亚烷基(例如，L₁是CH₂)，和Ar₁是1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基或1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基，R₁是羟基；和R₂是氢。其它包括的化合物是那些，其中Y₁是-N(R_b)-，Y₂是O，和Y₃是-N(R_c)-，L₁是亚烷基(alkylenyl)或一条键，且Ar₁是单环杂芳基。
作为本申请的一部分被考虑的具体实施方案包括，但不局限于式(I)的化合物，或其盐或前药，例如：
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{(3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；
N-{(3S)-3-[4-(二甲氨基)苯基]环戊基}-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)脲；
N-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-3，4，7，8，9，10-六氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-基-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲；
N-[(4R)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-[(4S)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-[(7-乙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(8-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲；
N-(8-叔丁基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]脲；
N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]脲；
N-[(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-{[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲；
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{(3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲；和
N-{(3S)-3-[4-(二甲氨基)苯基]环戊基}-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。
术语的定义
在说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献以其全部引入本文作为参考。在不一致的情况下，本发明的公开内容，包括定义，将胜过一切(prevail)。
正如在本说明书和所附权利要求书中全文所使用的那样，以下术语具有下列含义：
在此所使用的术语“链烯基”是指含有2-10个碳并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
在此所使用的术语“烷氧基”是指如本文所定义的烷基，其通过一个氧原子附着于母体分子部分。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在此所使用的术语“烷氧基烷氧基”是指在此所定义的烷氧基，其通过如在此定义的另一个烷氧基与母体分子部分相连接。烷氧基烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
在此所使用的术语“烷氧基烷基”是指在此所定义的烷氧基，其通过如在此定义的亚烷基与母体分子部分相连接。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
在此所使用的术语“烷氧羰基”是指如上所定义的烷氧基，其通过如在此定义的羰基与母体分子部分相连接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
在此所使用的术语“烷氧羰基烷基”是指如在此所定义的烷氧羰基，其通过如在此所定义的亚烷基与母体分子部分相连接。烷氧羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
在此所使用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲戊基、2，3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
在此所使用的术语“烷基羰基”是指如在此所定义的烷基，其通过如在此定义的羰基与母体分子部分相连接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
在此所使用的术语“烷基羰基烷基”是指如在此所定义的烷基羰基，其通过如在此所定义的亚烷基与母体分子部分相连接。烷基羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
在此所使用的术语“烷基羰基氧基”是指如在此所定义的烷基羰基，通过氧原子附着于母体分子部分。烷基羰基氧基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
在此所使用的术语“烷硫基”是指如在此所定义的烷基，其通过硫原子附着于母体分子部分。烷硫基的代表性例子包括，但不限于，甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
在此所使用的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
在此所使用的术语“芳基”是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。本申请的双环芳基通过该双环芳基内所含的任何可获得的碳原子附着于母体分子部分上。双环芳基的代表性例子包括，但不局限于，二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和1，2，3，4-四氢萘基。三环芳基是与单环环烷基稠合的双环芳基，或与单环环烯基稠合的双环芳基，或与苯基稠合的双环芳基。三环芳基通过该三环芳基内所含的任何可取代碳原子附着于母体分子部分上。三环芳基的代表性例子包括，但不局限于，蒽基、菲基、二氢蒽基、芴基和四氢菲基。
本申请的芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、氧代、-NZ₁Z₂和(NZ₃Z₄)羰基，除非另有说明；并且其中所述芳基烷基的芳基部分任选被1、2、3、4或5个选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤素的取代基取代。
在此所使用的术语“芳基烷基”是指如在此所定义的芳基，其通过如在此所定义的亚烷基与母体分子部分相连接。芳基烷基的代表性例子包括，但不局限于，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
在此所使用的术语“芳基羰基”是指芳基，其通过在此所定义的羰基附着于母体分子部分。
在此所使用的术语“叠氮基”是指-N₃基团。
在此所使用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
在此所使用的术语“羧基”是指-CO₂H基团。
在此所使用的术语“羧基烷基”是指如在此所定义的羧基，其通过如在此所定义的亚烷基与母体分子部分相连接。羧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，羧甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
在此所使用的术语“氰基”是指-CN基团。
在此所使用的术语“氰基烷基”是指如在此所定义的氰基，其通过如在此所定义的亚烷基与母体分子部分相连接。氰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
在此所使用的术语“环烯基”是指含有3-10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的单环或双环环系。单环环系的代表性例子包括，但不局限于，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。双环环系的例子是与单环环烷基环稠合的单环环烯基环，或与单环环烯基环稠合的单环环烯基环。本申请的双环环烯基通过该基团内的任何可取代碳原子附着于母体分子部分上。双环环烯基的代表性例子包括，但不局限于4，5-二氢-苯并[1，2，5]噁二唑、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，4，5，6-六氢-并环戊二烯基和1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢-并环戊二烯基。
在此所使用的术语“环烷基”是指单环或双环环烷基。单环环烷基的例子是在该环中含有3-8个碳原子的饱和环状烃基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本申请的双环环烷基的例子是与单环环烷基稠合的单环环烷基。本申请的双环环烷基通过该基团内的任何可取代碳原子附着于母体分子部分上。双环环烷基的代表性例子包括，但不局限于，二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。
本申请的环烯基和环烷基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代、-NZ₁Z₂或(NZ₃Z₄)羰基，除非另有说明。
在此所使用的术语“环烷基烷基”是指环烷基，其通过在此所定义的亚烷基附着于母体分子部分。
在此所使用的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
在此所使用的术语“甲酰基烷基”是指如在此所定义的甲酰基，其通过如在此所定义的亚烷基与母体分子部分相连接。
在此所使用的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
在此所使用的术语“卤代烷氧基”是指在此所定义的烷氧基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代。卤代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和2，2-二氟乙氧基。
在此所使用的术语“卤代烷基”是指在此所定义的至少一种卤素，其通过在此所定义的亚烷基连接于母体分子部分。卤代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
在此所使用的术语“卤代烷硫基”是指如在此所定义的烷基，其通过硫原子附着于母体分子部分。
在此所使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。所述单环杂芳基是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元环。所述5元环含有两个双键并且可以含有一个、两个、三个或四个杂原子。所述6元环含有三个双键并且可以含有一个、两个、三个或四个杂原子。所述5或6元杂芳基通过包含在该杂芳基内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。所述双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基组成。本申请的双环杂芳基通过该基团内的任何可取代碳原子附着于母体分子部分上。双环杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，苯并呋喃基、苯并噁二唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶、喹啉基、噻吩并吡啶和噻吩并吡啶基。
本申请的杂芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、氧代、-NZ₁Z₂或(NZ₃Z₄)羰基，除非另有说明，并且其中所述芳基烷基的芳基部分任选被1、2、3、4或5个选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤素的取代基取代；除非另有说明。本申请的被羟基取代的杂芳基可以以互变异构体的形式存在。本申请的杂芳基环包含所有的互变异构体，包括非芳香族互变异构体。
在此所使用的术语“杂芳基烷基”是指杂芳基，其通过在此所定义的亚烷基附着于母体分子部分。
在此所使用的术语“杂芳基羰基”是指杂芳基，其通过在此所定义的羰基附着于母体分子部分。
在此所使用的术语“单环杂环”或“单环杂环基”是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。所述3或4元环含有一个选自O、N和S的杂原子。所述5元环含有零个或一个双键以及一个或两个选自O、N和S的杂原子。所述6或7元环含有零个、一个或两个双键以及一个或两个选自O、N和S的杂原子。单环杂环通过该单环杂环内的任何可取代碳原子与母体分子部分相连接。单环杂环的代表性例子包括，但不局限于，氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫代戊环基(dithiolanyl)、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧桥(dioxido)硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。
在此所使用的术语“羟基”是指-OH基团。
在此所使用的术语“羟基烷基”是指在此所定义的至少一个羟基，其通过在此所定义的亚烷基连接于母体分子部分。羟基烷基的代表性例子包括，但不局限于，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
术语“羟基-保护基”或“O-保护基”是指一种取代基，其在合成步骤期间保护羟基不发生不希望的反应。羟基-保护基的例子包括，但不局限于，取代的甲基醚，例如，甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、苄基和三苯甲基，四氢吡喃基醚，取代的乙基醚，例如，2，2，2-三氯乙基和叔丁基，甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，环状缩醛和缩酮，例如，亚甲基缩醛，丙酮化合物和亚苄基缩醛，环状原酸酯，例如，甲氧基亚甲基、环状碳酸酯和环状硼酸酯。通常使用的羟基-保护基在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)中公开。
在此所使用的术语“巯基”是指-SH基团。
在此所使用的术语“氮保护基”是指那些基团，其在合成步骤期间保护氨基不发生不希望的反应。优选的氮保护基是乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、甲酰基、苯磺酰基、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯甲基(三苯甲游基(trityl))。
在此所使用的术语“硝基”是指-NO₂基团。
在此所使用的术语“NZ₁Z₂”是指两个基团，Z₁和Z₂，其通过氮原子附着于母体分子部分。Z₁和Z₂各自独立地是氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基或甲酰基。在本发明的某些情况中，Z₁和Z₂与它们相连的氮原子一起形成单环杂环，其中所述单环杂环任选被1、2、3或4个选自烷基、卤代烷基和氧代的取代基取代。NZ₁Z₂的代表性例子包括，但不局限于，氨基、甲基氨基、乙酰氨基、乙酰基甲基氨基、苯基氨基、苄基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
在此所使用的术语“NZ₃Z₄”是指两个基团，Z₃和Z₄，其通过氮原子附着于母体分子部分。Z₃和Z₄各自独立地是氢、烷基或卤代烷基。NZ₃Z₄的代表性例子包括，但不局限于，氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。
在此所使用的术语“(NZ₃Z₄)羰基”是指如在此所定义的NZ₃Z₄基团，其通过如在此所定义的羰基与母体分子部分相连接。(NZ₃Z₄)羰基的代表性例子包括，但不局限于，氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
在此所使用的术语“氧代”是指＝O部分。
在此所使用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-基团。
在此所使用的术语“磺酰基”是指-SO₂-基团。
在此所使用的术语“互变异构体”是指质子从化合物的一个原子迁移到该相同化合物的另一个原子上，其中两个或多个结构不同的化合物彼此平衡。
本申请的化合物可以以立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是“R”或“S”，取决于手性碳原子周围取代基的构型。在此使用的术语“R”和“S”是如IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中所定义的构型。本申请包括各种立体异构体及其混合物，这些特定地包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本申请化合物的各个立体异构体可以由市场上可买到的含有不对称或手性中心的起始物质合成制备，或通过制备外消旋混合物接着按照本领域普通技术人员公知的技术进行拆分来制备。这些拆分方法的实例是：(1)将对映异构体的混合物附着于手性辅助剂，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体混合物，从该辅助剂中释放旋光纯的产物或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
式(I)的化合物含有至少两个立体(stereogenic)中心。包含在本申请化合物内的两个立体中心被含在定义为在环烷基的L₁中。环烷基环的立体碳原子影响本申请化合物的绝对和相对立体构型。本申请的TRPV1拮抗剂的结合性质受在环烷基环内所含有的立构中心的绝对和相对立体构型的直接影响。
本申请的化合物和方法通过参考下列实施例将会更好地理解，这些实施例仅仅是意欲说明而并不对本申请的范围构成限制。此外，所有引用文献在此引入本文作为参考。
本申请化合物通过ACD/ChemSketch 5.01版命名(由AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada开发)或按照ACD命名法命名。可供选择的是，化合物使用ChemDraw Ultra 9.0(或更高级版本)(Cambridgesoft)进行命名。根据结构给出化学化合物名称以及从给定的化学名称给出化学结构的实践对本领域普通技术人员来说是公知的。
化合物的制备
本申请的化合物可以通过各种合成步骤制备。代表性的步骤示于，但不局限于，方案1-14中。
方案1

如方案1中所概括的那样，因此可以制备式5的化合物，其中Ar₁、L₁、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n如式(I)中所定义，其是本申请的代表性化合物。式1化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n如式(I)中所定义，其可以从商业来源获得，或可以根据文献中已知的步骤或通过本领域技术人员已知的方法制备，当用式2的化合物(N-N′-二琥珀酰亚胺基(disuccuinimidyl)碳酸酯)在溶剂例如但不局限于乙腈中处理时，将得到式3的化合物。式3的化合物，当用式4的化合物在溶剂例如但不局限于乙腈或THF中处理时，其中L₁和Ar₁如式(I)中所定义，其可以从商业来源获得或可以根据已知的文献步骤或通过本领域技术人员已知的方法制备，将得到式5的化合物。
方案2

或者，方案1中所述的式3的化合物，当用式6的化合物在碱例如但不局限于二异丙基乙胺或三乙胺存在下在溶剂例如但不局限于乙腈或THF中处理时，其中L₁和Ar₁如式(I)中所定义，其可以从商业来源获得或可以根据文献中已知的步骤制备或可以根据本领域技术人员已知的方法制备，将得到式7的化合物，当Y₃是-O-时，其是本申请的代表性化合物。
方案3

或者当式1化合物时，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、n、L₁和Ar₁如式(I)中所定义，当用式8的化合物(在甲苯中的20％光气)在DMAP(＞2当量)存在下在溶剂例如但不局限于二氯甲烷中处理时，将得到式11的化合物。式11的化合物当用在方案1中描述的式4的化合物处理时，将得到式5的化合物，当Y₃是-NH-时，其是式(I)的代表性化合物。或者，式11的化合物当用描述在方案2中的式6的化合物处理时，将得到式7的化合物，当Y₃是-O-时，其是式(I)的代表性化合物。
方案4

如方案4中所概括的那样，式12的化合物，其中r是1或2，s是1、2、3或4以及Ar₁如式(I)中所定义，当用在吡啶或乙醇和吡啶的混合物中的O-甲基盐酸羟胺处理时，将得到式13的化合物。式13的化合物当用阮内镍或钯催化剂例如5-10％钯在加压氢气氛下在溶剂例如乙醇中处理时，将得到式14的化合物。将式13的化合物转化为式14的化合物的典型条件包括在40-70psi氢气下在环境温度下摇动或搅拌式13的化合物和阮内镍或钯催化剂的混合物1-4小时，接着过滤除去所述催化剂。式14的化合物当用在方案1中描述的式3的化合物处理时，将得到式15的化合物，其是本申请的代表性化合物。或者，式14的化合物可以通过式12的化合物与苄胺一起用硼氢化钠进行还原性胺化，接着用钯/碳或另一种苄基还原催化剂在氢气存在下处理所得产物来获得。
方案5

或者，式14的化合物，其中r是1或2，s是1、2、3或4以及Ar₁如式(I)中所定义，当用如方案1中所定义的式2的化合物处理时，将得到式16的化合物。式16的化合物当用如方案1中所定义的式1的化合物处理时，将得到式15的化合物，其是本申请的代表性化合物。
方案6

当式1的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n如式(I)中所定义，与式16的化合物，其中Ar₁和L₁如式(I)中所定义，根据本领域技术人员已知的标准羧酸胺偶合条件进行处理时，将得到式17的化合物，其是本申请的代表性化合物，其中Y₃是一条键。标准羧酸胺偶合条件包括将该羧酸和该胺的混合物与偶合试剂例如但不局限于1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)一起在有或没有助剂例如但不局限于1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)存在下在溶剂例如但不局限于二氯甲烷中进行搅拌。
方案7

如方案7中所概括的那样，可以如所概括的那样制备式23的化合物，其是杂环Ar₁的代表。式18的化合物，其中R₉是链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基或卤素，以及p是0、1、2或3，当用丙烯腈和DABCO在加热条件下处理时，将得到式19的化合物。式18的化合物可以从商业来源中获得或可以根据本领域技术人员已知的步骤制备。式19的化合物当用氢氧化钠水溶液在加热条件下处理时，将得到式20的化合物。式20的化合物当在DPPA和三乙胺存在下在甲苯中加热，接着在6M盐酸存在下加热时，将得到式21的化合物。式21的化合物当用O-甲基羟胺在吡啶或吡啶和乙醇的混合物中处理时，将得到式22的化合物。式22的化合物当用氢气氛在阮内镍存在下在溶剂如含有无水氨气的甲醇中处理时，将得到式23的化合物。或者，式21的化合物当用乙酸铵处理，接着用氰基硼氢化钠在溶剂例如但不局限于THF中处理时，将得到式23的化合物。此外，式21的化合物的酮，可以用苄胺处理，接着加入氰基硼氢化钠，将得到苄基保护的胺。该苄基保护基可以通过用氢气氛和钯催化剂例如10％钯/碳在溶剂例如甲醇中在有或者没有催化量的乙酸下处理除去，得到式23的化合物。
方案8

如方案8中所概括的那样，可以如所概括的那样制备式28的化合物，其是杂环Ar₁的代表。式24的化合物，其中R₉和p如方案7中所定义，其可以来自商业来源或可以根据本领域技术人员已知的方法制备，当用3-溴-1-丙炔和碳酸钾在乙腈中处理时，将得到式25的化合物。式25的化合物当用N-氯琥珀酰亚胺和乙酸银在丙酮中在加热条件下处理时，将得到式26的化合物。式26的化合物当在溶剂如但不局限于乙二醇中加热时，将得到式27的化合物。式27的化合物当用O-甲基羟胺在吡啶或吡啶和乙醇的混合物中处理时，将得到O-甲基肟，其当用氢气氛在阮内镍存在下在溶剂如含有无水氨气的甲醇中处理时，将得到式28的化合物。或者，式27的化合物当用乙酸铵和氰基硼氢化钠在溶剂如但不局限于THF中处理时，将得到式28的化合物。此外，所述酮还可以在苄胺存在下进行还原性胺化，接着氢化以除去苄基，得到式28的化合物，其可以根据上面所概括的步骤进行处理，生成式(I)的化合物。
方案9

如方案9中所概括的那样，据此可以制备式35的化合物，其是杂环Ar₁的代表。式29的化合物，其中R₉和p如方案7中定义，其可以从商业来源获得或可以根据本领域技术人员已知的方法制备，当用3当量的甲基锂在THF中在约-70℃处理然后将所述混合物温热至环境温度时，将得到式30的化合物。式30的化合物当用草酸二乙酯和乙醇钠在乙醇中在加热条件下处理时，将得到式31的化合物。式31的化合物的酯官能团用12N HCl水溶液在乙酸中在加热条件下水解，将得到式32的化合物。式32的化合物当用10％钯/碳和氢气氛在乙酸中在加热到约70℃的温度下处理时，将得到式33的化合物。式33的化合物当用草酰氯和催化量的DMF在二氯甲烷中处理时，将得到所述的酰基氯，该酰基氯当在二噁烷中遭受氨气或在二噁烷中或THF中遭受浓氢氧化铵时，将得到式34的化合物。当在THF中在加热条件下，式34的化合物用氢化铝锂处理时，将得到式35的化合物，其可以根据上述所概括的步骤进行处理，生成式(I)的化合物。
方案10

如方案10中所概括的那样，据此可以制备式42的化合物，其是杂环Ar₁的代表。式36的化合物其来源于商业来源或可以通过本领域技术人员已知的方法获得，其中R₉和p如上所述，当用氧杂环丁烷2-酮(37)在乙腈中在加热条件下处理时，将得到式38的化合物。式38的化合物当用Eaton试剂(7.7wt％五氧化二磷(phosphorous pentoxide)在甲磺酸中)在加热条件下处理时，将得到式39的化合物。式39的化合物当用本领域技术人员已知的或如T.W.Greene and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，NewYork(1999)中所概括的保护胺官能团的试剂处理时，将得到式40的化合物。式40的化合物当用O-甲基羟胺在吡啶中处理时，将得到式41的化合物。式41的化合物当用氢气氛在阮内镍存在下在溶剂如含有无水氨气的甲醇中处理时，将得到式42的化合物，其可以根据上面所概括的步骤进行处理，生成式(I)的化合物。
方案11

如方案11中所概括的那样，据此可以制备式36的化合物，其是杂环Ar₁的代表。或者，式36的化合物当用式43的化合物在碱如碳酸钾存在下在溶剂如但不局限于二氯甲烷或乙腈中处理时，将得到式44的化合物。式44的化合物当用叔丁醇钠在DMF中处理时，将得到式45的化合物。式45的化合物当用三氟乙酸在二氯乙烷中在加热条件下处理时，将得到式39的化合物。类似地，式39的化合物当根据方案10所概括的步骤处理时，将生成式42的化合物，其可以根据上述所概括的步骤进行处理，生成式(I)的化合物。
方案12

如方案12中所概括的那样，据此可以制备式51的化合物，其是杂环Ar₁的代表。式46的化合物可以通过商业来源获得或可以通过本领域技术人员已知的方法生成，其中R₉和p如上所定义，当在氢气氛和10％钯/碳存在下在溶剂如乙醇中加热时，将生成式47的化合物。式48的化合物当用如方案10中所述的保护胺官能团的试剂处理时，将得到式48的化合物。式48的化合物当用氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾在含水醇溶剂中处理时，将得到式49的化合物。式49的化合物当用二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺在叔丁醇中在加热条件下处理时，将得到式50的化合物。式50的化合物当用盐酸在乙酸或三氟乙酸中在二氯甲烷中处理时，将得到式51的化合物，其可以根据上面所概括的步骤处理，生成式(I)的化合物。
方案13

如方案13中所概括的那样，据此可以制备式55的化合物，其是杂环Ar₁的代表。类似地，式51的化合物当用氢气氛在5％钯/碳存在下在溶剂如乙酸中处理时，将得到式52的化合物。式52的化合物的胺官能团可以通过本领域技术人员已知的方法或方案10的文献中所列文献中所述的方法进行保护，将得到式53的化合物。式53的化合物当用氨气在甲醇中在密封容器中在加热条件下处理时，将生成式54的化合物。式54的化合物用氢化铝锂在THF中在温和加热条件下处理，将生成式55的化合物，其可以根据上面所概括的步骤处理，生成式(I)的化合物。
方案14

如方案14中所概括的那样，可以从商业来源中获得或可以据此制备式58的化合物，其中R₃、R₄和R₅如式(I)中所定义，其用于制备式(I)的化合物。式56的化合物，其含有羟基和胺官能团，当经受1300psi的氢气在阮内镍和氢氧化钠存在下在乙醇中在约80℃时，将得到式57的化合物。式57的化合物的羟基可以根据本领域技术人员已知的条件进行保护或者通过在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)中所概括的方法进行保护，以得到式58的化合物，其可以根据上面所概括的步骤进行处理，生成式(I)的化合物。
可以理解，描述上文方案是为了说明目的，常规实验，包括合成路线顺序的合适操作，与反应条件不相匹配的任何化学官能团的保护和这些保护基的除去都包括在本申请的范围内。
具体实施方式
实施例
下列实施例用于说明，而不是对在所附权利要求书中所定义的本申请的范围进行限制。
实施例1
N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例1A
2H-苯并吡喃-3-腈
在微波容器中装入2-羟基苯甲醛(Aldrich，3.0mL，28.6mmol)、丙烯腈(9.4mL，143mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.80g，7.2mmol)，接着在90℃下在微波合成仪(microwave Personal Chemistry)中加热13小时。加入氢氧化钠(1N，200mL)，将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，接着将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.88(d，J＝1.36Hz，2H)，6.90(d，J＝8.14Hz，1H)，7.01(td，J＝7.46，1.01Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.58(s，1H).MS(DCI)m/z175.05(M+NH₄)⁺.
