1- 烷基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物的区域选择性制 备方法 本发明涉及一种通过使 2，3- 二取代丙烯酸衍生物环化来区域选择性合成 1- 烷 基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物的方法，还涉及在该方法中作为中间体形成的腙。
式 II 的 2- 二卤代酰基 -3- 二烷基氨基丙烯酸酯类 (Y ＝ COOAlk，Z ＝ O) 是制 备二卤代甲基取代的吡唑基羧酸衍生物的有用中间体，所述二卤代甲基取代的吡唑基羧 酸衍生物部分为杀真菌活性化合物的前体 ( 参见 WO 03/070705)。
吡唑羧酸衍生物通常通过具有两个离去基团 (Z 和 A) 的丙烯酸衍生物与肼反应 而制得。
与单烷基肼的反应主要得到 1- 烷基吡唑类。 但是，环化常常不是区域选择性 的。 因而，取决于底物和反应条件，形成量为 10 至 80％的不期望的 5- 烷基吡唑类 ( 参 见方案 1)。
方案 1
通过对 1 位上未取代的吡唑衍生物进行烷基化来合成 1- 烷基吡唑羧酸衍生物也 常常形成两种区域异构体 ( 参见方案 2)。
方案 2
制备氟代卤代烷基吡唑羧酸的替代途径是例如使 4，4- 二氯 -2-[( 二甲基氨基 ) 亚甲基 ]-3- 氧代丁酸酯与烷基肼环化，然后进行卤素交换。
WO 2005/042468 公开了一种通过使酰基卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应，然后使 其与烷基肼环化来制备 2- 二卤代酰基 -3- 氨基丙烯酸酯的方法。
迄今为止尚未公布的欧洲专利申请 No.07117232.4 描述了一种通过使酰基氟与二 烷基氨基丙烯酸衍生物反应来制备不含 HCl 的 2- 二卤代酰基 -3- 氨基丙烯酸酯的方法。 该方法可在不存在碱的情况下进行，其结果是无需除去卤化物盐类。
WO 2008/092583 描述了一种通过使 α，α- 氟代胺与丙烯酸衍生物在路易斯酸 存在下进行反应，然后使其与烷基肼反应来制备 3- 二卤代甲基吡唑 -4- 羧酸衍生物的方
法。 WO 2006/090778 披露了一种通过使 2- 烷氧基亚甲基氟酰基乙酸酯与甲基肼在 水和碱存在下反应来制备 1- 甲基 -3- 二氟甲基 - 吡唑羧酸酯的方法。
但是，上述所有方法都具有即使在低温下进行环化也仅具有令人不满意的区域 选择性的缺点。
鉴于上述的现有技术，本发明的一个目的是提供一种不存在上述缺点，从而提 供区域选择性得到 1- 烷基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物的方法。
通过一种制备式 (I) 的 1- 烷基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物的方法，实现 了上述目的 ：
其中
R1 选自 C1-12- 烷基、C3-8- 环烷基、C2-12- 烯基、C2-12- 炔基、C6-8- 芳基、C7-19- 芳 烷基和 C7-19- 烷芳基，其各自可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’ 2、-SiR’ 3 、 -COOR’、 -(C ＝ O)R’、 -CN 和 -CONR2’ 中的一个或更多个基团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基 ；
R2 选自 C1-C4- 烷基，其可以被选自 F、Cl 和 Br 的一个、两个或三个卤素原子或 者可以被 CF3 基团取代 ；
Y 选自 (C ＝ O)OR3、CN 和 (C ＝ O)NR4R5，其中 R3、R4 和 R5 彼此独立地选自 C1-12- 烷基、C3-8- 环烷基、C2-12- 烯基、C2-12- 炔基、C6-8- 芳基、C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷 芳基，其各自可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’ 2、-SiR’ 3、-COOR’、(C ＝ O)R’、-CN 和 -CONR2’ 中的一个或更多个基团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷 基，并且 R4 和 R5 可以与它们所连接的氮原子一起形成可以任选地含有选自 O、 S 和 SO2 基团的一个或更多个其它杂原子并且可被一个或更多个选自 -R’、 -X、 -OR’、 -SR’ 、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C ＝ O)R’、-CN 和 -CONR2’的基团取代的 5 元或 6 元环，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基 ；