实施例1B
2H-苯并吡喃-3-甲酸(carboxylic acid)
将实施例1A(3.543g，22.5mmol)、50w％氢氧化钠(25mL)和水(50mL)加热回流4小时。冷却至环境温度后，加入水(500mL)，接着将该混合物用6N盐酸(80mL)酸化以析出产物。过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，获得标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.91(d，J＝1.36Hz，2H)，6.84(d，J＝8.14Hz，1H)，6.95(td，J＝7.46，1.01Hz，1H)，7.26(td，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H)，7.44(s，1H)，12.82(br s，1H).MS(EI)m/z176.10(M)⁺.
实施例1C
苯并二氢吡喃-3-酮
将实施例1B(3.472g，19.7mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中，向其中加入三乙胺(3.5mL)和在甲苯(20mL)中的二苯基磷酰基叠氮化物(5.97g，21.7mmol)。所述烧瓶安装有迪安-斯达克榻分水器，接着将该混合物加热至回流。1小时后加入甲苯(45mL)，接着将该混合物再回流2小时，然后将其冷却至环境温度。加入6N盐酸(50mL)和甲苯(20mL)，接着将该双相混合物回流3.5小时，然后冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，接着将该分离的有机层依次用饱和碳酸氢钠(2x100mL)、盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，并过滤。所述溶液在减压下浓缩并进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.68(s，2H)，4.46(s，2H)，7.04(m，2H)，7.23(m，2H).MS(DCI)m/z 148.04(M+NH₄-H₂O)⁺.
实施例1D
苯并二氢吡喃-3-酮O-甲基肟
将甲氧基胺盐酸盐(1.23g，14.8mmol)加入到实施例1C(1.99g，13.4mmol)在吡啶(30mL)中的溶液中，接着在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物浓缩至得到一种黄色残余物，接着加入乙酸乙酯(200mL)和1N盐酸(200mL)。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，接着过滤。所述溶剂在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶剂洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.72(s，2H)，3.85(s，3H)，4.51(s，2H)，6.89(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，6.96(td，J＝7.46，1.36Hz，1H)，7.14(m，1H)，7.21(d，J＝7.46Hz，1H).MS(DCI)m/z 178.07(M+H)⁺.
实施例1E
苯并二氢吡喃-3-胺
将实施例1D(2.027g，11.4mmol)、阮内镍(10.0g)和20％氨在无水甲醇(20mL)中在氢气氛(60psi)中在环境温度下摇动3小时。过滤除去催化剂，在减压下蒸除溶剂，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.61(br s，2H)，2.46(dd，J＝16.28，9.16Hz，1H)，2.87(dd，J＝15.94，3.73Hz，1H)，3.10(m，1H)，3.57(dd，J＝10.17，8.82Hz，1H)，4.06(ddd，J＝10.26，3.48，1.86Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.48，1.35Hz，1H)，6.80(td，J＝7.46，1.36Hz，1H)，7.04(m，2H).MS(DCI)m/z 150.07(M+H)⁺.
实施例1F
8-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-酚
在氢化反应容器中装入8-氨基萘-2-酚(Aldrich，5.0g，31.4mmol)、50％w/w氢氧化钠(0.2g，2.5mmol)和在乙醇(100mL)中的阮内镍(在水中的淤浆，40wt％负载，2.0g)。该容器用氢气吹扫若干次，然后在1300psi压力下的氢气氛下密封，接着加热到85℃。6小时后，将混合物过滤，接着将滤液在减压下浓缩得到标题化合物。
¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 1.44-1.68(m，1H)，1.79-1.94(m，1H)，2.20(dd，J＝16.48，7.63Hz，1H)，2.56-2.85(m，3H)，3.85-3.99(m，1H)，4.63(s，2H)，4.75(d，J＝4.12Hz，1H)，6.30(d，J＝7.48Hz，1H)，6.44(d，J＝7.78Hz，1H)，6.78(t，J＝7.63Hz，1H).¹³CNMR(126MHz，DMSO-d₆)δppm 27.35，31.41，33.36，65.81，111.35，116.48，119.13，125.53，136.00，146.12.MS(DCI)m/z 164.06(M+H)⁺.
实施例1G
7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-胺
将实施例1F(2.33g，14.3mmol)、叔丁基氯代二甲基硅烷(2.6g，17.2mmol)和咪唑(2.9g，42.3mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。然后，将混合物用水洗涤若干次，接着用盐水洗涤一次。分离有机层并在无水硫酸钠中干燥。过滤和浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 0.09(s，6H)，0.88(s，9H)，1.63(m，1H)，1.82(m，1H)，2.24(m，1H)，2.75(m，3H)，4.11(m，1H)，4.7(br s，2H)，6.28(d，J＝7.4Hz，1H)，6.42(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.8，7.4Hz，1H).MS(ESI)m/z 278(M+H)⁺.
实施例1H
N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
向在乙腈(5mL)中的二-(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(Fluka，538mg，2.1mmol)中加入在乙腈(10mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)。将所述混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入实施例1E(298mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。该混合物通过硅胶塞过滤，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗，接着在减压下浓缩，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(苯并二氢吡喃-3-基)-脲。将此中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，6.0mL，6.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并进行硅胶色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，并依次用1N氢氧化钠(200mL)、水(200mL)和盐水洗涤。所述有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，接着在真空中干燥过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.56(m，1H)，1.84(m，1H)，2.27(m，1H)，2.74(m，4H)，3.09(dd，J＝16.95，3.09Hz，1H)，3.89(m，1H)，4.02(m，1H)，4.12(m，2H)，4.82(d，J＝4.07Hz，1H)，6.69(d，J＝7.12Hz，1H)，6.85(m，3H)，6.97(t，J＝7.80Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.61(s，1H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H).MS(ESI)m/z 339.10(M+H)⁺.C₂₀H₂₂N₂O₃·0.15EtOAc计算值：C 70.37，H 6.65，N 7.97；实测值：C 70.34，H 6.70，N 8.04.
实施例2
N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例2A
8-叔丁基-2H-苯并吡喃-3-腈
将3-叔丁基-2-羟基苯甲醛(Aldrich，4.0mL，23.4mmol)、丙烯腈(7.7mL，117mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.66g，5.8mmol)在微波合成仪中在95℃加热5小时。加入氢氧化钠(1N，200mL)，接着将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.31(s，9H)，4.85(d，J＝1.36Hz，2H)，6.97(t，J＝7.63Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.58(s，1H).MS(DCI)m/z 231.10(M+NH₄)⁺.
实施例2B
8-叔丁基-2H-苯并吡喃-3-甲酸(carboxylic acid)
实施例2A(2.25g，12.0mmol)、50w％氢氧化钠(25mL)、水(75mL)和乙醇(50mL)在回流下加热6小时。将混合物冷却，加入水(500mL)，接着将该混合物用6N盐酸(80mL)酸化以得到一种沉淀。将混合物过滤，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.32(s，9H)，4.86(d，J＝1.36Hz，2H)，6.91(t，J＝7.63Hz，1H)，7.21(dd，J＝11.53，1.70Hz，1H)，7.23(dd，J＝11.70，1.53Hz，1H)，7.43(t，J＝1.19Hz，1H)，12.79(br s，1H).MS(DCI)m/z 250.10(M+NH4)+.
实施例2C
8-叔丁基苯并二氢吡喃-3-酮
将实施例2B(3.865g，16.6mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中。加入三乙胺(3.5mL)和在甲苯(20mL)中的二苯基磷酰基叠氮化物(5.04g，18.3mmol)。所述烧瓶安装有迪安-斯达克榻分水器，接着将其加热到回流。一小时后加入甲苯(45mL)，接着将该混合物再继续回流1.5小时，然后将其冷却至环境温度。加入盐酸(6N，50mL)和甲苯(10mL)，接着将该双相混合物在回流下加热2小时，然后冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，接着将有机层用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤两次，然后用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，接着过滤，在减压下浓缩，然后进行硅胶色谱提纯，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.36(s，9H)，3.66(s，2H)，4.43(s，2H)，6.99(t，J＝7.63Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.29，1.19Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.80，1.36Hz，1H).MS(DCI)m/z204.10(M+NH₄-H₂O)⁺.
实施例2D
8-叔丁基苯并二氢吡喃-3-酮O-甲基肟
将甲氧基胺盐酸盐(1.15g，13.7mmol)加入到实施例2C(2.547g，12.5mmol)在吡啶(30mL)中的溶液中，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物在减压下浓缩，接着加入乙酸乙酯(200mL)和1N盐酸(200mL)。将分离的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 234.12(M+H)⁺。
实施例2E
8-叔丁基苯并二氢吡喃-3-胺
将实施例2D(1.870g，8.02mmol)、阮内镍(9.0g)和20％氨在甲醇(40mL)中的溶液在氢气(60psi)中在环境温度下摇动3小时。过滤除去催化剂，在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.31(s，9H)，1.63(br s，2H)，2.46(m，1H)，2.89(m，1H)，3.09(m，1H)，3.56(dd，J＝10.17，8.82Hz，1H)，4.14(ddd，J＝10.26，3.31，1.70Hz，1H)，6.73(t，J＝7.46Hz，1H)，6.88(d，J＝6.10Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H).MS(DCI)m/z 206.08(M+H)⁺.
实施例2F
N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
向在乙腈(5mL)中的二-(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)中加入在乙腈(10mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)。将所述混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入实施例2E(411mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物再搅拌30分钟。该混合物通过硅胶塞过滤，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗，接着在减压下浓缩，得到1-(8-叔丁基苯并二氢吡喃-3-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，6.0mL，6.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200mL)，有机层依次用1N氢氧化钠(200mL)、水(200mL)和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.34(s，9H)，1.58(m，1H)，1.85(m，1H)，2.29(dd，J＝16.28，7.80Hz，1H)，2.72(m，4H)，3.11(dd，J＝16.28，5.43Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.98(m，1H)，4.10(m，1H)，4.17(d，J＝10.17Hz，1H)，4.82(d，J＝3.73Hz，1H)，6.71(d，J＝8.14Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.12，3.05Hz，1H)，6.80(t，J＝7.63Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.46，1.36Hz，1H)，6.98(t，J＝7.80Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.66(m，2H).MS(ESI)m/z 395.24(M+H)⁺.C₂₄H₃₀N₂O₃·0.09H₂O计算值：C 72.77，H 7.68，N 7.07；实测值：C 72.79，H 7.79，N 7.08.
实施例3
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)脲
实施例3A
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-腈
将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich，5.0g，32.9mmol)、丙烯腈(11mL，164mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.92g，8.2mmol)在微波合成仪中在95℃下加热5小时。加入氢氧化钠(200mL)，接着将该混合物用乙酸乙酯(200mL)和盐水萃取。将有机层在无水硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。硅胶色谱提纯，用含0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.77(s，3H)，4.84(d，J＝1.36Hz，2H)，6.50(d，J＝2.71Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.48，2.71Hz，1H)，7.21(d，J＝8.48Hz，1H)，7.52(s，1H).MS(DCI)m/z 205.07(M+NH₄)⁺.
实施例3B
7-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-甲酸
实施例3A(2.25g，12.0mmol)、50w％氢氧化钠(25mL)、水(50mL)和乙醇(25mL)加热回流达3小时。将混合物冷却，接着加入水(300mL)。混合物用1N盐酸(100mL)酸化以得到一种沉淀。滤出混合物，所述固体用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.75(s，3H)，4.87(d，J＝1.36Hz，2H)，6.45(d，J＝2.71Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.31，2.54Hz，1H)，7.25(d，J＝8.48Hz，1H)，7.41(s，1H)，12.62(br s，1H).MS(DCI)m/z206.87(M+H)⁺.
实施例3C
7-甲氧基苯并二氢吡喃-3-酮
将实施例3B(1.928g，9.35mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，接着加入三乙胺(1.7mL)和在甲苯(10mL)中的二苯基磷酰基叠氮化物(2.83g，10.3mmol)。所述烧瓶安装有迪安-斯达克榻分水器，接着将该溶液进行回流。1小时后，加入甲苯(25mL)，接着将该混合物继续回流2小时，然后冷却至环境温度。加入盐酸(6N，20mL)，接着将该混合物再加热至回流达3小时，然后将其冷却。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，接着将该分离的有机层用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤两次、盐水洗涤一次，在无水硫酸钠中干燥，接着过滤。在减压下浓缩，硅胶色谱提纯，用含40-90％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.59(s，2H)，3.73(s，3H)，4.44(s，2H)，6.64(m，2H)，7.10(d，J＝8.82Hz，1H).MS(DCI)m/z 178.99(M+H)⁺.
实施例3D
7-甲氧基苯并二氢吡喃-3-酮O-甲基肟
将甲氧基胺盐酸盐(459mg，5.49mmol)加入到实施例3C(890mg，4.99mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物在减压下浓缩，吸收到乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(100mL)中。将分离的有机层用盐水洗涤，过滤，接着在无水硫酸钠中干燥。浓缩，硅胶色谱提纯，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.64(s，2H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，4.49(s，2H)，6.47(d，JJ＝2.72Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.48，2.38Hz，1H)，7.10(d，J＝8.48Hz，1H).MS(DCI)m/z208.05(M+H)⁺.
实施例3E
7-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺
将实施例3D(829mg，4.0mmol)、阮内镍(5.0g)和20％氨在甲醇(30mL)中的溶液在氢气(60psi)中在环境温度下摇动3小时。过滤除去催化剂，在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.61(br s，2H)，2.37(dd，J＝15.43，8.99Hz，1H)，2.79(dd，J＝15.43，4.24Hz，1H)，3.06(m，1H)，3.54(dd，J＝10.18，8.82Hz，1H)，3.67(s，3H)，4.04(ddd，J＝10.26，3.31，1.70Hz，1H)，6.30(d，J＝2.71Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.31，2.54Hz，1H)，6.92(d，J＝8.48Hz，1H).MS(DCI)m/z 180.07(M+H)⁺.
实施例3F
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)脲
向在乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(409mg，1.60mmol)的悬浮液中加入在乙腈(10mL)中的实施例1G(422mg，1.52mmol)和吡啶(0.13mL，1.60mmol)。在环境温度下15分钟后，加入实施例3E(272mg，1.52mmol)和二异丙基乙胺(0.79mL，4.56mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。该混合物通过硅胶塞过滤，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗，接着在减压下浓缩，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(7-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-脲。将所述残余物溶于四氢呋喃(30mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，3.04mL，3.04mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将所得固体悬浮在用超声处理(sonicated)的甲醇(20mL)中，接着加入水(200mL)。重复超声处理(sonication)，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.56(m，1H)，1.84(m，1H)，2.28(m，1H)，2.59(m，1H)，2.76(m，3H)，3.00(dd，J＝16.10，5.26Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.89(m，1H)，4.01(m，1H)，4.10(m，2H)，4.82(d，J＝4.07Hz，1H)，6.40(d，J＝2.37Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.31，2.54Hz，1H)，6.69(d，J＝7.46Hz，1H)，6.85(d，J＝7.46Hz，1H)，6.97(t，J＝7.80Hz，1H)，7.00(d，J＝8.14Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，MS(ESI)m/z 369.16(M+H)⁺.C₂₁H₂₄N₂O₄·0.17H₂O计算值：C 67.90，H 6.60，N 7.54；实测值：C 67.92，H6.67，N 7.41.
实施例4
N-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例4A
6-氯苯并二氢吡喃-3-酮
向6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸(Avocado，4.90g，23.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三乙胺(4mL)和在甲苯(20mL)中的二苯基磷酰基叠氮化物(7.04g，25.6mmol)。所述烧瓶安装有迪安-斯达克榻分水器，接着将该混合物加热至回流。1.5小时后，加入甲苯(50mL)，接着将该混合物继续回流2.5小时，然后将其冷却至环境温度。加入盐酸(6N，40mL)，接着将该双相混合物在回流下加热3.5小时，然后冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，分离的有机层依次用饱和碳酸氢钠(2x200mL)和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠中干燥，过滤，在减压下浓缩，硅胶色谱分离，用10-60％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 181.97(M+H)⁺。
实施例4B
6-氯苯并二氢吡喃-3-胺
将实施例4A(1.29g，7.06mmol)溶于异丙醇(125mL)中，接着加入乙酸铵(16.34g，212mmol)。将所述混合物在环境温度下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(1.55g，24.7mmol)，接着将该混合物回流1小时，然后将其冷却。用3N氢氧化钠(70mL)淬灭后，所述混合物用叔丁基甲醚(100mL)萃取两次，接着在减压下进行浓缩。加入乙酸乙酯(100mL)，接着该混合物用1N盐酸(3x70mL)萃取。合并酸性含水萃取物，接着向其中加入3N氢氧化钠(90mL)。所得含水溶液用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。合并三个乙酸乙酯层并用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.71(br s，2H)，2.46(dd，J＝15.94，8.48Hz，1H)，2.88(dd，J＝15.26，4.75Hz，1H)，3.09(m，1H)，3.60(dd，J＝10.85，8.48Hz，1H)，4.07(ddd，J＝10.43，3.48，2.03Hz，1H)，6.75(d，J＝8.81Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.48，2.71Hz，1H)，7.12(m，1H).MS(DCI)m/z 184.01(M+H)⁺.
实施例4C
N-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(546mg，2.13mmol)悬浮在乙腈(5mL)中，接着加入在乙腈(5mL)中的实施例1G(563mg，2.03mmol)和吡啶(0.17mL，2.13mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌15分钟，接着加入在乙腈(10mL)中的实施例4B(373mg，2.03mmol)和二异丙基乙胺(1.06mL，6.09mmol)。将该混合物搅拌30分钟，在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(6-氯苯并二氢吡喃-3-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(30mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.06mL，4.06mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物溶于甲醇(20mL)中，超声处理并加入水(200mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.57(m，1H)，1.83(m，1H)，2.27(dd，J＝16.45，7.63Hz，1H)，2.74(m，4H)，3.10(dd，J＝16.95，4.74Hz，1H)，3.88(m，1H)，4.09(m，3H)，4.81(d，J＝4.07Hz，1H)，6.69(d，J＝7.46Hz，1H)，6.86(m，2H)，6.98(t，J＝7.80Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)，7.21(d，J＝2.71Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.69(d，J＝7.80Hz，1H).MS(ESI)m/z 373.11(M+H)⁺.C₂₀H₂₁Cl₁N₂O₃·0.78H₂O计算值：C62.09，H 5.88，N 7.24；实测值：C 62.09，H 5.90，N 7.19.
实施例5
N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例5A
1-叔丁基-2-(丙-2-炔基氧基)苯
将2-叔丁基苯酚(Aldrich，15.02g，15.4ml，100mmol)、炔丙基溴(80％在甲苯中，14.3ml，128mmol)和碳酸钾(17.66g，128mmol)在乙腈(200mL)中在环境温度下一起搅拌5天。在减压下除去溶剂，接着将残余物吸收到水中并用乙醚萃取。合并有机层并用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸除溶剂，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.39(s，9H)，2.48(t，J＝2.37Hz，1H)，4.73(d，J＝2.37Hz，2H)，6.90-6.98(m，2H)，7.15-7.22(m，1H)，7.30(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z206(M+NH₄)⁺.
实施例5B
1-叔丁基-2-(3-氯丙-2-炔基氧基)苯
向实施例5A(18.86g，100mmol)在丙酮(400mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(16.02g，120mmol)和乙酸银(1.67g，10mmol)，接着将该混合物在回流下加热4小时。冷却后，将该银盐过滤除去，接着将滤液在减压下蒸发。将残余物吸收到乙醚中，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，接着在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.38(s，9H)，4.73(s，2H)，6.91-6.97(m，2H)，7.19(td，J＝7.71，1.86Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H).MS(DCI)m/z 223(M+H)⁺.
实施例5C
8-叔丁基苯并二氢吡喃-4-酮
将在乙二醇(250mL)中的实施例5B(25.8g)加热至回流达4小时。将混合物冷却，倾倒到水中，接着用乙醚萃取。将有机层合并，依次用1N氢氧化钠和饱和碳酸铵溶液洗涤，用硫酸镁干燥，接着过滤。在减压下除去溶剂，得到一种残余物，将该残余物吸收到1/1二氯甲烷/己烷中，接着通过硅胶垫过滤。滤液在减压下蒸发得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.39(s，9H)，2.79-2.85(m，2H)，4.51-4.58(m，2H)，6.95(t，J＝7.80Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.63，1.86Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z 205(M+H)⁺.
实施例5D
8-叔丁基苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基肟
将实施例5C(13.51g，66mmol)溶于吡啶(100mL)中。加入甲氧基胺盐酸盐(10g，120mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌16小时。在减压下除去吡啶，接着将残余物在水和乙醚之间进行分配。将水层用乙醚萃取，合并的有机层用1N氢氧化钠和1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，接着过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.36(s，9H)，2.91(t，J＝6.27Hz，2H)，3.98(s，3H)，4.18(t，J＝6.27Hz，2H)，6.87(t，J＝7.80Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.79(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z234(M+H)⁺.
实施例5E
8-叔丁基苯并二氢吡喃-4-胺
将实施例5D(14.44g，61.9mmol)、10％钯/碳(1.5g)和20％氨在甲醇(400mL)中在氢气(60psi)中在环境温度下摇动2.5小时。过滤除去催化剂，在减压下蒸除溶剂，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm1.34-1.37(m，9H)，1.90(td，J＝9.16，4.07Hz，1H)，2.10-2.25(m，1H)，4.11(t，J＝5.09Hz，1H)，4.22-4.29(m，2H)，6.81-6.89(m，1H)，7.14-7.24(m，2H).MS(DCI)m/z 206(M+H)⁺.
实施例5F
N-(8-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
向溶于乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(408mg，1.59mmol)的溶液中加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(421mg，1.52mmol)和吡啶(0.13mL，1.59mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入溶于乙腈(10mL)中的实施例5E(311mg，1.52mmol)和二异丙基乙胺(0.79mL，4.55mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。该混合物通过硅胶塞过滤，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗，接着在减压下浓缩上清液溶液，得到1-(8-叔丁基苯并二氢吡喃-4-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(30mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，3.0mL，3.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩至一种油，进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，接着在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(25mL)中，用水(250mL)析出沉淀，接着进行超声处理。过滤收集固体，用水漂洗，接着冻干过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.34(s，9H)，1.57(m，1H)，1.85(m，1H)，1.95(m，1H)，2.08(m，1H)，2.27(dd，1H)，2.73(m，3H)，3.91(m，1H)，4.11(td，1H)，4.34(dt，1H)，4.82(q，1H)，4.83(d，1H)，6.69(d，1H)，6.84(t，1H)，7.00(t，1H)，7.14(m，3H)，7.43(s，1H)，7.74(d，1H).MS(ESI)m/z 395.18(M+H)⁺.C₂₄H₃₀N₂O₃·0.29H₂O计算值：C 72.11，H 7.71，N 7.01；实测值：C 72.15，H 8.03，N 6.92.
实施例6
N-(3，4，7，8，9，10-六氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例6A
5-(丙-2-炔基氧基)-1，2，3，4-四氢萘
将5，6，7，8-四氢萘-1-酚(Aldrich，3.93g，26.5mmol)、炔丙基溴(80％在甲苯中，3.9ml，35mmol)和碳酸钾(4.83g，35mmol)在乙腈(75mL)中在环境温度下一起搅拌6天。在减压下除去溶剂，接着将残余物吸收到水中并用乙醚萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸除溶剂，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.76(m，4H)，2.49(t，J＝2.37Hz，1H)，2.68(t，J＝5.59Hz，2H)，2.75(t，J＝5.59，2H)，4.69(d，J＝2.37Hz，2H)，6.74(dd，J＝7.80，3.73Hz，2H)，7.06(t，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 187.06(M+H)⁺.
实施例6B
5-(3-氯丙-2-炔基氧基)-1，2，3，4-四氢萘
将实施例6A(5.41g)溶于丙酮(120mL)中。加入N-氯琥珀酰亚胺(4.00g，30mmol)和乙酸银(0.42g，2.5mmol)，接着将该混合物回流4小时。冷却后，将该银盐过滤除去，接着将滤液在减压下蒸发。将残余物吸收到乙醚中，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到起始物料和产物的混合物。用此混合物重复该反应过程，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.76(m，4H)，2.66(t，J＝5.59Hz，2H)，2.75(t，J＝5.43，2H)，4.69(s，2H)，6.73(t，J＝7.12Hz，2H)，7.07(t，J＝7.97Hz，1H).MS(DCI)m/z 220.99(M+H)⁺.
实施例6C
7，8，9，10-四氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-4(3H)-酮
将在乙二醇(50mL)中的实施例6B(4.80g，21.7mmol)加热至回流达4.5小时。将混合物冷却，倾倒到水中，接着用乙醚萃取。将有机层合并，用1N氢氧化钠和饱和碳酸铵洗涤，接着用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到一种残余物，将该残余物通过硅胶垫过滤，用1/1二氯甲烷/己烷洗脱。滤液在减压下蒸发得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.78(m，4H)，2.63(t，J＝5.59Hz，2H)，2.76(t，J＝6.44Hz，4H)，4.53(t，J＝6.44Hz，2H)，6.74(d，J＝8.14Hz，1H)，7.65(d，J＝8.14Hz，1H).MS(DCI)m/z203.07(M+H)⁺.
实施例6D
7，8，9，10-四氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-4(3H)-酮O-甲基肟
将实施例6C(5.00g)溶于吡啶(30mL)中。加入甲氧基胺盐酸盐(2.09g，25mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌16小时。在减压下除去吡啶，接着将残余物在水和乙醚之间进行分配。将水层用乙醚萃取，合并的有机层用1N氢氧化钠和1N盐酸洗涤，在硫酸镁中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.76(m，4H)，2.61(t，J＝5.43Hz，2H)，2.72(t，J＝5.43Hz，2H)，2.87(t，J＝6.27Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.21(t，J＝6.10Hz，2H)，6.67(d，J＝8.13Hz，1H)，7.64(d，J＝8.13Hz，1H).MS(DCI)m/z 232.08(M+H)⁺.
实施例6E
3，4，7，8，9，10-六氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-胺
将实施例6D(2.0g，8.65mmol)、10％钯/碳(0.2g)和20％氨在甲醇(20mL)中在氢气(60psi)中在环境温度下摇动2小时。过滤除去催化剂，在减压下蒸除溶剂，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.75(m，4H)，1.83(m，1H)，1.93(br s，2H)，2.13(m，1H)，2.59(t，J＝5.09Hz，2H)，2.71(t，J＝5.59Hz，2H)，4.03(t，J＝5.09Hz，1H)，4.26(m，2H)，6.66(d，J＝7.80Hz，1H)，7.06(d，J＝7.79Hz，1H).MS(DCI)m/z 203.0(M+NH₄-H₂O)⁺.
实施例6F
N-(3，4，7，8，9，10-六氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
向溶于乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(417mg，1.63mmol)的混合物中加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(430mg，1.55mmol)和吡啶(0.13mL，1.63mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，加入在乙腈(5mL)中的实施例6E(315mg，1.55mmol)、二甲基甲酰胺(10mL)和二异丙基乙胺(0.81mL，4.65mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，在减压下浓缩，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(3，4，7，8，9，10-六氢-2H-苯并[h]-苯并吡喃-4-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，3.1mL，3.1mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。残余物悬浮在甲醇(70mL)中，超声处理，加入水(300mL)，接着重复进行超声作用。过滤收集固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.58(m，1H)，1.67(m，4H)，1.88(m，2H)，2.04(m，1H)，2.28(dd，1H)，2.73(m，5H)，3.91(m，1H)，4.13(td，1H)，4.29(dt，1H)，4.76(q，1H)，4.84(d，1H)，6.61(d，1H)，6.69(d，1H)，6.99(m，3H)，7.43(s，1H)，7.72(d，1H).MS(ESI)m/z 393.21(M+H)⁺.C₂₄H₂₈N₂O₃·0.20H₂O计算值：C 72.78，H 7.23，N 7.07；实测值：C 72.79，H 7.29，N7.01.
实施例7
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲
实施例7A
6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基肟
将6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮(Aldrich，3.24g，20mmol)溶于吡啶(15mL)中。加入甲氧基胺盐酸盐(1.84g，22mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌16小时。在减压下除去吡啶，接着将残余物加入到水和乙醚中。将水层用乙醚萃取，然后合并的有机层用1N氢氧化钠和1N盐酸洗涤，然后用硫酸镁干燥，接着过滤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.28(s，3H)，2.88(t，J＝6.27Hz，2H)，3.98(s，3H)，4.17(t，J＝6.27Hz，2H)，6.78(d，J＝8.48Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)，7.70(d，J＝2.03Hz，1H).MS(DCI)m/z 192.02(M+H)⁺.
实施例7B
6-甲基-苯并二氢吡喃-4-基胺
将实施例7A(4.24g)在含20％氨的甲醇(50mL)的溶液用阮内镍40g在氢气(60psi)下在环境温度下处理4小时。将混合物过滤，接着在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙醚中，其依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.78-1.88(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.27(s，3H)，4.01(m，1H)，4.22(m，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(s，1H).MS(DCI)m/z164(M+H)⁺.
实施例7C
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(542mg，2.12mmol)悬浮于乙腈(5mL)中，接着向该混合物中加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(559mg，2.02mmol)和吡啶(0.17mL，2.12mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，加入溶于乙腈(5mL)中的实施例7B(329mg，2.02mmol)、二甲基甲酰胺(10mL)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.05mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，所述有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。将残余物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。残余物悬浮在甲醇(25mL)中，经超声处理，加入水(250mL)，接着重复进行超声处理。过滤收集固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.59(m，1H)，1.89(m，2H)，2.06(m，1H)，2.22(s，3H)，2.29(dd，1H)，2.75(m，3H)，3.91(m，1H)，4.08(td，1H)，4.22(dt，1H)，4.78(q，1H)，4.84(d，1H)，6.70(m，2H)，7.00(m，2H)，7.06(m，2H)，7.46(s，1H)，7.74(d，1H).MS(ESI)m/z 353.12(M+H)⁺.C₂₁H₂₄N₂O₃·0.05H₂O计算值：C71.39，H 6.87，N 7.93；实测值：C 71.39，H 6.98，N 7.90.
实施例8
N-[(4R)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮于乙腈(5mL)中，接着加入溶于乙腈(10mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入(R)-苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(J&W PharmLab，371mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。该混合物通过硅胶塞过滤，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗，接着在减压下浓缩，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((R)-苯并二氢吡喃-4-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(30mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物悬浮于甲醇(20mL)中，超声处理，接着加入水(200mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
[α]_D：+46.8°(c1.0，1∶1DMSO∶MeOH).¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.58(m，1H)，1.86(m，1H)，1.97(m，1H)，2.09(m，1H)，2.29(dd，1H)，2.75(m，3H)，3.91(m，1H)，4.13(td，1H)，4.27(m，1H)，4.83(d，1H)，4.86(q，1H)，6.70(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.90(td，1H)，7.00(t，1H)，7.09(d，1H)，7.17(td，1H)，7.26(d，1H)，7.46(s，1H)，7.73(d，1H).MS(ESI)m/z339.11(M+H)⁺.C₂₀H₂₂N₂O₃·0.26H₂O计算值：C 70.02，H 6.62，N 8.17；实测值：C 70.05，H 6.78，N 8.13.
实施例9
N-[(4S)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中，接着加入溶于乙腈(10mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，加入(S)-苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(J&W PharmLab，371mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。该混合物通过硅胶塞过滤，用1/1乙酸乙酯/己烷漂洗，接着在减压下浓缩，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((S)-苯并二氢吡喃-4-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(30mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物溶于甲醇(20mL)中，经超声处理，接着加入水(200mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
[α]_D：-45.0°(c：1.0，1∶1DMSO∶MeOH)).¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.58(m，1H)，1.86(m，1H)，1.97(m，1H)，2.09(m，1H)，2.29(dd，1H)，2.75(m，3H)，3.91(m，1H)，4.13(td，1H)，4.27(m，1H)，4.83(d，1H)，4.86(q，1H)，6.70(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.90(td，1H)，7.00(t，1H)，7.09(d，1H)，7.17(td，1H)，7.26(d，1H)，7.46(s，1H)，7.73(d，1H).MS(ESI)m/z 339.06(M+H)⁺.C₂₀H₂₂N₂O₃·0.31H₂O计算值：C 69.83，H 6.63，N 8.14；实测值：C 69.82，H 6.58，N 8.13.
实施例10
N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例10A
苯并二氢吡喃-2-甲酸
将4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(Aldrich，3.0g，15.8mmol)加入到在Parr振荡仪中的乙酸(30mL)和10％钯/碳(0.3g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在70℃摇动2.5小时。滤出混合物，所述固体用甲醇漂洗。所述滤液在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.04(m，1H)，2.14(m，1H)，2.63(dt，1H)，2.78(dt，1H)，4.76(dd，1H)，6.80(m，2H)，7.05(m，2H).MS(ESI)m/z177.09(M-H)^-.