所述方法包括由如下步骤 (A) 和 (D)、 (B) 和 (D)、或者 (C) 和 (D) 组成的反 应顺序中的至少之一 ：
(A) 式 (II) 的 2- 酰化的或 2- 亚氨基烷基化的丙烯酸衍生物与式 (III) 的 N- 烷 基腙的反应，
在式 (II) 中，
Z 选自 O、S 和 N+R10R11，其中 R10 和 R11 彼此独立地选自 C1-12- 烷基、C3-8- 环烷 基、C2-12- 烯基、C2-12- 炔基、C6-8- 芳基、C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷芳基，其各自可以被选 自 -R’、 -X、 -OR’、 -SR’、 -NR’ 2、 -SiR’ 3、 -COOR’、 -(C ＝ O)R’、 -CN 和 -CONR2’中的一个或更多个基团取代，其中 R’是氢或 C1-12- 烷基，并且 R10 和 R11 可 以与它们所连接的氮原子一起形成可以任选地含有选自 O、S 和 SO2 基团的一个或两个其 它杂原子并且可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’ 2、-SiR’ 3、-COOR’、(C ＝ O)R’、 -CN 和 -CONR2’ 中的一个或更多个基团取代的 5 元或 6 元环，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基 ；
A 是选自 OR12、 SR12 和 NR12R13 的离去基团，其中 R12 和 R13 彼此独立地选自 C1-12- 烷基、C3-8- 环烷基、C2-12- 烯基、C2-12- 炔基、C6-8- 芳基、C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷 芳基，其各自可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’ 2、-SiR’ 3、-COOR’、(C ＝ O)R’、-CN 和 -CONR2’ 中的一个或更多个基团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷 基，并且 R12 和 R13 可以与它们所连接的氮原子一起形成可以任选含有选自 O、 S 和 SO2 基团的一个或两个其它杂原子并且可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-Si R’ 3、-COOR’、-(C ＝ O)R’、-CN 和 -CONR2’ 中的一个或更多个基团取代的 5 元 或 6 元环，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基 ；
在式 (III) 中，
R8 和 R9 彼此独立地选自 C1-12- 烷基、 C3-8- 环烷基、 C2-12- 烯基、 C2-12- 炔基、 C6-8- 芳基、C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷芳基，其各自可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’ 、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C ＝ O)R’、-CN 和 -CONR2’中的一个或更多个基 团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基，并且 R8 和 R9 可以与它们所连接的碳原子一起形成 可以任选地含有选自 O、S 和 SO2 基团的一个或两个其它杂原子并且可以被选自 -R’、-X 、-OR’、-SR’、-NR’ 2、-SiR’ 3、-COOR’、-(C ＝ O)R’、-CN 和 -CONR2’ 的 一个或更多个基团取代的 5 元或 6 元环，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基 ；
(B) 用式 (X) 的酰卤
其中 X 选自 F、 Cl、 Br 和 I ； 使式 (VI) 的丙烯酸腙酰化
(C) 用式 (XI) 的 α， α- 二卤代胺使上式 (VI) 的丙烯酸腙亚氨基烷基化，其中 X 选自 F、 Cl、 Br 和 I ；
(D) 使步骤 (A)、 (B) 或 (C) 中获得的中间体环化以得到式 (I) 的 3- 卤代烷基 吡唑 -4- 羧酸衍生物。