实施例10B
苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(carboxamide)
将实施例10A(2.796g，15.7mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，接着加入含几滴二甲基甲酰胺的草酰氯(4.1mL，47.1mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，接着在减压下浓缩至一种橙色油。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)中，接着加入到在二噁烷(200mL)中的0.5M氨中。搅拌过夜后，过滤除去盐，滤液在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.89(m，1H)，2.15(m，1H)，2.68(dt，1H)，2.80(ddd，1H)，4.45(dd，1H)，6.83(m，2H)，7.07(m，2H)，7.35(d，2H).MS(DCI)m/z 195.08(M+NH₄)⁺.
实施例10C
苯并二氢吡喃-2-基甲烷胺(methanamine)
将氢化锂铝(1.0M在THF中，42.5mL，42.5mmol)加入到溶于四氢呋喃(40mL)中的实施例10B(2.510g，14.2mmol)中。所述混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后回流2小时。将该混合物冷却至0℃，接着依次加入水(3.5mL)、四氢呋喃(100mL)、15％氢氧化钠(3.5mL)和水(7.0mL)。将淤浆过滤，所述固体用乙酸乙酯(200mL)漂洗，接着将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。获得2.329g实施例10C。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.55(m，3H)，2.00(m，1H)，2.74(qd，4H)，3.87(dtd，1H)，6.71(dd，1H)，6.78(td，1H)，7.03(m，2H).MS(DCI)m/z 164.07(M+H)⁺.
实施例10D
N-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中，接着加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入溶于乙腈(10mL)中的实施例10C(326mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。将该混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(苯并二氢吡喃-2-基甲基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，接着残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物悬浮在甲醇(20mL)中，经超声处理，加入水(200mL)，接着重复进行超声作用。过滤收集固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.57(m，1H)，1.70(m，1H)，1.86(m，1H)，1.98(m，1H)，2.32(dd，1H)，2.78(m，5H)，3.38(q，2H)，3.92(m，1H)，4.06(m，1H)，4.83(d，1H)，6.69(d，1H)，6.81(m，3H)，6.98(t，1H)，7.07(m，2H)，7.65(t，2H).MS(ESI)m/z 353.09(M+H)⁺.C₂₁H₂₄N₂O₃·0.12H₂O计算值：C 71.13，H 6.89，N 7.90；实测值：C 71.13，H 6.63，N7.78.
实施例11
N-[(7-乙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例11A
7-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸
向1-(4-乙氧基-2-羟基苯基)乙酮(Aldrich，5.0g，27.7mmol)和草酸二乙酯(8.3mL，61mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入乙醇钠(21％在EtOH中，31mL，83mmol)，接着将该混合物回流1.5小时。将所述混合物冷却至环境温度，加入乙醚(150mL)、水(150mL)和12N盐酸(7mL)。分离的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，过滤并在减压下浓缩，得到7-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。将该中间体溶于乙酸(70mL)和12N盐酸(8.5mL)中，加热回流2小时，接着冷却至环境温度。加入水(300mL)，过滤收集固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.38(t，3H)，4.20(q，2H)，6.84(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.92(d，1H).MS(APCI)m/z 235.04(M+H)⁺.
实施例11B
7-乙氧基苯并二氢吡喃-2-甲酸
将实施例11A(3.0g，12.8mmol)加入到在Parr振荡仪中的乙酸(30mL)和10％钯/碳(0.3g)中的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在70℃摇动3小时。滤出混合物，所述固体用甲醇漂洗。所述滤液在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.29(t，3H)，2.01(m，1H)，2.10(m，1H)，2.57(m，1H)，2.69(dt，1H)，3.94(q，2H)，4.73(dd，1H)，6.34(d，1H)，6.40(dd，1H)，6.90(d，1H)，12.94(br s，1H).MS(ESI)m/z 221.12(M-H)^-.
实施例11C
7-乙氧基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺
将实施例11B(2.462g，11.1mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，接着加入草酰氯(2.9mL，33.2mmol)和几滴二甲基甲酰胺。所述混合物在环境温度下搅拌1小时，在减压下浓缩，溶于二氯甲烷(20mL)中，接着加入到在二噁烷(200mL)中的0.5M氨中。将该混合物搅拌过夜，接着过滤。所述滤液在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.29(t，3H)，1.86(m，1H)，2.12(m，1H)，2.59(dt，1H)，2.70(ddd，1H)，3.94(q，2H)，4.42(dd，1H)，6.41(m，2H)，6.92(d，1H)，7.33(d，2H).MS(DCI)m/z239.13(M+NH₄)⁺.
实施例11D
(7-乙氧基苯并二氢吡喃-2-基)甲胺
将氢化锂铝(1.0M在THF中，24.3mL，24.3mmol)加入到悬浮在中四氢呋喃(60mL)中的实施例11C(1.79g，8.09mmol)中。所述混合物在环境温度下搅拌1.5小时，接着回流2小时。将所述混合物冷却至0℃，依次加入水(2.0mL)、四氢呋喃(60mL)、15％氢氧化钠(2.0mL)和水(4.0mL)。将混合物过滤，所述固体用乙酸乙酯(200mL)漂洗，接着将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.28(t，3H)，1.56(m，3H)，1.98(m，1H)，2.70(m，4H)，3.84(m，1H)，3.92(q，2H)，6.28(d，1H)，6.36(dd，1H)，6.90(d，1H).MS(DCI)m/z 208.10(M+H)⁺.
实施例11E
N-[(7-乙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中，加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入溶于乙腈(10mL)中的实施例11D(415mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。将该混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((7-乙氧基苯并二氢吡喃-2-基)甲基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，接着残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将固体溶于甲醇(20mL)中，经超声处理，接着加入水(200mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.29(t，3H)，1.61(m，2H)，1.86(m，1H)，1.95(m，1H)，2.32(dd，1H)，2.74(m，5H)，3.37(q，2H)，3.92(m，1H)，3.93(q，2H)，4.04(m，1H)，4.84(d，1H)，6.32(d，1H)，6.39(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.84(t，1H)，6.93(d，1H)，6.98(t，1H)，7.65(m，2H).MS(ESI)m/z 397.19(M+H)⁺.C₂₃H₂₈N₂O₄·0.15H₂O计算值：C 69.20，H 7.15，N 7.02；实测值：C 69.26，H 7.00，N 6.43.
实施例12
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲
实施例12A
6-甲基苯并二氢吡喃-2-甲酸
将6-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸(Aldrich，3.5g，17.1mmol)加入到在Parr振荡仪中的乙酸(50mL)和10％钯/碳(0.35g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。所述混合物在70℃摇动2.5小时，接着过滤，固体用甲醇漂洗。滤液在减压下浓缩得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.09-2.23(m，1H)，2.25(s，3H)，2.28-2.40(m，1H)，2.72-2.86(m，2H)，4.71(dd，J＝8.48，3.39Hz，1H)，6.83(t，J＝8.65Hz，2H)，6.90-6.96(m，1H).MS(ESI)m/z 210.1(M+NH₄)⁺.
实施例12B
6-甲基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺
向溶于二氯甲烷(60mL)中的实施例12A(3.3g，17.1mmol)中加入草酰氯(4.5mL，51.6mmol)和几滴二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌30分钟后，蒸除溶剂，接着将残余物溶于二氯甲烷(30mL)中并加入到在二噁烷(100mL)中的0.5M氨中。将该混合物搅拌过夜，过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，接着通过硅胶塞过滤，然后将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.79-1.94(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，2.19(s，3H)，2.62(dt，J＝16.53，5.30Hz，1H)，2.70-2.82(m，1H)，4.41(dd，J＝8.99，3.22Hz，1H)，6.73(d，J＝8.14Hz，1H)，6.84-6.91(m，2H)，7.35(d，J＝6.10Hz，2H).MS(ESI)m/z 192.13(M+H)⁺.
实施例12C
(6-甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲胺
将氢化锂铝(1.0M在THF中，31.5mL，31.5mmol)加入到溶于四氢呋喃(40mL)中的实施例12B(2.009g，10.5mmol)中。所述混合物在环境温度下搅拌1.5小时，，然后回流2.5小时。冷却至0℃后，依次加入水(2.6mL)、四氢呋喃(75mL)、15％氢氧化钠(2.6mL)和水(5.2mL)。将淤浆过滤，所述固体用乙酸乙酯(200mL)漂洗，接着将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.55(m，3H)，1.98(m，1H)，2.17(s，3H)，2.71(qd，4H)，3.81(dtd，1H)，6.59(d，1H)，6.84(m，2H).MS(DCI)m/z178.10(M+H)⁺.
实施例12D
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲
将二-(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中，接着加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，加入溶于乙腈(10mL)中的实施例12C(354mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(6-甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物悬浮于甲醇(20mL)中，经超声处理，接着加入水(200mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆）δppm 1.62(m，2H)，1.86(m，1H)，1.96(m，1H)，2.19(s，3H)，2.32(dd，1H)，2.76(m，5H)，3.36(q，2H)，3.92(m，1H)，4.02(m，1H)，4.83(d，1H)，6.68(m，2H)，6.86(m，3H)，6.98(t，1H)，7.64(t，2H).MS(ESI)m/z367.17(M+H)⁺.C₂₂H₂₆N₂O₃·0.11H₂O计算值：C 71.72，H 7.17，N 7.60；实测值：C 71.71，H 7.02，N 7.50.
实施例13
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(8-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲
实施例13A
1-(2-羟基-3-异丙基苯基)乙酮
将2-羟基-3-异丙基苯甲酸(Aldrich，4.0g，22.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至-75℃，接着加入甲基锂(1.6M在乙醚中，42mL，66.6mmol)。将所述混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物用甲醇(50mL)淬灭，在减压下浓缩，接着加入乙酸乙酯(200mL)。该混合物用1N盐酸(200mL)、水(200mL)和盐水洗涤，有机层在无水硫酸钠中干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.23(d，6H)，2.64(s，3H)，3.39(m，1H)，6.87(t，1H)，7.41(dd，1H)，7.59(dd，1H)，12.69(s，1H).MS(DCI)m/z179.07(M+H)⁺.
实施例13B
8-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸
向实施例13A(2.048g，11.5mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中加入草酸二乙酯(3.43mL，25.3mmol)和乙醇钠(21％在EtOH中，12.9mL，34.5mmol)，接着将该混合物回流30分钟。将所述混合物冷却至环境温度并在乙醚(150mL)和水(150mL)之间进行分配。加入盐酸(12N，3mL)，分离的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，过滤并在减压下浓缩，得到8-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯。将该中间体溶解到乙酸(45mL)和12N盐酸(7.5mL)中后，将所述混合物加热回流5.5小时，然后冷却至环境温度。加入水(400mL)，接着将该混合物用乙酸乙酯(400mL)萃取。合并的有机层用水(400mL)和盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，接着过滤。所述溶液在减压下浓缩，接着在真空中干燥过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.32(d，6H)，3.56(m，1H)，6.91(s，1H)，7.48(t，1H)，7.78(dd，1H)，7.89(dd，1H).MS(ESI)m/z232.94(M+H)⁺.
实施例13C
8-异丙基苯并二氢吡喃-2-甲酸
将实施例13B(2.421g，10.4mmol)加入到在Parr振荡仪中的乙酸(30mL)和10％钯/碳(0.25g)中的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在70℃摇动3小时。将混合物过滤，固体用甲醇漂洗，滤液在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16(dd，6H)，2.09(m，2H)，2.63(m，1H)，2.76(dt，1H)，3.22(m，1H)，4.81(dd，1H)，6.77(t，1H)，6.85(dd，1H)，6.99(dd，1H)，12.90(br s，1H).MS(ESI)m/z219.15(M-H)^-.
实施例13D
8-异丙基苯并二氢吡喃-2-甲酰胺
向实施例13C(2.157g，9.79mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入草酰氯(2.56mL，29.4mmol)和几滴二甲基甲酰胺。所述混合物在环境温度下搅拌1小时后，在减压下浓缩，溶于二氯甲烷(20mL)中，接着加入到在二噁烷(200mL)中的0.5M氨中。搅拌过夜后，将所述混合物过滤，滤液在减压下浓缩，接着将残余物进行硅胶色谱分离，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.24(dd，6H)，2.06(m，1H)，2.43(m，1H)，2.87(m，2H)，3.28(m，1H)，4.54(dd，1H)，5.53(s，1H)，6.55(s，1H)，6.91(m，2H)，7.07(dd，1H).MS(DCI)m/z237.11(M+NH₄)⁺.
实施例13E
(8-异丙基苯并二氢吡喃-2-基)甲胺
将氢化锂铝(1.0M在THF中，19.6mL，19.6mmol)加入到溶于四氢呋喃(30mL)中的实施例13D(1.435g，6.54mmol)中。所述混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后回流2小时。冷却至0℃后，依次加入下列物质：水(1.6mL)、四氢呋喃(50mL)、15％氢氧化钠(1.6mL)和另外的水(3.2mL)。滤出混合物，所述固体用乙酸乙酯(200ml)漂洗。合并的滤液在减压下浓缩得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.21(dd，6H)，1.64(br s，2H)，1.76(m，1H)，1.94(m，1H)，2.78(ddd，1H)，2.88(m，1H)，2.95(d，2H)，3.28(m，1H)，3.97(m，1H)，6.81(t，1H)，6.89(d，1H)，7.02(dd，1H).MS(DCI)m/z 206.11(M+H)⁺.
实施例13F
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(8-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中，加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌15分钟，接着加入溶于乙腈(10mL)中的实施例13E(411mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((8-异丙基苯并二氢吡喃-2-基)甲基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用1N氢氧化钠(200mL)、水(200mL)和盐水洗涤，接着将合并的有机层在无水硫酸钠中干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14(d，6H)，1.62(m，2H)，1.86(m，1H)，1.97(m，1H)，2.32(dd，1H)，2.78(m，5H)，3.25(m，1H)，3.41(t，2H)，3.92(m，1H)，4.06(m，1H)，4.85(d，1H)，6.76(m，3H)，6.87(dd，1H)，6.98(m，2H)，7.61(d，1H)，7.66(s，1H).MS(ESI)m/z 395.24(M+H)⁺.C₂₄H₃₀N₂O₃·0.27EtOAc计算值：C 72.01，H 7.75，N 6.70；实测值：C 71.96，H 7.85，N 6.81.
实施例14
N-(8-叔丁基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例14A
3-溴-N-(2-叔丁基苯基)丙酰胺
2-叔丁基苯胺(Aldrich，24.7g，166mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，接着加入碳酸钾(47.0g，340mmol)。滴加在二氯甲烷(50mL)中的3-溴丙酰氯(29.1g，170mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌3小时。缓慢加入水以猝灭混合物，接着分离有机层并用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.32(s，9H)，2.97(t，J＝6.44Hz，2H)，3.74(t，J＝6.27Hz，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.36-7.42(m，1H)，9.35(s，1H).MS(DCI)m/z 284.0(M+H)⁺.
实施例14B
1-(2-叔丁基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将叔丁醇钠(2.5g，26mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)中，接着加入溶于二甲基甲酰胺(10mL)中的实施例14A(7.1g，25mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(200mL)，有机层用水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.41(s，9H)，3.10(t，J＝4.41Hz，2H)，3.64(t，J＝4.41Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)，7.19-7.31(m，2H)，7.46(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z 204.0(M+H)⁺.
实施例14C
8-叔丁基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
将实施例14B(4.7g，23mmol)溶于二氯乙烷(500mL)中，接着加入三氟甲磺酸(10g，66.6mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌18小时。该混合物用碳酸钾(20g)和水(1mL)淬灭，搅拌2小时，接着通过硫酸镁塞过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.43(s，9H)，2.64-2.74(m，2H)，3.56-3.66(m，2H)，6.70(t，J＝7.80Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H).MS(DCI)m/z 204.0(M+H)⁺.
实施例14D
8-叔丁基-1-甲基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
将多聚甲醛(5.0g，167mmol)和3滴冰乙酸加入到在二氯乙烷(50mL)中的实施例14C(4.7g，23mmol)中，接着将该混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(24g，113mmol)，接着将该混合物加热至60℃达4小时。冷却后，加入乙酸乙酯(300mL)，接着有机层用10％碳酸氢钠、5％柠檬酸、盐水洗涤。将所述溶液在硫酸镁中干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.48(s，9H)，2.72(s，3H)，2.83(t，J＝6.27Hz，2H)，3.47(t，J＝6.44Hz，2H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z 218.1(M+H)⁺.
实施例14E
8-叔丁基-1-甲基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮O-甲基肟
将甲氧基胺盐酸盐(0.86g，10.3mmol)加入到实施例14D(2.04g，9.39mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物在减压下浓缩，接着加入乙酸乙酯(200mL)。所述溶液用水(200mL)洗涤两次，用盐水洗涤一次，在无水硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.41(s，9H)，2.46(s，3H)，2.80(m，2H)，3.07(m，2H)，3.93(s，3H)，7.11(t，J＝7.80Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H).MS(DCI)m/z247.14(M+H)⁺.
实施例14F
8-叔丁基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺
将实施例14E(1.227g，4.98mmol)和阮内镍(11.9g)加入到在Parr振荡仪中的20％氨在甲醇(22mL)中的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在环境温度下摇动1小时。将所述固体过滤并用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.39(s，9H)，1.83(m，1H)，2.30(m，1H)，2.57(s，3H)，2.98(t，J＝6.61Hz，2H)，3.95(t，J＝7.29Hz，1H)，6.99(t，J＝7.63Hz，1H)，7.18(d，J＝8.14Hz，1H)，7.33(d，J＝7.46Hz，1H).MS(DCI)m/z 219.1(M+H)⁺.
实施例14G
N-(8-叔丁基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
向二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中的混合物中加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌15分钟，接着加入溶于乙腈(10mL)中的实施例14F(437mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(8-叔丁基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(25mL)中，加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用1.0N氢氧化钠(250mL)、水(250mL)和盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，过滤，在减压下浓缩，然后真空干燥过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.42(s，9H)，1.59(m，1H)，1.70(m，1H)，1.87(m，1H)，2.37(m，2H)，2.62(s，3H)，2.77(m，3H)，3.04(m，2H)，3.91(m，1H)，4.84(d，J＝4.41Hz，1H)，4.95(q，J＝7.46Hz，1H)，6.70(d，J＝7.46Hz，1H)，7.01(m，3H)，7.14(d，J＝7.46Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.74(d，J＝8.14Hz，1H).MS(ESI)m/z 408.27(M+H)⁺.C₂₅H₃₃N₃O₂·0.29EtOAc计算值：C 72.55，H 8.22，N 9.70；实测值：C 72.54，H 8.53，N 9.73.