出乎意料地，在本发明的条件下，可以良好的产率、区域选择性及高纯度来制 备式 (I) 的 1- 烷基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物，本发明的方法从而克服了现有技 术中所述的制备方法的上述缺点。
一般定义
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则术语卤素 (X) 包括选自氟、氯、溴 和碘的元素，其中优选使用氟、氯和溴，特别优选使用氟和氯。
任选取代的基团可以是单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可 以相同或不同。
被一个或更多个卤素原子 (-X) 取代的烷基例如选自三氟甲基 (CF3)、二氟甲基 (CHF2)、 CF3CH2、 ClCH2、 CF3CCl2。
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则烷基为直链或支链的烃基，其可以 任选地含有选自 O、 N、 P 和 S 的一个、两个或更多个杂原子。 而且，本发明的烷基 可以任选地被选自 -R’、卤素 (-X)、烷氧基 (-OR’ )、硫醚或巯基 (-SR’ )、氨基 (-NR’2)、甲硅烷基 (-SiR’3)、羧基 (-COOR’)、氰基 (-CN)、酰基 (-(C ＝ O)R’) 和酰胺 (-CONR2’ ) 基团的其它基团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基，优选 C2-10- 烷 基，特别优选 C3-8- 烷基，其可以含有一个或更多个选自 N、 O、 P 和 S 的杂原子。
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则环烷基是含有 3 到 8 个碳环成员的单 环饱和烃基，该基团可以任选地含有一个、两个或更多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。 而且，本发明的环烷基可以任选地被选自 -R’、卤素 (-X)、烷氧基 (-OR’)、硫醚或巯 基 (-SR’)、氨基 (-NR’ 2)、甲硅烷基 (-SiR’ 3)、羧基 (-COOR’)、氰基 (-CN)、酰 基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺 (-CONR2’ ) 基团的其它基团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷 基，优选 C2-10- 烷基，特别优选 C3-8- 烷基，其可以含有一个或更多个选自 N、 O、 P 和 S 的杂原子。
具体而言，该定义包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的含义。
定义 C1-C12- 烷基包括此处针对烷基所定义的最大范围。 具体而言，该定义包括 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己 基、1，3- 二甲基丁基、3，3- 二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正 十二烷基的含义。
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则烯基为直链或支链的烃基，其含有 至少一个单不饱和度 ( 双键 ) 并且可以任选地含有一个、两个或更多个单不饱和度或双不 饱和度或者含有一个、两个或更多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。 而且，本发明的烯 基可以任选地被选自 -R’、卤素 (-X)、烷氧基 (-OR’ )、硫醚或巯基 (-SR’ )、氨基 (-NR’2)、甲硅烷基 (-SiR’3)、羧基 (-COOR’)、氰基 (-CN)、酰基 (-(C ＝ O)R’) 和酰胺 (-CONR2’ ) 基团的其它基团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基，优选 C2-10- 烷 基，特别优选 C3-8- 烷基，其可以含有一个或更多个选自 N、 O、 P 和 S 的杂原子。
定义 C2-C12- 烯基包括此处针对烯基所定义的最大范围。 具体而言，该定义包 括例如乙烯基 ；烯丙基 (2- 丙烯基 )、异丙烯基 (1- 甲基乙烯基 ) ；丁 -1- 烯基 ( 巴豆 基 )、丁 -2- 烯基、丁 -3- 烯基 ；己 -1- 烯基、己 -2- 烯基，己 -3- 烯基、己 -4- 烯基、 己 -5- 烯基 ；庚 -1- 烯基、庚 -2- 烯基、庚 -3- 烯基、庚 -4- 烯基、庚 -5- 烯基、庚 -6- 烯 基 ；辛 -1- 烯基、辛 -2- 烯基、辛 -3- 烯基、辛 -4- 烯基、辛 -5- 烯基、辛 -6- 烯基、 辛 -7- 烯基 ；壬 -1- 烯基、壬 -2- 烯基、壬 -3- 烯基、壬 -4- 烯基、壬 -5- 烯基、壬 -6- 烯 基、壬 -7- 烯基、壬 -8- 烯基 ；癸 -1- 烯基、癸 -2- 烯基、癸 -3- 烯基、癸 -4- 烯基、 癸 -5- 烯基、癸 -6- 烯基、癸 -7- 烯基、癸 -8- 烯基、癸 -9- 烯基 ；十一烷 -1- 烯基、 十一烷 -2- 烯基、十一烷 -3- 烯基、十一烷 -4- 烯基、十一烷 -5- 烯基、十一烷 -6- 烯 基、 十 一 烷 -7- 烯 基、 十 一 烷 -8- 烯 基、 十 一 烷 -9- 烯 基、 十 一 烷 -10- 烯 基 ；十 二 烷 -1- 烯基、十二烷 -2- 烯基、十二烷 -3- 烯基、十二烷 -4- 烯基、十二烷 -5- 烯基、 十二烷 -6- 烯基、十二烷 -7- 烯基、十二烷 -8- 烯基、十二烷 -9- 烯基、十二烷 -10- 烯 基、十二烷 -11- 烯基 ；丁 -1，3- 二烯基、戊 -1，3- 二烯基的含义。
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则环烯基为含有 3 到 8 个碳环成员和 至少一个双键的单环非芳烃基团，该基团可以任选地含有一个、两个或更多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。 而且，本发明的环烯基可以任选地被选自 -R’、卤素 (-X)、 烷氧基 (-OR’ )、硫醚或巯基 (-SR’ )、氨基 (-NR’ 2)、甲硅烷基 (-SiR’ 3)、羧基 (-COOR’ )、氰基 (-CN)、酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺 (-CONR2’ ) 基的其他基团取 代，其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基，优选 C2-10- 烷基，特别优选 C3-8- 烷基，其可含有一个 或更多个选自 N、 O、 P 和 S 的杂原子。
具 体 而 言， 该 定 义 包 括 例 如 环 戊 烯 -1- 基、 环 己 烯 -1- 基、 环 庚 -1，3- 二 烯 -1- 基的含义。
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则炔基为直链的、支链的或环状的烃 基，该烃基含有至少一个双不饱和度 ( 三键 ) 并且可任选地具有一个、两个或更多个单 不饱和度或双不饱和度或者具有一个、两个或更多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。 而 且，本发明的炔基可以任选地被选自 -R’、卤素 (-X)、烷氧基 (-OR’ )、硫醚或巯基 (-SR’ )、氨基 (-NR’ 2)、甲硅烷基 (-SiR’ 3)、羧基 (-COOR’ )、氰基 (-CN)、酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺 (-CONR2’ ) 基的其他基团取代，其中 R’ 为氢或可含有选 自 N、 O、 P 和 S 的一个或更多个杂原子的直链的、支链的或环状的 C1-12- 烷基。
定义 C2-C12- 炔基包括此处针对炔基定义的最大范围。 具体而言，该定义包括例 如乙炔基、丙 -1- 炔基和丙 -2- 炔基的含义。
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则芳基为芳烃基，其可含有一个、 两个或更多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子并且可任选地被选自 -R’、卤素 (-X)、烷 氧 基 (-OR’ )、 硫 醚 或 巯 基 (-SR’ )、 氨 基 (-NR’ 2)、 甲 硅 烷 基 (-SiR’ 3)、 羧 基 (-COOR’ )、氰基 (-CN)、酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺 (-CONR2’ ) 基的其他基团取 代，其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基，优选 C2-10- 烷基，特别优选 C3-8- 烷基，其可含有一个 或更多个选自 N、 O、 P 和 S 的杂原子。