实施例15
N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例15A
3-(苯基氨基)丙酸
将苯胺(9.11mL，100mmol)溶于乙腈(100mL)中，加热到回流，同时在30分钟内滴加在乙腈(20mL)中的β-丙醇酸内酯(Sigma，6.29mL，100mmol)。将该混合物回流3小时，然后在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含40-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.69(t，J＝6.27Hz，2H)，3.48(t，J＝6.44Hz，2H)，6.66(dd，J＝8.81，1.02Hz，2H)，6.75(t，J＝7.46Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.65，7.29Hz，2H).MS(DCI)m/z 166.05(M+H)⁺.
实施例15B
2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
将实施例15A(10.34g，62.6mmol)和Eaton试剂(Aldrich，185mL，7.7％P₂O₅在CH₃SO₃H中)在95℃加热17小时，然后在环境温度下搅拌过夜。搅拌下将该混合物加入到冰(1L)中，以25mL一批分批加入200mL，1N氢氧化钠以调节pH值至10。该混合物用乙酸乙酯(1L)萃取两次。将合并的有机溶液用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含30-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.71(t，J＝6.96Hz，2H)，3.50(t，J＝6.96Hz，2H)，4.37(br s，1H)，6.67(d，J＝7.80Hz，1H)，6.74(t，J＝7.46Hz，1H)，7.30(td，J＝7.71，1.53Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z 148.02(M+H)⁺.
实施例15C
1-苄基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
将实施例15B(1.32g，9.0mmol)、苄基溴(1.12mL，9.45mmol)和二异丙基乙胺(3.14mL，18.0mmol)在乙腈(12mL)中在150℃下在微波中加热30分钟。加入乙酸乙酯(200mL)，接着将有机层用水(200ml)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，接着过滤，在减压下浓缩，然后进行硅胶色谱提纯，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.68(t，J＝7.12Hz，2H)，3.63(t，J＝6.95Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.66(t，J＝6.95Hz，1H)，6.78(d，J＝8.82Hz，1H)，7.31(m，6H)，7.70(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z 238.09(M+H)⁺.
实施例15D
1-苄基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮O-甲基肟
将甲氧基胺盐酸盐(0.74g，8.9mmol)加入到实施例15C(1.92g，8.1mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中，接着在环境温度下搅拌过夜。该混合物在减压下浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)，有机层用水(200mL)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.88(t，J＝6.44Hz，2H)，3.29(t，J＝6.44Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.47(s，2H)，6.65(d，J＝8.14Hz，1H)，6.70(t，J＝7.46Hz，1H)，7.13(td，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.31(m，5H)，7.92(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z 267.11(M+H)⁺.
实施例15E
1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺
将实施例15D(2.11g，7.92mmol)加入到在Parr振荡仪中的在甲醇(80mL)中的20％氨和阮内镍(20g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在环境温度下摇动4小时。将所述固体过滤并用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.48(br s，2H)，1.88(m，1H)，2.10(m，1H)，3.34(m，1H)，3.52(td，J＝10.94，3.56Hz，1H)，4.05(br s，1H)，4.51(s，2H)，6.53(d，J＝8.48Hz，1H)，6.64(t，J＝7.29Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.27(m，6H).MS(DCI)m/z 239.1(M+H)⁺.
实施例15F
N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中，加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌15分钟，加入溶于乙腈(10mL)中的实施例15E(477mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩，接着进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物悬浮于甲醇(30mL)中，经超声处理，接着加入水(300mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.57(m，1H)，1.86(m，1H)，2.00(m，2H)，2.31(m，1H)，2.75(m，3H)，3.42(m，2H)，3.91(m，1H)，4.54(d，J＝4.07Hz，2H)，4.79(m，1H)，4.84(d，J＝4.07Hz，1H)，6.53(d，J＝8.13Hz，1H)，6.55(t，J＝7.29Hz，1H)，6.69(d，J＝7.46Hz，1H)，6.99(m，3H)，7.13(d，J＝7.12Hz，1H)，7.29(m，5H)，7.49(s，1H)，7.77(dd，J＝7.63，3.22Hz，1H).MS(ESI)m/z 428.2(M+H)⁺.C₂₇H₂₉N₃O₂·0.42H₂O计算值：C74.53，H 6.91，N 9.66；实测值：C 74.56，H 7.06，N 9.60.
实施例16
N-[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例16A
3-溴-N-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
将3-(三氟甲基)苯胺(Aldrich，16.11g，100mmol)加入到碳酸钾(27.64g，200mmol)在二氯甲烷(225mL)中的悬浮液中，接着加入在二氯甲烷(40mL)中的3-溴丙酰氯(10.08mL，100mmol)。该混合物在环境温度下搅拌4小时，用水(200mL)淬灭，有机层用水(200mL)洗涤两次，在硫酸钠中干燥，通过硅胶塞过滤，用1∶1乙酸乙酯∶己烷(400mL)漂洗，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.99(t，J＝6.27Hz，2H)，3.74(t，J＝6.44Hz，2H)，7.41(d，J＝7.80Hz，1H)，7.56(t，J＝7.97Hz，1H)，7.77(d，J＝8.48Hz，1H)，8.11(s，1H)，10.39(s，1H).MS(DCI)m/z 312.99(M+NH₄)⁺.
实施例16B
1-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将叔丁醇钠(9.58g，100mmol)悬浮在二甲基甲酰胺(300mL)中，接着在环境温度下搅拌1小时。加入在二甲基甲酰胺(50mL)中的实施例16A(30.13g，102mmol)，接着将该混合物搅拌2.5小时。所述混合物在叔丁基甲醚(1.0L)和水(1.0L)之间进行分配，有机层用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.13(t，J＝4.58Hz，2H)，3.71(t，J＝4.58Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.60(m，2H)，7.67(s，1H).MS(DCI)m/z 233.05(M+NH₄)⁺.
实施例16C
7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮和5-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
向实施例16B(10.75g，50mmol)溶于二氯乙烷(500mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸(15.0g，100mmol)，接着将该混合物在75℃搅拌4小时。冷却后，加入碳酸钾(50g)和水(500mL)。所述有机层用水(500mL)和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，在减压下浓缩，得到区域异构体混合物的标题化合物：～45％7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮和～55％5-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮。MS(DCI)m/z 233.07(M+NH₄)⁺。
实施例16D
7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮O-甲基肟
将甲氧基胺盐酸盐(4.14g，49.5mmol)加入到实施例16C(9.69g，45.0mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。仅一种区域异构体，7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮转化为肟。将所述混合物在减压下浓缩，接着加入乙酸乙酯(300mL)。有机层用水(300mL)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含20-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm2.70(t，J＝6.61Hz，2H)，3.19(td，J＝6.53，1.86Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.57(s，1H)，6.82(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.79(d，J＝8.14Hz，1H).MS(DCI)m/z 245.05(M+H)⁺.
实施例16E
1-苄基-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮O-甲基肟
将实施例16D(1.71g，7.0mmol)、苄基溴(0.88mL，7.35mmol)和二异丙基乙胺(2.44mL，14.0mmol)在乙腈(12mL)中的混合物在150℃下在微波合成仪中加热40分钟。加入乙酸乙酯(200mL)，接着将有机层用水(200ml)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，在减压下浓缩，然后进行硅胶色谱提纯，用含0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.84(t，J＝6.61Hz，2H)，3.39(t，J＝6.61Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.60(s，2H)，6.90(m，2H)，7.31(m，5H)，7.90(d，J＝8.81Hz，1H).MS(DCI)m/z335.10(M+H)⁺.
实施例16F
1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺
将实施例16E(2.10g，6.28mmol)加入到在Parr振荡仪中的在甲醇(100mL)中的20％氨和阮内镍(21g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在环境温度下摇动4小时。将所述固体过滤并用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.48(br s，2H)，1.88(m，1H)，2.07(m，1H)，3.37(m，1H)，3.53(m，1H)，4.06(br s，1H)，4.54(s，2H)，6.75(s，1H)，6.86(d，J＝7.80Hz，1H)，7.31(m，6H).MS(DCI)m/z 307.1(M+H)⁺.
实施例16G
N-[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中，接着加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌15分钟，接着加入溶于乙腈(10mL)中的实施例16F(613mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩并进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物溶于甲醇(30mL)中，经超声处理，接着加入水(300mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.59(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，2H)，2.31(m，1H)，2.76(m，3H)，3.50(m，2H)，3.92(m，1H)，4.63(d，J＝3.05Hz，2H)，4.86(d，J＝4.07Hz，1H)，4.89(m，1H)，6.72(m，2H)，6.84(d，J＝7.46Hz，1H)，7.00(t，J＝7.80Hz，1H)，7.04(d，J＝7.46Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.35(m，3H)，7.51(s，1H)，7.75(d，J＝9.15Hz，1H).MS(ESI)m/z 496.2(M+H)⁺.C₂₈H₂₈F₃N₃O₂·0.04H₂O计算值：C67.77，H 5.70，N 8.47；实测值：C 67.79，H 5.85，N 8.41.
实施例17
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)脲
实施例17A
1-甲基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
将实施例15B(1.62g，11.0mmol)、碘甲烷(0.72mL，11.55mmol)、碳酸钾(1.52g，11.0mmol)在二甲基甲酰胺(12mL)中在微波中在120℃下加热1小时。加入乙酸乙酯(200mL)，接着将该混合物用水(200mL)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含10-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.63(t，J＝6.95Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.45(t，J＝6.95Hz，2H)，6.71(t，J＝6.95Hz，1H)，6.84(d，J＝8.48Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.56，7.04，1.70Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H).MS(DCI)m/z 162.05(M+H)⁺.
实施例17B
1-甲基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮O-甲基肟
将甲氧基胺盐酸盐(0.88g，10.6mmol)加入到实施例17A(1.55g，9.6mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物在减压下浓缩，接着加入乙酸乙酯(200mL)。有机层用水(200mL)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.76(t，J＝6.61Hz，2H)，2.83(s，3H)，3.11(t，J＝6.61Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.69(t，J＝7.46Hz，1H)，6.75(d，J＝8.48Hz，1H)，7.22(td，J＝7.80，1.70Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H).MS(DCI)m/z 191.07(M+H)⁺.
实施例17C
1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺
将实施例17B(1.72g，9.06mmol)加入到在Parr振荡仪中的在甲醇(100mL)中的20％氨和阮内镍(18g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在环境温度下摇动4小时。将所述固体过滤并用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.46(br s，2H)，1.83(m，1H)，2.07(m，1H)，2.91(s，3H)，3.20(m，1H)，3.33(ddd，J＝11.53，10.00，3.56Hz，1H)，3.98(m，1H)，6.62(d，J＝8.48Hz，1H)，6.66(t，J＝7.46Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.19(d，J＝7.46Hz，1H).MS(DCI)m/z163.1(M+H)⁺.
实施例17D
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)脲
向二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中的混合物中加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌15分钟，接着加入溶于乙腈(10mL)中的实施例17C(326mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩并进行硅胶色谱分离，用含10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物溶于甲醇(30mL)中，经超声处理，接着加入水(300mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.57(m，1H)，1.85(m，1H)，1.94(m，2H)，2.29(dd，J＝16.45，7.63Hz，1H)，2.73(m，3H)，2.87(s，3H)，3.22(m，2H)，3.91(m，1H)，4.75(m，1H)，4.84(d，J＝4.07Hz，1H)，6.63(m，3H)，6.94(d，J＝7.46Hz，1H)，6.99(t，J＝7.97Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.45(s，1H)，7.76(d，J＝8.14Hz，1H).MS(ESI)m/z 352.1(M+H)⁺.C₂₁H₂₅N₃O₂·0.24H₂O计算值：C 70.90，H 7.22，N 11.81；实测值：C 70.91，H 7.21，N 11.63.
实施例18
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]脲
实施例18A
1-甲基-7-(三氟甲基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮O-甲基肟
将实施例16D(2.20g，9.0mmol)、碘甲烷(0.60mL，9.45mmol)和碳酸钾(1.25g，9.0mmol)在二甲基甲酰胺(12mL)中在微波合成仪中在120℃下加热30分钟。加入乙酸乙酯(200mL)，接着将该有机层用水(200mL)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.88(t，J＝6.61Hz，2H)，2.93(s，3H)，3.20(t，J＝6.61Hz，2H)，3.99(s，3H)，6.86(s，1H)，6.94(d，J＝7.80Hz，1H)，7.99(d，J＝8.14Hz，1H).MS(DCI)m/z 259.05(M+H)⁺.
实施例18B
1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺
将实施例18A(1.95g，7.55mmol)加入到在Parr振荡仪中的在甲醇(100mL)中的20％氨和阮内镍(20g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在环境温度下摇动4小时。将所述固体过滤并用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.84(m，1H)，2.05(m，1H)，2.95(s，3H)，3.26(m，1H)，3.40(ddd，J＝11.70，9.66，4.07Hz，1H)，4.00(t，J＝4.75Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.87(d，J＝7.80Hz，1H)，7.28(d，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 231.0(M+H)⁺.
实施例18C
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]脲
向二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)悬浮在乙腈(5mL)中的混合物中加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入溶于乙腈(10mL)中的实施例18B(460mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。将该混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.0mL，4.0mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物溶于甲醇(30mL)中，经超声处理，接着加入水(300mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.57(m，1H)，1.86(m，1H)，1.96(m，2H)，2.30(dd，J＝16.78，7.97Hz，1H)，2.76(m，3H)，2.94(s，3H)，3.91(m，1H)，4.83(m，2H)，6.70(d，J＝6.78Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，6.99(m，2H)，7.30(d，J＝7.80Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.74(d，J＝7.80Hz，1H).MS(ESI)m/z 420.2(M+H)⁺.C₂₂H₂₄F₃N₃O₂·0.06H₂O计算值：C 62.84，H 5.78，N 9.99；实测值：C 62.86，H 5.78，N9.92.
实施例19
N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例19A
1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯
将喹啉-3-甲酸乙酯(Aldrich，15.44g，76.7mmol)加入到在Parr振荡仪中的乙醇(150mL)和10％钯/碳(3.0g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在50℃下摇动52小时。所述固体过滤，用甲醇漂洗，在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含5-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(t，J＝7.12Hz，3H)，2.83(m，3H)，3.17(m，1H)，3.39(m，1H)，4.09(q，J＝7.12Hz，2H)，5.74(s，1H)，6.44(m，2H)，6.86(m，2H).MS(DCI)m/z 206.10(M+H)⁺.
实施例19B
1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯
将实施例19A(6.16g，30.0mmol)、苄基溴(3.57mL，30.0mmol)和二异丙基乙胺(10.5mL，60.0mmol)在乙腈(40mL)中在150℃下在微波中加热30分钟。加入乙酸乙酯(400mL)，接着将该分离的有机层用水(400mL)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.12Hz，3H)，2.96(m，3H)，3.48(m，2H)，4.09(q，J＝7.12Hz，2H)，4.49(d，J＝7.45Hz，2H)，6.49(m，2H)，6.89(m，1H)，6.97(d，J＝7.12Hz，1H)，7.26(m，5H).MS(DCI)m/z 296.12(M+H)⁺.
实施例19C
1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酸
将实施例19B(8.84g，29.9mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，加入1.0N氢氧化锂(300mL)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述有机层在减压下浓缩，水层用柠檬酸(18.12g，94.3mmol)中和，接着将它们重新混合。加入水(100mL)，将该混合物用乙酸乙酯(300mL)和盐水萃取两次，过滤，在硫酸钠中干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm2.88(m，3H)，3.49(m，2H)，4.49(s，2H)，6.48(m，2H)，6.88(t，J＝8.14Hz，1H)，6.95(d，J＝7.29Hz，1H)，7.27(m，5H).MS(DCI)m/z268.10(M+H)⁺.
实施例19D
1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯
将实施例19C(7.75g，29.0mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(6.89mL，31.9mmol)、三乙胺(4.85mL，34.8mmol)在叔丁醇(200mL)中在110℃加热9小时。冷却后，所述混合物在减压下浓缩，接着用1∶1乙酸乙酯∶己烷(200mL)稀释。滤出晶体，滤液在减压下浓缩，接着将残余物进行硅胶色谱分离，用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.42(s，9H)，2.74(d，J＝16.61Hz，1H)，3.13(d，J＝16.11Hz，1H)，3.30(d，J＝9.16Hz，1H)，3.52(d，J＝12.04Hz，1H)，4.21(br s，1H)，4.49(s，2H)，4.82(br s，1H)，6.58(d，J＝8.14Hz，1H)，6.63(t，J＝7.46Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.29(m，5H).MS(ESI)m/z 339.1(M+H)⁺.
实施例19E
1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-胺
将实施例19D(1.36g，4.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物在减压下浓缩，接着加入1.0N氢氧化钠(100mL)。该混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，接着过滤。蒸除溶剂，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.65(dd，J＝15.60，7.46Hz，1H)，3.09(m，2H)，3.41(m，2H)，4.48(d，J＝6.45Hz，2H)，6.56(d，J＝8.81Hz，1H)，6.61(t，J＝7.29Hz，1H)，7.00(m，2H)，7.27(m，5H).MS(DCI)m/z 239.08(M+H)⁺.
实施例19F
N-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
将二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(578mg，2.26mmol)溶于乙腈(5mL)中，接着加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(596mg，2.15mmol)和吡啶(0.18mL，2.26mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌15分钟，接着加入溶于乙腈(10mL)中的实施例19E(512mg，2.15mmol)和二异丙基乙胺(1.12mL，6.44mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，4.3mL，4.3mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物悬浮在甲醇(20mL)中，经超声处理，接着加入另外的水(200mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.57(m，1H)，1.86(m，1H)，2.31(m，1H)，2.74(m，4H)，3.08(m，1H)，3.52(d，J＝10.85Hz，1H)，3.91(m，1H)，4.17(m，1H)，4.51(s，2H)，4.85(m，1H)，6.51(d，J＝8.14Hz，1H)，6.54(t，J＝7.29Hz，1H)，6.69(d，J＝7.46Hz，1H)，6.75(d，J＝7.46Hz，1H)，6.95(m，3H)，7.21(m，1H)，7.30(d，J＝4.41Hz，4H)，7.65(d，J＝8.13Hz，1H)，7.67(d，J＝2.71Hz，1H).MS(ESI)m/z 428.29(M+H)⁺.C₂₇H₂₉N₃O₂·0.24H₂O计算值：C 75.09，H 6.88，N 9.73；实测值：C 75.12，H 6.90，N9.64.
实施例20
N-[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例20A
4-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯
将4-羟基-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸乙酯(Aldrich，10.0g，35.1mmol)和三氯氧化磷(100mL，1.07mol)回流2小时。冷却后，将混合物倾倒到冰(1.0L)上并搅拌1小时。将所述混合物用二氯甲烷(500mL)萃取两次，在硫酸钠中干燥，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.40(t，J＝7.12Hz，3H)，4.46(q，J＝7.12Hz，2H)，8.14(d，J＝8.82Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.62(d，J＝8.82Hz，1H)，9.30(s，1H).MS(ESI)m/z 303.95(M+H)⁺.
实施例20B
7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯
将实施例20A(8.55g，28.0mmol)加入到在Parr振荡仪中的四氢呋喃(100mL)、乙醇(200mL)和5％钯/碳(1.7g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。所述混合物在50℃摇动16小时，其后过滤固体，用甲醇漂洗，接着将滤液在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(200mL)，接着将该有机层用用饱和碳酸氢钠(200mL)和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.27(t，J＝7.12Hz，3H)，2.90(m，1H)，3.03(d，J＝7.46Hz，2H)，3.41(dd，J＝11.52，8.81Hz，1H)，3.58(dd，J＝11.53，3.73Hz，1H)，4.06(br s，1H)，4.19(q，J＝7.23Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.85(d，J＝8.14Hz，1H)，7.07(d，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 274.05(M+H)⁺.
实施例20C
1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯
将实施例20B(4.10g，15.0mmol)、苄基溴(1.78mL，15.0mmol)和二异丙基乙胺(5.22mL，30.0mmol)在乙腈(20mL)中在150℃下在微波中加热30分钟。加入乙酸乙酯(200mL)，有机层用水(200mL)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.25(t，J＝7.12Hz，3H)，2.98(m，1H)，3.08(d，J＝7.12Hz，2H)，3.54(m，2H)，4.16(qd，J＝7.12，2.03Hz，2H)，4.53(s，2H)，6.77(s，1H)，6.85(d，J＝7.46Hz，1H)，7.10(d，J＝7.46Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.31(m，3H).MS(DCI)m/z 364.14(M+H)⁺.
实施例20D
1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酸
将实施例20C(5.15g，14.2mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，接着加入1.0N氢氧化锂(150mL)。将所述混合物在环境温度下搅拌过夜。分离有机层，水层用柠檬酸(6.68g，34.8mmol)中和，接着将它们重新混合。加入水(100mL)，接着将该混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤并在硫酸钠中干燥，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.99(m，3H)，3.58(m，2H)，4.57(s，2H)，6.66(s，1H)，6.79(d，J＝7.80Hz，1H)，7.17(d，J＝7.80Hz，1H)，7.28(m，5H)，12.58(br s，1H).MS(DCI)m/z 336.08(M+H)⁺.
实施例20E
1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯
将实施例20D(4.63g，13.8mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(3.3mL，15.2mmol)和三乙胺(2.31mL，16.6mmol)在叔丁醇(100mL)中在100℃下加热4.5小时。冷却后，所述混合物在减压下浓缩并进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷混合物洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.43(s，9H)，2.78(dd，J＝16.11，4.24Hz，1H)，3.12(d，J＝16.61Hz，1H)，3.32(d，J＝10.85Hz，1H)，3.54(d，J＝12.21Hz，1H)，4.21(br s，1H)，4.51(s，2H)，4.71(br s，1H)，6.80(s，1H)，6.86(d，J＝7.80Hz，1H)，7.06(d，J＝7.46Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.30(m，3H).MS(ESI)m/z 407.1(M+H)⁺.
实施例20F
1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-胺
向溶于二氯甲烷(10mL)中的实施例20E(1.22g，3.0mmol)中加入三氟乙酸(2mL)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将所述混合物在减压下浓缩，加入1.0M碳酸钾(100mL)，接着将该混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.66(dd，J＝16.28，7.46Hz，1H)，3.06(d，J＝15.26Hz，1H)，3.14(m，1H)，3.43(m，2H)，4.51(d，J＝4.07Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.84(m，1H)，7.06(d，J＝7.46Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.31(m，3H).MS(DCI)m/z 307.08(M+H)⁺.
实施例20G
N-[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢蒸-1-基)脲
向溶于乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(517mg，2.02mmol)中加入溶于乙腈(5mL)中的实施例1G(534mg，1.92mmol)和吡啶(0.16mL，2.02mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入溶于乙腈(10mL)中的实施例20F(589mg，1.92mmol)和二异丙基乙胺(1.0mL，5.77mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，3.85mL，3.85mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将固体悬浮在甲醇(20mL)中，经超声处理，接着加入水(200mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.57(m，1H)，1.86(m，1H)，2.30(dd，J＝16.45，7.63Hz，1H)，2.73(m，4H)，3.15(d，J＝16.96Hz，1H)，3.61(d，J＝11.53Hz，1H)，3.91(m，1H)，4.22(m，1H)，4.58(s，2H)，4.86(t，J＝3.73Hz，1H)，6.71(m，2H)，6.75(d，J＝7.80Hz，1H)，6.83(d，J＝7.80Hz，1H)，6.97(t，J＝7.80Hz，1H)，7.19(d，J＝7.80Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.31(m，4H)，7.66(m，2H).MS(DCI)m/z 496.20(M+H)⁺.C₂₈H₂₈F₃N₃O₂·0.17H₂O计算值：C 67.45，H 5.73，N 8.43；实测值：C 67.44，H 5.69，N 8.42.6.88，N 9.73；实测值：C 75.12，H 6.90，N 9.64.
实施例21
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)脲
实施例21A
1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯
将实施例19D(4.05g，12.0mmol)加入到在Parr振荡仪中的甲醇(100mL)和20％氢氧化钯/碳(0.8g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在环境温度下摇动16小时。将所述固体过滤并用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.43(s，9H)，2.71(d，J＝16.27Hz，1H)，3.05(dd，J＝16.45，4.58Hz，1H)，3.21(d，J＝9.84Hz，1H)，3.38(dd，J＝11.36，2.20Hz，1H)，3.82(br s，1H)，4.17(br s，1H)，4.98(br s，1H)，6.52(d，J＝7.80Hz，1H)，6.66(t，J＝7.29Hz，1H)，6.98(m，2H).MS(DCI)m/z 249.11(M+H)⁺.
实施例21B
1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯
将实施例21A(880mg，3-54mmol)、碳酸氢钠(536mg，6.38mmol)、二甲氧基乙烷(7mL)和水(7mL)混合，加入硫酸二甲酯(0.44mL，4.61mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200mL)，接着将该分离的有机层用饱和碳酸氢钠(200mL)和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含5-35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.43(s，9H)，2.73(d，J＝16.27Hz，1H)，2.90(s，3H)，3.08(m，2H)，3.37(d，J＝13.56Hz，1H)，4.19(br s，1H)，4.94(br s，1H)，6.65(m，2H)，6.98(d，J＝7.12Hz，1H)，7.12(t，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 263.13(M+H)⁺.
实施例21C
1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-胺
将实施例21B(980mg，3.74mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，接着将该混合物在环境温度下搅拌3小时。所述混合物在减压下浓缩，到标题化合物。MS(DCI)m/z 163.08(M+H)⁺。
实施例21D
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)脲
向溶于乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(1.01g，3.92mmol)中加入溶于乙腈(10mL)中的实施例1G(1.04g，3.74mmol)和吡啶(0.32mL，3.92mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入溶于乙腈(15mL)中的实施例21C(2.75g)和二异丙基乙胺(5.2mL，29.9mmol)，接着将该混合物搅拌2小时。加入乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠(200mL)，有机层用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，6.5mL，6.5mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物悬浮在甲醇(20mL)中，经超声处理，接着加入水(200mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.56(m，1H)，1.84(m，1H)，2.28(dd，J＝16.62，7.80Hz，1H)，2.71(m，4H)，2.87(s，3H)，3.03(m，2H)，3.36(m，1H)，3.89(m，1H)，4.12(m，1H)，4.81(d，J＝3.05Hz，1H)，6.59(t，J＝7.29Hz，1H)，6.64(d，J＝8.13Hz，1H)，6.68(d，J＝7.46Hz，1H)，6.74(d，J＝7.80Hz，1H)，6.94(d，J＝7.12Hz，1H)，6.97(t，J＝7.80Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.61(s，1H)，7.68(d，J＝8.14Hz，1H).MS(ESI)m/z 352.17(M+H)⁺.C₂₁H₂₅N₃O₂计算值：C 71.77，H 7.17，N 11.96；实测值：C 71.77，H 7.16，N 11.77.
实施例22
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]脲
实施例22A
7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯
将实施例20E(2.73g，6.71mmol)加入到在Parr振荡仪中的甲醇(60mL)和20％氢氧化钯/碳(0.55g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在环境温度下摇动16小时。将所述固体过滤并用甲醇漂洗，滤液在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.44(s，9H)，2.76(d，J＝16.61Hz，1H)，3.05(dd，J＝16.79，3.90Hz，1H)，3.25(d，J＝10.51Hz，1H)，3.42(d，J＝11.53，1H)，4.01(s，1H)，4.18(br s，1H)，4.86(br s，1H)，6.73(s，1H)，6.87(d，J＝7.80Hz，1H)，7.04(d，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 317.10(M+H)⁺.
实施例22B
1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯
将实施例22A(1.27g，4.0mmol)、碘甲烷(0.25mL，4.0mmol)和碳酸钾(553mg，4.0mmol)在二甲基甲酰胺(12mL)中在微波合成仪中在120℃下加热15分钟。加入乙酸乙酯(200mL)，分离的有机层用用饱和碳酸氢钠(200mL)和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.44(s，9H)，2.77(d，J＝16.61Hz，1H)，2.94(s，3H)，3.06(dd，J＝16.61，4.07Hz，1H)，3.15(ddd，J＝11.53，4.75，2.03Hz，1H)，3.43(dd，J＝11.36，2.54Hz，1H)，4.20(br s，1H)，4.81(br s，1H)，6.79(s，1H)，6.89(d，J＝7.80Hz，1H)，7.04(d，J＝7.12Hz，1H).MS(DCI)m/z 331.10(M+H)⁺.
实施例22C
1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-胺
将实施例22B(1.00g，3.03mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，接着将该混合物在环境温度下搅拌2小时。所述混合物在减压下浓缩，到标题化合物。MS(DCI)m/z 231.06(M+H)⁺。
实施例22D
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]脲
向溶于乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(816mg，3.18mmol)中加入溶于乙腈(10mL)中的实施例1G(842mg，3.03mmol)和吡啶(0.26mL，3.18mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入溶于乙腈(15mL)中的实施例22C(1.86g)和二异丙基乙胺(4.2mL，24.2mmol)，接着将该混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200mL)，接着将该分离的有机层用饱和碳酸氢钠(200mL)和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，5.4mL，5.4mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物悬浮在甲醇(20mL)中，经超声处理，接着加入水(200mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.56(m，1H)，1.84(m，1H)，2.27(dd，J＝16.78，7.29Hz，1H)，2.73(m，4H)，2.94(s，3H)，3.06(dd，J＝16.11，4.24Hz，1H)，3.15(dd，J＝11.36，5.26Hz，1H)，3.45(dd，J＝11.19，3.05Hz，1H)，3.89(m，1H)，4.16(m，1H)，4.81(d，J＝3.73Hz，1H)，6.69(d，J＝7.46Hz，1H)，6.74(d，J＝7.46Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.87(d，J＝7.80Hz，1H)，6.97(t，J＝7.80Hz，1H)，7.15(d，J＝7.80Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.68(d，J＝7.80Hz，1H).MS(ESI)m/z420.23(M+H)⁺.C₂₂H₂₄F₃N₃O₂计算值：C 63.00，H 5.77，N 10.02；实测值：C 62.96，H 5.59，N 9.89.
实施例23
N-[(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例23A
喹啉-2-甲酸乙酯
将喹啉-2-甲酸(Aldrich，10.0g，57.7mmol)加入到乙醇(500mL)和硫酸(25mL)中，并回流7小时。将所述混合物在减压下浓缩，接着加入二氯甲烷(400mL)。有机层用饱和碳酸氢钠(400mL)洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.39(t，J＝7.12Hz，3H)，4.43(q，J＝7.12Hz，2H)，7.76(ddd，J＝8.14，6.95，1.19Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.48，6.95，1.53Hz，1H)，8.11(m，2H)，8.18(d，J＝8.48Hz，1H)，8.58(d，J＝8.48Hz，1H).MS(DCI)m/z202.05(M+H)⁺.
实施例23B
1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸乙酯
将实施例23A(10.77g，53.5mmol)加入到在Parr振荡仪中的乙酸(400mL)和5％铂/碳(2.0g)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在环境温度下摇动2小时。将所述固体过滤并用甲醇漂洗，滤液在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(200mL)，接着将该有机层用用饱和碳酸氢钠(200mL)和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含0-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.20(t，J＝7.12Hz，3H)，1.98(q，J＝6.27Hz，2H)，2.56(t，J＝7.29Hz，1H)，2.67(dt，J＝16.36，5.89Hz，1H)，4.02(td，J＝5.17，2.54Hz，1H)，4.12(qd，J＝7.12，1.70Hz，2H)，5.93(d，J＝2.03Hz，1H)，6.44(td，J＝7.46，1.02Hz，1H)，6.55(d，J＝7.80Hz，1H)，6.84(m，2H).MS(DCI)m/z 206.10(M+H)⁺.
实施例23C
1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸乙酯
将实施例23B(2.46g，12.0mmol)、苄基溴(1.5mL，12.mmol)和二异丙基乙胺(4.2mL，24.0mmol)在乙腈(16mL)中在150℃下在微波中加热30分钟。加入乙酸乙酯(200mL)，分离的有机层用水(200mL)和盐水洗涤两次，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝6.96Hz，3H)，2.11(m，1H)，2.28(m，1H)，2.61(dd，J＝12.89，5.09Hz，1H)，2.70(d，J＝16.28Hz，1H)，4.10(t，J＝7.46Hz，2H)，4.30(t，J＝3.57Hz，1H)，4.36(d，J＝17.29Hz，1H)，4.63(d，J＝16.95Hz，1H)，6.39(d，J＝8.14Hz，1H)，6.50(t，J＝7.29Hz，1H)，6.89(m，2H)，7.28(m，5H).MS(DCI)m/z296.12(M+H)⁺.
实施例23D
1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酰胺
将在甲醇(7N，40mL)中的氨加入到在不锈钢高压釜中的实施例23C(3.10g，10.5mmol)中，接着将该混合物冷却至-75℃。加入无水氨(20mL)，将反应器密封，接着将该混合物加热至100℃达40小时。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.94(m，1H)，2.22(m，1H)，2.63(m，2H)，3.97(dd，J＝5.09，3.05Hz，1H)，4.22(d，J＝17.63Hz，1H)，4.75(d，J＝17.29Hz，1H)，6.41(d，J＝8.14Hz，1H)，6.48(t，J＝7.29Hz，1H)，6.88(m，2H)，7.13(s，1H)，7.22(m，3H)，7.31(m，3H).MS(DCI)m/z 267.10(M+H)⁺.
实施例23E
(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲胺
将氢化锂铝(1.0M在THF中，18.8mL，18.8mmol)加入到悬浮在四氢呋喃(50mL)中的实施例23D(1.67g，6.26mmol)中。所述混合物在环境温度下搅拌2小时，接着回流1小时。将该混合物冷却至0℃，接着依次加入水(1.6mL)、四氢呋喃(50mL)、15％氢氧化钠(1.6mL)和水(3.2mL)。将混合物过滤，所述固体用乙酸乙酯(200mL)漂洗，接着将合并的滤液在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.95(m，1H)，2.11(m，1H)，2.82(m，4H)，3.36(td，J＝8.39，4.58Hz，1H)，4.59(d，J＝6.44Hz，2H)，6.48(d，J＝7.46Hz，1H)，6.59(t，J＝7.46Hz，1H)，6.99(m，2H)，7.23(m，2H)，7.30(m，2H).MS(DCI)m/z 253.12(M+H)⁺.
实施例23F
N-[(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
向在乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(539mg，2.1mmol)中加入在乙腈(5mL)中的实施例1G(556mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入在乙腈(10mL)中的实施例23E(505mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-((1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，3.2mL，3.2mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中，用水(300mL)、盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，在减压下浓缩，然后在真空中干燥过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.58(m，1H)，1.84(m，2H)，2.03(m，1H)，2.33(dd，J＝16.78，7.63Hz，1H)，2.78(m，5H)，3.12(m，1H)，3.49(m，1H)，3.91(m，1H)，4.62(q，J＝15.85Hz，2H)，4.85(d，J＝4.41Hz，1H)，6.33(d，J＝8.13Hz，1H)，6.46(td，J＝7.29，0.91Hz，1H)，6.72(m，2H)，6.84(t，J＝7.80Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.12，1.02Hz，1H)，6.97(t，J＝7.80Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.31(m，2H)，7.56(m，2H).MS(ESI)m/z 442.28(M+H)⁺.C₂₈H₃₁N₃O₂·0.39EtOAc计算值：C 74.60，H 7.23，N8.83；实测值：C 74.58，H 7.41，N 8.94.
实施例24
N-{[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例24A
2-(3-(三氟甲基)苯基氨基)马来酸二甲酯
将3-(三氟甲基)苯胺(10.0g，62.0mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(8.4mL，68.4mmol)溶于甲醇(100mL)中，接着将该混合物回流2小时。冷却后，所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δppm3.71(s，3H)，3.73(s，3H)，5.49(s，1H)，7.16(m，2H)，7.36(d，J＝7.80Hz，1H)，7.48(t，J＝7.80Hz，1H).MS(ESI)m/z303.97(M+H)⁺.
实施例24B
4-氧代-7-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯和4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯
将在二苯醚(20mL)中的实施例24A(14.42g，47.6mmol)以2mL一批分批加入到预热至245℃的二苯醚(150mL)中。将所述混合物在250℃加热1小时，然后冷却至环境温度。将己烷(200mL)加入到所述混合物中，过滤收集固体，用己烷(200mL)和乙醚(100mL)漂洗，空气干燥，得到作为区域异构体混合物形式的标题化合物：～85％4-氧代-7-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯和～15％4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δppm 4.05(s，3H)，7.00(s，1H)，7.67(dd，J＝8.82，1.70Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.41(d，J＝8.48Hz，1H).MS(ESI)m/z 271.91(M+H)⁺.
实施例24C
4-氯-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸甲酯
将实施例24B(9.53g，35.1mmol)和三氯氧化磷(100mL，1.07mol)回流2小时。冷却后，将混合物倾倒到冰(1.0L)上并搅拌1小时。所述混合物用用乙酸乙酯(400mL)萃取两次，用盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.99(s，3H)，8.19(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.52(d，J＝8.82Hz，1H)，8.66(s，1H).MS(ESI)m/z289.94(M+H)⁺.