定义 C5-18- 芳基包括此处针对含 5 到 18 个骨架原子的芳基定义的最大范围，其中 碳原子可以被杂原子所替代。 具体而言，该定义包括例如环戊二烯基、苯基、环庚三烯 基、环辛四烯基、萘基和蒽基 ；2- 呋喃基、3- 呋喃基、2- 噻吩基、3- 噻吩基、2- 吡咯 基、3- 吡咯基、3- 异 唑基、4- 异 唑基、5- 异 唑基、3- 异噻唑基、4- 异噻唑基、 唑基、4唑基、5唑基、5- 异噻唑基、3- 吡唑基、4- 吡唑基、5- 吡唑基、2-2- 噻唑基、4- 噻唑基、5- 噻唑基、2- 咪唑基、4- 咪唑基、1，2，42，4-二唑 -3- 基、1，二唑 -5- 基、1，2，4- 噻二唑 -3- 基、1，2，4- 噻二唑 -5- 基、1，2，4- 三 二唑 -2- 基、1，3，4- 噻二唑 -2- 基和 1，3，4- 三唑 -2- 基 ；唑 -3- 基、1，3，4-1- 吡咯基、1- 吡唑基、1，2，4- 三唑 -1- 基、1- 咪唑基、1，2，3- 三唑 -1- 基、1，3， 4- 三唑 -1- 基 ；3- 哒嗪基、4- 哒嗪基、2- 嘧啶基、4- 嘧啶基、5- 嘧啶基、2- 吡嗪基、 1，3，5- 三嗪 -2- 基和 1，2，4- 三嗪 -3- 基的含义。
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则芳烷基为被芳基取代的烷基，其可 具有 C1-8- 烯基链并且可在芳基骨架或者在烯基链中被一个或更多个选自 O、N、P 和 S 的 杂原子以及任选地被选自 -R’、卤素 (-X)、烷氧基 (-OR’)、硫醚或巯基 (-SR’)、氨 基 (-NR’ 2)、甲硅烷基 (-SiR’ 3)、羧基 (-COOR’ )、氰基 (-CN)、酰基 (-(C ＝ O) R’) 和酰胺 (-CONR2’) 基的其他基团取代，其中 R’为氢或 C1-12- 烷基，优选 C2-10- 烷 基，特别优选 C3-8- 烷基，其可含有一个或更多个选自 N、 O、 P 和 S 的杂原子。
定义 C7-19- 芳烷基包括此处针对骨架和烯基链中总共含 7 到 19 个原子的芳烷基 定义的最大范围。 具体而言，该定义包括例如苄基和苯乙基的含义。
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则烷芳基为被烷基取代的芳基，其可 具有 C1-8- 烯基链并且可在芳基骨架或者在烯基链中被一个或更多个选自 O、N、P 和 S 的 杂原子以及任选地被选自 -R’、卤素 (-X)、烷氧基 (-OR’)、硫醚或巯基 (-SR’)、氨 基 (-NR’ 2)、甲硅烷基 (-SiR’ 3)、羧基 (-COOR’ )、氰基 (-CN)、酰基 (-(C ＝ O) R’) 和酰胺 (-CONR2’) 基的其他基团取代，其中 R’为氢或 C1-12- 烷基，优选 C2-10- 烷 基，特别优选 C3-8- 烷基，其可含有一个或更多个选自 N、 O、 P 和 S 的杂原子。
定义 C7-19- 烷芳基包括此处针对骨架和烯基链中总共含 7 到 19 个原子的烷芳基 定义的最大范围。 具体而言，该定义包括例如甲苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4- 或 3，5- 二甲基苯基的含义。
此外，除非另有定义，否则烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳烷基还可以 含有一个或更多个选自 N、 O、 P 和 S 的杂原子。 在此，杂原子替代指定的碳原子。
如果合适时，本发明的化合物可以作为各种可能的异构体形式、特别是立体异 构体的混合物而存在，例如 E 和 Z，苏型和赤型以及光学异构体，并且，如果合适时，还 可以是互变异构体。 所公开以及要求保护的是 E 异构体和 Z 异构体二者，以及苏型和赤 型异构体和光学异构体，这些异构体的任意混合物以及可能的互变异构体形式。
如下的方案 3 汇总了本发明方法的单独的变化方案 ：
方案 3
可根据本发明的方法获得的 1- 烷基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物为式 (I) 的 化合物，
根据本发明，式 (I) 中的基团具有以下含义 ：
R1 选自 C1-12- 烷基、C3-8- 环烷基、C2-12- 烯基、C2-12- 炔基、C6-8- 芳基、C7-19- 芳 烷基和 C7-19- 烷芳基，其各自可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’ 2、-SiR’ 3 、 -COOR’、 -(C ＝ O)R’、 -CN 和 -CONR2’ 中的一个或更多个基团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基 ；
R2 选自 C1-C4- 烷基，其可以被一个、两个或三个选自 F、Cl 和 Br 的卤素原子取 代，或者可以被 CF3 基团取代 ；
Y 选自 (C ＝ O)OR3、CN 和 (C ＝ O)NR4R5，其中 R3、R4 和 R5 彼此独立地选自 C1-12- 烷基、C3-8- 环烷基、C2-12- 烯基、C2-12- 炔基、C6-8- 芳基、C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷 芳基，其各自可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’ 2、-SiR’ 3、-COOR’、
(C ＝ O)R’、-CN 和 -CONR2’ 中的一个或更多个基团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷 基，并且 R4 和 R5 可以与它们所连接的氮原子一起形成可以任选地含有选自 O、 S 和 SO2 基团的一个或更多个其它杂原子并且可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’2、SiR’ 3、 -COOR’、 -(C ＝ O)R’、 -CN 和 -CONR2’ 中的一个或更多个基团取代的 5 元或 6 元环，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，式 (I) 中的基团具有如下含义 ：
R1 选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，
R2 选自氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1- 氯乙基、1- 溴乙基、1- 氟乙基、2- 氟乙 基、2，2- 二氟乙基、2，2，2- 三氟乙基、2- 氯 -2- 氟乙基、2- 氯 -2- 二氟乙基、2， 2- 二氯 -2- 氟乙基、2，2，2- 三氯乙基、五氟乙基和 1，1，1- 三氟丙 -2- 基 ；1，2， 2，2- 四氟乙基，
Y 选自 (C ＝ O)OR3、 CN 和 (C ＝ O)NR4R5，其中 R3、 R4 和 R5 彼此独立地选 自甲基、乙基、正丙基和异丙基。 在本发明的一个特别优选的实施方案中，式 (I) 中的基团具有如下含义 ：
R1 为甲基，
R2 选自三氟甲基和二氟甲基，
Y 选自 (C ＝ O)OR3，其中 R3 为甲基或乙基。
步骤 (A)
在本发明方法的第一实施方案中，其为组合反应步骤 (A) 和 (D) 的结果，首先 使式 (II) 的 2- 酰化的或 2- 亚氨基烷基化的丙烯酸衍生物与式 (III) 的 N- 烷基腙反应 ( 方 案 4)。 接着，使步骤 (A) 中形成的中间体环化得到式 (I) 的 3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸 衍生物 ( 步骤 D)。
方案 4 根据本发明，可以由反应步骤 (A) 产生的可能的中间体为式 (VII) 的丙烯酰基腙
该式特别包括式 (VIIa) 的 2- 酰基肼基丙 -2- 烯酸酯和式 (VIIb) 的肼基铵盐
其中基团 R1、 R2、 R8 至 R11 和 Y 具有上述含义并且其任选地具有选自 Cl-、 BF4-、 PF6-、 SbF6- 和 AlCl4- 的反离子 ( 阴离子 )。
本发明的方法步骤 (A) 优选在 -20℃至 +150℃、特别优选在 -10℃至 +70℃的温 度下进行。
通常在大气压下进行本发明的方法步骤 (A)。 但是，作为替代，也可以在减压 下操作以除去高度挥发性的二烷基胺。
反应时间并不关键，并且根据批次大小和温度，可以为数分钟至数小时。
当进行本发明的方法步骤 (A) 时，1mol 式 (II) 的丙烯酸衍生物与 0.5mol 至 3mol、优选 0.5mol 至 1.5mol、特别优选与等摩尔量的式 (III) 的腙反应。
优选地，首先加入溶解于溶剂中的式 (III) 的腙，并且添加式 (II) 的丙烯酸衍生 物。 但是，也可以颠倒顺序。
可 以 通 过 添 加 催 化 剂 例 如 CH3COOH、 H2SO4、 KHSO4、 NaH2PO4、 HCl、 CF3COOH、 CH3COONa 来促进反应。
通常无需中间体的处理 (work-up) 和分离，从步骤 (A) 可获得的反应混合物可 以直接地或在储存后用于环化步骤 (D)。
式 (II) 的丙烯酸衍生物可以由上述方法与现有技术的结合获得。