实施例24D
7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯
将在四氢呋喃(85mL)中的实施例24C(8.21g，28.3mmol)加入到在Parr振荡仪中的5％钯/碳(1.7g)和甲醇(85mL)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。将混合物在50℃下摇动16小时。将所述固体过滤并用甲醇漂洗，滤液在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(200mL)，分离的有机层用饱和碳酸氢钠(200mL)和盐水洗涤。将有机层在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.01(m，2H)，2.61(m，1H)，2.73(dt，J＝16.95，5.42Hz，1H)，3.67(s，3H)，4.14(td，J＝5.08，2.71Hz，1H)，6.53(d，J＝2.38Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.80，1.36Hz，1H)，6.88(d，J＝1.69Hz，1H)，7.04(d，J＝7.80Hz，1H).MS(ESI)m/z 259.90(M+H)⁺.
实施例24E
1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯
将实施例24D(1.30g，5.0mmol)、苄基溴(0.6mL，5.0mmol)和二异丙基乙胺(1.74mL，10.0mmol)在乙腈(8mL)中在150℃下在微波中加热1小时。加入乙酸乙酯(200mL)，分离的有机层用水(200mL)和盐水洗涤两次。将有机层在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。所述残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.14(m，1H)，2.39(dq，J＝13.35，3.69Hz，1H)，2.77(dd，J＝8.99，3.56Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.18(dd，J＝5.26，2.88Hz，1H)，4.32(d，J＝16.95Hz，1H)，4.79(d，J＝16.95Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.86(d，J＝7.80Hz，1H)，7.05(d，J＝7.80Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.31(m，3H).MS(DCI)m/z 350.12(M+H)⁺.
实施例24F
1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酰胺
将在甲醇(7N，20mL)中的氨加入到在不锈钢高压釜中的冷却至-75℃的实施例24E(1.56g，4.46mmol)中，接着加入无水氨(5mL)。将反应器密封并在100℃加热56小时。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.93(m，1H)，2.47(m，1H)，2.79(m，2H)，4.06(dd，J＝5.94，2.55Hz，1H)，4.40(d，J＝16.96Hz，1H)，4.86(d，J＝16.61Hz，1H)，5.47(br s，1H)，6.16(br s，1H)，6.93(m，2H)，7.13(d，J＝7.12Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.31(m，3H).MS(DCI)m/z 335.10(M+H)⁺.
实施例24G
(1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲胺
将氢化锂铝(1.0M在THF中，9.7mL，9.7mmol)加入到在四氢呋喃(30mL)中的实施例24F(1.08g，3.24mmol)中。所述混合物在环境温度下搅拌2小时，然后回流1小时。冷却至0℃后，依次加入下列物质：水(0.8mL)、四氢呋喃(25mL)、15％氢氧化钠(0.8mL)和水(1.6mL)。将混合物过滤，所述固体用乙酸乙酯(200mL)洗涤，接着将有机层在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm1.92(tt，J＝12.76，5.21Hz，1H)，2.14(m，1H)，2.81(m，4H)，3.40(td，J＝8.31，4.75Hz，1H)，4.62(q，J＝15.60Hz，2H)，6.69(s，1H)，6.81(d，J＝7.80Hz，1H)，7.07(d，J＝7.12Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.29(m，2H).MS(DCI)m/z 321.08(M+H)⁺.
实施例24H
1-((1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基)-3-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
向在乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(870mg，3.40mmol)中加入在乙腈(10mL)中的实施例1G(898mg，3.24mmol)和吡啶(0.28mL，3.40mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入溶于乙腈(15mL)中的实施例24G(1.09g)和二异丙基乙胺(1.7mL，9.7mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.08(q，J＝3.05Hz，6H)，0.86(s，9H)，1.64(m，1H)，1.82(m，2H)，2.05(m，1H)，2.40(d d，J＝16.95，7.46Hz，1H)，2.77(m，4H)，2.94(m，1H)，3.57(m，1H)，4.10(m，1H)，4.67(q，J＝15.60Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.68(m，1H)，6.74(d，J＝7.46Hz，2H)，6.98(t，J＝7.80Hz，1H)，7.14(d，J＝7.80Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.29(m，2H)，7.46(dd，J＝7.12，5.76Hz，1H)，7.58(s，1H).MS(ESI)m/z 624.46(M+H)⁺.
实施例24I
N-{[1-苄基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
将实施例24H(831mg，1.33mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，2.7mL，2.7mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。该将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，有机层用水(200mL)和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，在减压下浓缩，接着在真空中干燥过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.58(m，1H)，1.85(m，2H)，2.06(m，1H)，2.34(dd，J＝16.62，7.80Hz，1H)，2.78(m，4H)，2.94(m，1H)，3.16(m，1H)，3.56(m，1H)，3.91(m，1H)，4.69(q，J＝15.71Hz，2H)，4.85(d，J＝4.07Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.75(m，3H)，6.97(t，J＝7.80Hz，1H)，7.15(d，J＝7.80Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.32(m，2H)，7.58(m，2H).MS(ESI)m/z 510.33(M+H)⁺.C₂₉H₃₀F₃N₃O₂·0.37EtOAc计算值：C67.52，H 6.13，N 7.75；实测值：C 67.45，H 6.21，N 7.91.
实施例25
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲
实施例25A
1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯
将实施例24D(1.31g，5.0mmol)、碘甲烷(0.33mL，5.25mmol)和碳酸钾(691mg，5.0mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中在120℃下在微波中加热1小时。加入乙酸乙酯(200mL)，接着将该分离的有机层用饱和碳酸氢钠(200mL)和盐水洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.11(m，1H)，2.31(m，1H)，2.72(m，2H)，2.99(s，3H)，3.72(s，3H)，4.08(dd，J＝5.76，3.39Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.86(d，J＝7.80Hz，1H)，7.01(d，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 274.05(M+H)⁺.
实施例25B
1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酰胺
将在甲醇(7M，15mL)中的氨加入到在不锈钢高压釜中的实施例25A(1.15g，4.22mmol)中，接着将该混合物冷却至-75℃。加入无水氨(10mL)，接着将反应器密封并在100℃下加热48小时。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.90(m，1H)，2.40(dq，J＝13.23，3.73Hz，1H)，2.73(m，2H)，3.06(s，3H)，3.89(dd，J＝6.10，3.05Hz，1H)，5.49(br s，1H)，6.13(br s，1H)，6.88(s，1H)，6.95(d，J＝7.80Hz，1H)，7.09(d，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z259.07(M+H)⁺.
实施例25C
(1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲胺
将氢化锂铝(1.0M在THF中，8.1mL，8.1mmol)加入到悬浮在四氢呋喃(20mL)中的实施例25B(697mg，2.7mmol)中。所述混合物在环境温度下搅拌1小时，然后回流1小时。将该混合物冷却至0℃，接着依次加入水(0.7mL)、四氢呋喃(20mL)、15％氢氧化钠(0.7mL)和水(1.4mL)。将混合物过滤，所述固体用乙酸乙酯(200mL)漂洗，接着将滤液在硫酸钠中干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.85(m，1H)，2.06(m，1H)，2.74(m，3H)，2.91(dd，J＝13.05，4.92Hz，1H)，3.03(s，3H)，3.28(m，1H)，6.72(s，1H)，6.82(d，J＝7.46Hz，1H)，7.02(d，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 245.06(M+H)⁺.
实施例25D
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{[1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲
向在乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(417mg，1.63mmol)中加入在乙腈(5mL)中的实施例1G(430mg，1.55mmol)和吡啶(0.13mL，1.63mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入溶于乙腈(10mL)中的实施例25C(379mg，1.55mmol)和二异丙基乙胺(0.81mL，4.65mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((1-甲基-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，2.5mL，2.5mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，残余物进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。将固体悬浮在甲醇(5mL)中，经超声处理，接着加入水(150mL)。重复超声处理，接着过滤收集所述固体，用水漂洗，接着冻干，得到标题化合物。
¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.58(m，1H)，1.70(m，1H)，1.86(m，1H)，1.96(m，1H)，2.33(dd，J＝16.61，7.80Hz，1H)，2.78(m，5H)，3.00(s，3H)，3.06(m，1H)，3.41(m，1H)，3.91(m，1H)，4.86(d，J＝4.07Hz，1H)，6.70(m，3H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，6.98(t，J＝7.80Hz，1H)，7.11(d，J＝7.80Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.61(d，J＝8.14Hz，1H).MS(ESI)m/z434.22(M+H)⁺.C₂₃H₂₆F₃N₃O₂计算值：C 63.73，H 6.05，N 9.69；实测值：C 63.66，H 5.97，N 9.54.
实施例26
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{[7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲
实施例26A
1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基)脲
将实施例24H(780mg，1.25mmol)加入到在Parr振荡仪中的乙醇(40mL)和20％氢氧化钯/碳(190mg)的混合物中。密封玻璃反应器并用氮气冲洗，接着用氢气(60psi)加压。所述混合物在环境温度下摇动18小时，过滤，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm0.08(m，6H)，0.86(s，9H)，1.61(m，2H)，1.84(m，2H)，2.39(dd，J＝16.95，7.46Hz，1H)，2.75(m，5H)，3.08(m，1H)，4.11(m，1H)，6.21(s，1H)，6.71(m，4H)，6.98(m，2H)，7.57(m，2H).MS(ESI)m/z 534.41(M+H)⁺.
实施例26B
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{[7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基]甲基}脲
向在四氢呋喃(20mL)中的实施例26A(650mg，1.22mmol)中加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，2.44mL，2.44mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到一种白色固体。将残余物溶于甲醇(10mL)和水(150mL)中。将混合物经超声处理，接着过滤。将所述固体冻干过夜，获得标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.59(m，2H)，1.86(m，2H)，2.33(dd，J＝16.45，7.63Hz，1H)，2.76(m，5H)，3.08(m，1H)，3.36(m，2H)，3.91(m，1H)，4.85(dd，J＝4.24，2.20Hz，1H)，6.23(s，1H)，6.70(d，J＝7.80Hz，2H)，6.78(m，2H)，6.98(t，J＝7.80Hz，1H)，7.04(d，J＝7.80Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.65(d，J＝7.80Hz，1H).MS(ESI)m/z 420.20(M+H)⁺.C₂₂H₂₄F₃N₃O₂·0.06H₂O计算值：C 62.84，H 5.78，N 9.99；实测值：C 62.85，H 5.73，N 9.93.
实施例27
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-脲
实施例27A
1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸乙酯
将实施例23B(2.46g，12.0mmol)、碘甲烷(1.12mL，18.0mmol)和碳酸钾(1.66g，12.0mmol)在二甲基甲酰胺(12mL)中在环境温度下搅拌过夜。向该混合物中加入乙酸乙酯(200mL)。分离的有机溶液用水(2x200mL)、盐水(1x)洗涤，在硫酸钠中干燥，过滤，接着在减压下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，用含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。获得2.21g(84％产率)作为无色液体形式的实施例27A。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.24(t，J＝7.12Hz，3H)，2.12(m，1H)，2.29(dq，J＝13.18，4.31Hz，1H)，2.68(d，J＝4.41Hz，1H)，2.71(m，1H)，2.95(s，3H)，4.01(dd，J＝5.08，3.73Hz，1H)，4.17(dq，J＝8.14，7.12Hz，2H)，6.63(m，2H)，6.94(d，J＝7.46Hz，1H)，7.10(t，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 220.10(M+H)⁺.
实施例27B
1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酰胺
将在甲醇(40mL)中的7N氨加入到在不锈钢高压釜中的冷却至-75℃的实施例27A(2.10g，9.59mmol)中，接着加入无水氨(20mL)。将反应器密封并在100℃下加热48小时。所述混合物在减压下浓缩至棕色固体，将该棕色固体进行硅胶色谱分离，用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.82(m，1H)，2.10(m，1H)，2.56(m，2H)，2.84(s，3H)，3.79(dd，J＝5.42，3.73Hz，1H)，6.51(td，J＝7.29，1.02Hz，1H)，6.57(d，J＝8.14Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.12，1.36Hz，1H)，7.01(t，J＝7.80Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.23(s，1H).MS(DCI)m/z 191.09(M+H)⁺.
实施例27C
(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲胺
将氢化锂铝(1.0M在THF中，18.9mL，18.9mmol)加入到在四氢呋喃(30mL)中的实施例27B(1.20g，6.3mmol)中。所述混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后回流1小时。将所述混合物冷却至0℃，接着依次加入水(1.6mL)、四氢呋喃(50mL)、15％氢氧化钠(1.6mL)和水(3.2mL)。滤出混合物，所述固体用乙酸乙酯(200mL)漂洗。将合并的有机溶液用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.87(m，1H)，2.03(m，1H)，2.72(m，3H)，2.89(dd，J＝12.88，4.74Hz，1H)，2.99(s，3H)，3.23(m，1H)，6.57(d，J＝8.14Hz，1H)，6.59(t，J＝7.12Hz，1H)，6.96(d，J＝7.12Hz，1H)，7.09(t，J＝7.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 177.10(M+H)⁺.
实施例27D
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-[(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基]-脲
向在乙腈(5mL)中的二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(538mg，2.1mmol)中加入在乙腈(5mL)中的实施例1G(555mg，2.0mmol)和吡啶(0.17mL，2.1mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入在乙腈(10mL)中的实施例27C(353mg，2.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，接着将该混合物搅拌30分钟。所述混合物在减压下浓缩并进行硅胶色谱分离，用含0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到780mg作为白色泡沫形式的1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲基)脲。将所述中间体溶于四氢呋喃(20mL)中，接着加入氟化四丁基铵(1.0M在THF中，3.25mL，3.25mmol)，接着将该混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，并进行硅胶色谱分离，用含0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到一种白色固体。将残余物悬浮在甲醇(15mL)中，经超声处理，接着加入水(250mL)，重复超声处理，过滤收集固体，用水漂洗，接着将湿滤饼冻干过夜，得到标题化合物。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.58(m，1H)，1.71(m，1H)，1.90(m，2H)，2.33(dd，J＝16.28，8.14Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.78(m，4H)，2.94(s，3H)，3.03(m，1H)，3.92(br s，1H)，4.86(d，J＝4.07Hz，1H)，6.50(m，2H)，6.71(m，2H)，6.91(d，J＝7.12Hz，1H)，6.98(m，2H)，7.55(s，1H)，7.63(d，J＝8.14Hz，1H).MS(ESI)m/z366.20(M+H)⁺.C₂₂H₂₇N₃O₂计算值：C 72.30，H 7.45，N11.50；实测值：C 72.37，H 7.50，N 11.46.
实施例28
N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N′-{(3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲
实施例28A
(R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)环己酮
向含有二噁烷/H₂O(10/1)(22mL)的40ml微波烧瓶中加入环己烯-1-酮(1.35g，14.0mmol)、乙酰丙酮酸根合二(乙烯)铑(I)(0.36g，1.40mmol)、R-2，2’-二(二苯基-膦基)-1，1′-联萘(0.88g，1.40mmol)和4-(三氟甲基)-苯基硼酸(5.0g，28.0mmol)。将混合物在微波合成仪中在100℃下加热20分钟。将所述物质转移到分液漏斗并用乙酸乙酯(150mL)萃取。将所得有机层用NaHCO₃(75mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下浓缩。将混合物在SiO₂(己烷/乙酸乙酯4/1)上提纯，得到标题化合物。
[α]_D＝⁺13.62c＝1.0(CH₃OH).¹H NMR(CD₃OD，300MHz)；δ1.72-2.20(m，5H)，2.35-2.73(m，3H)，3.06-3.15(m，1H)，7.40-7.42(m，2H)，7.46-7.63(m，2H).MS(+ESI)m/z 242(M+NH₄-H₂O)⁺.
实施例28B
(R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)环己酮O-甲基肟
向含有实施例28A(1.97g，8.60mmol)的烧瓶中加入吡啶(10mL)，接着加入N-甲氧基胺盐酸盐(0.81g，9.60mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌过夜。所述混合物在减压下浓缩，吸收到乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下浓缩。将残余物在SiO₂(己烷/乙酸乙酯4/1)上提纯，得到标题化合物。
¹H NMR(CD₃OD，300MHz)；δ1.48-1.89(m，2H)，1.92-2.52(m，5H)，2.75-2.87(m，1H)，3.22-3.35(m，1H)，3.79(d，J＝1.70Hz，3H)，7.46(d，J＝8.14Hz，2H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H).MS(DCI)m/z 272(M+H)⁺.
实施例28C
(3R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)环己胺
向含有实施例28B(1.80g，6.90mmol)的烧瓶中加入饱和NH₃/CH₃OH(50mL)、RaNi(20％，5.0eq重量)并经历氢气氛(60psi)。将所述混合物在室温下搅拌3小时，过滤并用50mL甲醇洗涤。将溶液在减压下浓缩，残余物在SiO₂(己烷/乙酸乙酯1/1)上提纯，得到标题化合物。
¹H NMR(CD₃OD，300MHz)；δ1.45-1.86(m，3H)，1.95-2.55(m，5H)，2.80-2.88(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H).MS(DCI)m/z 244(M+H)⁺.
实施例28D
1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((3R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)脲
在含有乙腈(20mL)的250mL圆底烧瓶中加入实施例1G(0.80g，2.90mmol)，接着加入二(琥珀酰亚胺基)碳酸酯(0.24g，3.0mmol)(Fluka)和吡啶(0.25mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将实施例28C(0.70g，2.90mmol)作为在乙腈(10mL)和二异丙基乙基胺(1.60mL，9.10mmol)中的溶液加入到混合物中并在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将该物质在SiO₂(己烷/乙酸乙酯4/1-1/1)上提纯，得到标题化合物。
¹H NMR(DMSO，300MHz)；δ0.86(s，9H)，1.18-2.18(m，15H)，2.45-2.58(m，1H)，2.71-2.98(m，4H)，3.65-3.76(m，1H)，4.05-4.18(m，2H)，6.83-6.88(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.26(d，J＝7.80Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.55-7.58(m，2H).MS(DCI)m/z 547(M+H)⁺.
实施例28E
1-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((3R)-3-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)脲
向含有实施例28D(1.56g，2.90mmol)的圆底烧瓶中加入THF(30mL)，接着加入氟化四丁基铵1M在THF(5.70mL)中的混合物，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将该物质在SiO₂(己烷/乙酸乙酯1/6)上提纯，得到标题化合物。
¹H NMR(DMSO，300MHz)；δ1.07-2.07(m，10H)，2.27-2.40(m，1H)，2.63-2.87(m，4H)，3.54-3.64(m，0.5H)，3.85-3.97(m，0.5H)，4.83-4.90(m，1H)，6.57(d，J＝7.12Hz，1H)，6.68(d，J＝7.12Hz，1H)，6.93-6.99(m，1H)，7.41(s，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.63-7.66(m，3H).MS(DCI)m/z 433(M+H)⁺.C₂₄H₂₇N₂O₂F₃计算值：C，71.29；H，8.03；N，10.39.实测值：C，71.18；H，8.07；N，10.02.
实施例29
N-{(3S)-3-[4-(二甲氨基)苯基]环戊基}-N′-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
实施例29A
(S)-3-(4-(二甲氨基)苯基)环戊酮
标题化合物使用如实施例28A中所述的步骤制备，用2-环戊烯-1-酮代替环己烯-1-酮，S-BINAP和4-(二甲氨基)-苯基硼酸代替4-(叔丁基)-苯基硼酸。将混合物在SiO₂(己烷/乙酸乙酯4/1)上提纯，得到标题化合物。
[α]_D＝^-22.31c＝1.0(CH₃OH).¹H NMR(CD₃OD，300MHz)；δ1.85-2.01(m，1H)，2.21-2.40(m，4H)，2.42-2.50(m，1H)，2.88(s，6H)，3.29-3.39(m，1H)，6.78-6.81(m，2H)，7.11-7.21(m，2H).MS(DCI)m/z 204(M+H)⁺.
实施例29B
(S)-3-(4-(二甲氨基)苯基)环戊酮O-甲基肟
标题化合物使用如实施例28B中所述的步骤制备，用实施例29A代替实施例28A。在SiO₂(己烷/乙酸乙酯1/1)上提纯，得到标题化合物。
¹H NMR(CD₃OD，300MHz)；δ1.85-2.00(m，1H)，2.20-2.45(m，4H)，2.48-2.52(m，1H)，2.90(s，6H)，3.30-3.40(m，1H)，3.90(s，3H)，6.75-6.80(m，2H)，7.10-7.20(m，2H).MS(DCI)m/z 219(M+H)⁺.
实施例29C
4-((1S)-3-氨基环戊基)-N，N-二甲基苯胺
标题化合物使用如实施例28C中所述的步骤制备，所不同的是用实施例29B代替实施例28B。在SiO₂(己烷/乙酸乙酯1/4)上提纯，得到标题化合物。
¹H NMR(CD₃OD，300MHz)；δ1.33-1.65(m，2H)，1.68-2.32(m，4H)，2.86(s，6H)，3.08-3.54(m，2H)，6.70-6.84(m，2H)，7.05-7.13(m，2H).MS(DCI)m/z 205(M+H)⁺.
实施例29D
1-(7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-3-((3S)-3-(4-(二甲胺)苯基)环戊基)脲
在含有乙腈(20mL)的250mL圆底烧瓶中加入实施例1G(0.80g，2.90mmol)，接着加入二(琥珀酰亚胺基)碳酸酯(0.24g，3.0mmol)(Fluka)和吡啶(0.25mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将实施例29C(0.70g，2.90mmol)作为在乙腈(10mL)和二异丙基乙胺(1.60mL，9.10mmol)中的溶液加入到混合物中并在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将该物质在SiO₂(己烷/乙酸乙酯4/1-1/1)上提纯，得到标题化合物。
¹H NMR(DMSO，300MHz)；δ0.87(s，9H)，1.31-1.70(m，3H)，1.79-2.10(m，4H)，2.26-2.42(m，2H)，2.65-3.11(m，10H)，3.31(s，6H)，3.98-4.16(m，2H)，6.65-6.71(m，4H)，6.95(t，J＝7.80，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.37(d，J＝7.80Hz，1H)，7.54-7.64(m，1H).MS(DCI)m/z 508(M+H)⁺.
实施例29E
1-((3S)-3-(4-(二甲氨基)苯基)环戊基)-3-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲
向含有实施例29D(1.0g，2.0mmol)的圆底烧瓶中加入THF(20mL)，接着加入氟化四丁基铵1M在THF(4.0mL)中的混合物，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，物质在SiO₂(乙酸乙酯/10％甲醇)上提纯，得到标题化合物。
¹H NMR(DMSO，300MHz)；δ1.31-1.64(m，4H)，1.79-2.36(m，7H)，2.61-2.81(m，8H)，2.84-3.12(m，1H)，3.92-4.07(m，1H)，6.66-6.79(m，4H)，6.97(t，J＝7.12Hz，1H)，7.06-7.10(m，2H)，7.36(d，J＝6.80Hz，1H)，7.69(t，J＝6.80Hz，1H).MS(DCI)m/z 394(M+H)⁺.C₂₄H₃₁N₃O₂计算值：C，71.29；H，8.03；N，10.39.实测值：C，71.18；H，8.07；N，10.02.
药物组合物
本申请还提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物和与其相结合的药学上可接受的载体。该组合物包含本申请的化合物以及与之配制在一起的一种或多种无毒的药学上可接受的载体。该药物组合物可以配制成固体或液体形式用于口服给药、用于胃肠外注射或用于直肠给药。
在此所使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂辅剂。可以用作药学上可接受的载体的物质的一些实例是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；可可脂和栓剂蜡；油类例如花生油、棉子油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中，根据制剂领域熟练技术人员的判断。
本申请的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如用粉剂、膏剂或滴剂)、颊或作为口服或鼻喷入给予人以及其它哺乳动物。在此所使用的术语“肠胃外”是指给药方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液。
适于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于构对(reconstitution)无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其适宜的混合物)、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯例如油酸乙酯，或其适宜的混合物。可以将该组合物保持适宜的的流动性，例如，通过使用一种包衣例如卵磷脂，在分散液的情况中通过保持所需的粒径，和通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物的作用可以如下确保，通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂，例如帕拉贝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。理想地，它还可以包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用能够延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以引起可注射的药物形式的延长吸收。
在某些情况中，为了延长药物的作用，通常希望减缓药物由皮下注射或肌内注射所引起的吸收。这可以通过使用弱水溶性的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率可能取决于它的溶解速度，其，反过来，可以取决于晶体大小和晶体形式。或者，胃肠外给药的药物形式可以通过将该药物溶解或悬浮在油赋型剂中给药。
悬浮液，除活性化合物以外，可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化的异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，及其混合物。
如果需要的话，并且为了更有效的分布，本申请的化合物可以结合入缓释或靶标传递体系例如聚合物基质、脂质体和微球体中。例如，它们可以通过截留细菌的过滤器进行过滤来灭菌，或者通过加入以无菌固体组合物的形式存在的灭菌剂，所述无菌固体组合物可以就在临用前将其溶于无菌水或某些其它无菌可注射介质中。
可注射用长效(depot)形式通过将在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯(polyglycolide)中形成该药物的微胶囊化基质来制备。取决于药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳状液中来制备。
该可注射制剂可通过截留细菌的过滤器过滤进行灭菌，或者通过结合以无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可就在临用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
可注射的制剂，例如，无菌可注射含水或含油悬浮液可以根据本领域已知技术使用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。该无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在所述可接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是水、林格溶液、U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，可以在可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这些固体剂型中，本申请的一种或多种化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列组分相混合：a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)润湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐，和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润粘土；和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，所述剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以使用乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇而被用作为在软和硬填充明胶胶囊中的填料。
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳如肠溶衣以及药物制剂领域中公知的其它包衣来制备。它们可以任选含有遮光剂并且还可以是一种组合物，该组合物仅仅，或优先在胃肠道的某一部分中以延迟的方式释放活性组分。可用于活性剂延迟释放的材料的例子可以包括聚合物和蜡。
直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本申请的化合物与合适的无刺激性载体(例如，可可脂、聚乙二醇或在环境温度下是固体但是在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中融化和释放活性化合物的栓剂蜡)混合进行制备。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除所述活性化合物外，所述液体剂型可以含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂外，所述口服组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
本申请化合物的局部或经皮给药的剂型包括膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将本申请的理想化合物与药学上可接受的载体以及视情况可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂掺合在一起。眼科制剂、耳内滴剂、眼膏、粉剂和溶液同样被考虑在本申请的范围内。所述膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以含有，除本申请的活性化合物外，动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
粉剂和喷雾剂可以含有，除本申请的化合物外，乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。此外，喷雾剂可以含有常规的推进剂，例如氯氟烃类化合物。
本申请的化合物还可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散在含水介质中的单层或多层水合液态晶体制得。任何能够形成脂质体的无毒、生理学上可接受的和可代谢的脂质都可使用。以脂质体形式存在的本申请组合物除本申请化合物外，还可以含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质是单独使用或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
用于形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，p 33et seq。
局部给予本申请化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。所述活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂一起混合。眼科制剂、眼膏、粉剂和溶液同样被考虑在本申请的范围内。本申请的含水液体组合物也是特别有用的。
本申请的化合物可以以衍生于无机或有机酸的药学上可接受的盐、酯或酰胺的形式使用。在此所使用的术语“药学上可接受的盐、酯和酰胺”包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，其在正确的医学判断的范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等，其有合理的益处/风险比，并且对于它们预定的用途是有效的。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在正确的医学判断的范围内，适合于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，并且具有合理的益处/风险比。药学上可接受的盐是本领域公知的。所述盐可以在本申请化合物最终分离和提纯期间就地制备，或单独地通过其游离碱官能团与适宜的有机酸反应制备。
代表性的酸加成盐包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖苷、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
此外，含碱性氮的基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(例如硫酸的二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)；长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)；芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)及其他。由此获得水溶性或油溶性的或可分散的产物。
可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括这些无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及这些有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
在本申请化合物的最终分离和提纯期间，碱加成盐可以就地制备，通过使含羧酸的部分与合适的碱或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，所述合适的碱例如是药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学上可接受的盐包括，但不局限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
在此所使用的术语“药学上可接受的酯”是指本申请化合物的酯，其在体内水解并且包括在人体内容易地分解以留下母体化合物或其盐的那些酯。本申请的药学上可接受的、无毒酯的例子包括C₁-C₆烷基酯和C₅-C₇环烷基酯，而C₁-C₄烷基酯是优选的。式(I)化合物的酯可以根据常规方法制备。药学上可接受的酯可以通过含有羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸反应附着于羟基上，或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应附着于羟基上。在含有羧酸基团的化合物的情况中，药学上可接受的酯由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺和烷基卤化物、三氟甲磺酸烷基酯例如甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应制备。它们还可以通过该化合物与酸如盐酸和烷基羧酸如乙酸反应制备，或它们可以通过该化合物与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应制备。
在此所使用的术语“药学上可接受的酰胺”是指衍生于氨、伯C₁-C₆烷基胺和仲C₁-C₆二烷基胺的本申请无毒酰胺。在仲胺的情况中，所述胺还可以以含有一个氮原子的5-或6-元杂环的形式。衍生于氨、C₁-C₃烷基伯酰胺和C₁-C₂二烷基仲酰胺的酰胺是优选的。式(I)化合物的酰胺可以根据常规方法制备。药学上可接受的酰胺可以由含有伯或仲胺基团的化合物通过含有氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰基卤化物反应来制备。在含有羧酸基团的化合物的情况中，药学上可接受的酯由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺、脱水剂如二环已基碳二亚胺或羰基二咪唑以及烷基胺、二烷基胺、例如与甲胺、二乙胺、哌啶反应制备。它们还可以通过该化合物与酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸反应制备，或它们可以通过该化合物与酸和芳基羧酸如苯甲酸在脱水条件下在加入分子筛的情况下反应制备。所述组合物可以含有以药学上可接受的前药的形式的本申请化合物。
在此所使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示本申请化合物的那些前药，其在正确医学判断的范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，具有合理的益处/风险比，并且对于它们预定的用途是有效的。例如，通过在血液中水解，本申请的前药可以快速地在体内转化为式(I)的母体化合物。详尽论述在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14of the A.C.S.Symposium Series中和在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)中提供。
本申请考虑药学活性化合物，其或者通过化学合成得到，或者通过体内生物转化为式(I)的化合物而形成。
生物学活性
体外数据-抑制效力的测定
Dulbecco改进的Eagle培养基(D-MEM)(具有4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛血清从Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，犹他州)获得。Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)(具有1mg/mL葡萄糖和3.6mg/l丙酮酸钠)(没有酚红)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和Lipofectamine^TM得自Life Technologies(GrandIsland，NY)。G418硫酸盐得自Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego，CA)。辣椒素(8-甲基-N-香草基(vanillyl)-6-壬烯基酰胺)得自Sigma-Aldrich，Co.(St.Louis，MO)。Fluo-4AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-呫吨-9-基]-2-[2-[2-[二[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸，(乙酰氧基)甲基酯)购自Molecular Probes(Eugene，OR)。
人TRPV1受体的cDNAs通过反转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)从由Clontech(Palo Alto，CA)提供的人小肠聚A+RNA中分离，使用设计包裹与公开序列相同的初始和末端密码子的引物(Hayes等.Pain  88：205-215，2000)。所得cDNA PCR产物亚克隆到pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)中并使用荧光染料-终止剂试剂(Prism，Perkin-Elmer AppliedBiosystems Division)和Perkin-Elmer Applied Biosystems 373型DNA序列测定仪或310型遗传分析仪进行全序列测定。使用Lipofectamine^TM，将编码hTRPV1cDNA的表达质粒分别转染到1321N1人星形细胞瘤细胞中。转染后48小时，用含有800μg/mL遗传霉素(Gibco BRL)的生长培养基选择抗新霉素的细胞。分离成活的个各个菌落并进行TRPV1受体活性筛选。将表达重组体同数TRPV1受体的细胞在37℃保持在含有4mM L-谷氨酰胺、300μg/mL G418(Cal-biochem)和10％胎牛血清的D-MEM中，在潮湿的5％CO₂气氛中。
化合物对TRPV1受体的功能性活性用Ca²⁺流量试验和测定胞内Ca²⁺水平([Ca²⁺]i)进行确定。所有化合物在11-点半-log浓度范围内进行测试。化合物溶液在D-PBS(4x最终浓度)中制备，并且在96孔v底组织培养板之间使用Biomek 2000机器人自动化工作站(Beckman-Coulter，Inc.，Fullerton，CA)进行连续稀释。同样在D-PBS中制得该TRPV1激动剂辣椒素的0.2μM溶液。使用荧光成像板读数器(Fluorescence Imaging Plate Reader)(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在96孔形式中，荧光Ca²⁺螯合染料fluo-4被用作[Ca²⁺]i相对水平的指示剂。细胞在96孔黑壁组织培养板中生长成融合。然后，在试验前，该细胞用100μL每孔的fluo-4AM(2μM，在D-PBS中)在23℃负载1-2小时。洗涤细胞以除去胞外fluo-4AM(2x 1mL D-PBS每孔)，然后，将细胞放在FLIPR仪的读数室中。在实验开始后第10秒时间标记，将50μL化合物溶液加入到细胞中。然后，3分钟时间延迟后，在190秒时间标记加入50μL辣椒素溶液(0.05μM最终浓度)(最终容积＝200μL)以攻击TRPV1受体。实验运行的时间长度为240秒。在整个实验运行过程中，以1-5秒的间隔进行荧光读数。从190秒时间标记到实验运行结束计算相对荧光单位的峰增加(减去基线)，并且以0.05μM辣椒素(对照)响应的百分比表示。在GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)中使用四参数逻辑Hill方程对数据进行曲线拟合，并计算IC₅₀值。
发现本申请的化合物是香草素受体亚型1(TRPV1)受体的拮抗剂，其IC₅₀低于12μM，优选低于5μM，更优选小于1μM，以及最优选小于0.1μM。
体内数据-抗感受伤害作用的测定
实验在400只体重为20-25g的成年雄性129J小鼠(JacksonLaboratories，Bar Harbor，ME)中进行。将小鼠圈养在维持在22℃的动物饲养栏中，每12小时交换白天-黑夜周期，并且食品和水可随意获得。所有实验都在白天进行。将动物随机分成单独的组，每组10只小鼠。每一动物仅在一个实验中使用并且完成实验后立即就将它处死。所有的动物处理和实验程序都经过IACUC委员会批准。弗氏完全佐剂-诱导的热痛觉过敏(CFA)试验描述在Pircio等，Eur J Pharmacol.Vol.31(2)，第207-215页(1975)中。在测试前48小时，在将弗氏完全佐剂(CFA，50％，150μL)注射到右后脚的趾面内后，在一组大鼠中诱导慢性炎性痛觉过敏。在三组不同的大鼠中测定热感受伤害阈。基于口服给药测定ED₅₀。
体外和体内数据证明，本申请的化合物拮抗TRPV1受体并且可以用于治疗疼痛、膀胱过度活动和尿失禁。
使用方法
本申请的化合物和组合物可用于改善或预防涉及TRPV1受体激活的疾病，例如，但不局限于如Nolano，M.等，Pain，Vol.81，第135-145页，(1999)；Caterina，M.J.and Julius，D.，Annu.Rev.Neurosci.Vol.24，第487-517页(2001)；Caterina，M.J.等，Science Vol.288第306-313页(2000)；Caterina，M.J.等，Nature Vol.389，第816-824页，(1997)；Fowler，C.Urology Vol.55，第60-64页(2000)；和Davis，J.等，Nature Vol.405，第183-187页所述的疼痛、感受伤害性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、骨关节炎性疼痛、慢性下部疼痛、异常性疼痛、与炎症有关的疼痛、膀胱过度活动和尿失禁。
本发明的化合物可以单独给药，或与一种或多种本发明的其它化合物联合给药，或者与一种或多种另外的药物试剂联合给药(即共同给药)。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以与一种或多种非甾族抗炎药物(NSAID)联合给药，所述的非甾族抗炎药物例如，但不局限于，阿斯匹林、扑热息痛、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普秦、苯基保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、甲苯酰吡酸和佐美酸。联合疗法包括给予单一药物剂量制剂，其含有一种或多种本发明的化合物以及一种或多种其它药物试剂，以及以其各自单独的药物剂量制剂的形式给予本发明的化合物和每一其它药物试剂。例如，式(I)的化合物和一种或多种其它药物试剂，以具有固定比率的每一活性组分的单一口服剂量组合物的形式可以共同给予患者，例如片剂或胶囊剂；或每一试剂可以以单独的口服剂量制剂的形式给药。
当采用单独的剂量制剂时，本发明的化合物和一种或多种其它药物试剂可以在基本上相同的时间(例如同时)或分别错开的(staggered)时间(例如依次)给药。
在本发明的药物组合物中，可以改变活性组分的实际剂量水平，以便获得对特定患者、组合物和给药模式达到所需治疗应答有效的活性化合物的数量。所选的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度以及正在治疗的患者的状况和之前病史。然而，以低于达到所需的治疗效果和逐渐增加剂量直到达到所需效果为止所需水平的化合物的剂量开始，是在本领域的技术范围之内的。
本发明的化合物还可以以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含本申请使人感兴趣的化合物以及与其结合的一种或多种药学上可接受的载体。短语本发明化合物的“治疗有效量”是指该化合物的数量足够以应用于任何医疗的合理的受益/风险比治疗疾病。然而，可以理解，本发明的化合物和组合物的总日使用量将由主治医师在正确的医学判断范围内决定。对于任何特定的患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病及其严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径、所使用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。例如，以低于达到所需的治疗效果和逐渐增加剂量直到达到所需效果为止所需水平的化合物的剂量开始，完全是在本领域的技术范围之内。