在本发明的上下文中，优选使用选自以下的式 (II) 的 2- 酰化或 2- 亚氨基烷基 化丙烯酸衍生物 ：(2- 乙氧基亚甲基 )-4，4- 二氟甲基乙酰乙酸乙酯、乙基 -(2- 乙氧基 亚甲基 )-4，4，4- 三氟甲基乙腈、2-[( 二甲基氨基 ) 亚甲基 ]-4，4，4- 三氟 -3- 氧代 丁腈、 N-1-( 三氟甲基 )-3-( 二甲基氨基 )-2-( 乙氧基羰基 ) 丙 -2- 烯 -1- 亚基 ]-N- 二 甲基氯化铵 (methylmethanaminium chloride)、2-( 二氟乙酰基 )-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酸 乙酯、 N-1-( 二氟甲基 )-3-( 二甲基氨基 )-2-( 乙氧基羰基 ) 丙 -2- 烯 -1- 亚基 ]-N- 二 甲基四氟硼酸铵和 N-[3-( 二甲基氨基 )-2-( 乙氧基羰基 )-1-(1，1，2，2- 四氟乙基 ) 丙 -2- 烯 -1- 亚基 ]-N- 二甲基氯化铵。 在本发明的上下文中，式 (III) 的 N- 烷基腙优选选自 1- 甲基 -2-(1- 甲基亚乙 基 ) 肼、1- 甲基 -2-(1，2，2- 三甲基亚丙基 ) 肼、1- 甲基 -2-(1- 甲基亚丙基 ) 肼、1- 环 亚己基 -2- 甲基肼、1- 甲基 -2-( 苯基亚甲基 ) 肼、1- 甲基 -2-(1- 苯基亚乙基 ) 肼、 1-( 二苯基亚甲基 )-2- 甲基肼和 2-[( 二甲基氨基 ) 亚甲基 ]-4，4，4- 三氟 -3- 氧代 - 丁 酸乙酯。
式 (III) 的 N- 烷基腙已描述于文献 (Zhurnal Organicheskoi Khimii(1968)，4(6)， 986-92) 中并且可以通过市售的式 (VIII) 的肼与式 (IX) 的羰基化合物反应而得 ( 参加方 案 5)。
方案 5
根据本发明，式 (III)、 (VIII) 和 (IX) 中的基团具有如下含义 ：
R1 选自 C1-12- 烷基、C3-8- 环烷基、C2-12- 烯基、C2-12- 炔基、C6-8- 芳基、C7-19- 芳 烷基和 C7-19- 烷芳基，其各自可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’、-NR’ 2、-SiR’ 3 、 -COOR’、 -(C ＝ O)R’、 -CN 和 -CONR2’ 中的一个或更多个基团取代，其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基 ；
R8 和 R9 彼此独立地选自 C1-12- 烷基、 C3-8- 环烷基、 C2-12- 烯基、 C2-12- 炔基、 C6-8- 芳基、C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷芳基，其各自可以被选自 -R’、-X、-OR’、-SR’ 、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C ＝ O)R’、-CN 和 -CONR2’中的一个或更多个基 团取代，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基，并且 R8 和 R9 可以与它们所连接的碳原子一起形成 可以任选地含有选自 O、S 和 SO2 基团的一个或两个其它杂原子并且可以被选自 -R’、-X 、-OR’、-SR’、-NR’ 2、-SiR’ 3、-COOR’、-(C ＝ O)R’、-CN 和 -CONR2’ 中 的一个或更多个基团取代的 5 元或 6 元环，其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基。
根据本发明，式 (III)、 (VIII) 和 (IX) 中的基团具有如下优选的含义 ：
R1 为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基 ；
R8 选自 H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、 甲苯基、环己基 ；
R9 选自 H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、 甲苯基、环己基。
或者， R8 和 R9 与它们所连接的碳原子一起可以形成 5 元或 6 元环。
根据本发明，式 (III)、 (VIII) 和 (IX) 中的基团具有如下特别优选的含义 ： R1 为甲基 ；
R8 选自 H、甲基、叔丁基、苯基 ；
R9 选自 H、甲基、叔丁基、苯基。
根据本发明，优选使用的式 (IX) 的酮类选自丙酮、二苯甲酮、频哪酮、环己 酮、苯甲醛，其中特别优选使用丙酮和苯甲醛。
本发明方法的另一个优点在于，为了制备式 (III) 的 N- 甲基腙，可以使用甲基肼 水溶液而不必需还用作火箭燃料的爆炸性浓缩甲基肼。
在本发明方法的两个其他实施方案 ( 为反应步骤 (B) 和 (D)，或 (C) 和 (D) 组 合时的结果 ) 中，使式 (VI) 的丙烯酸衍生物酰化 ( 步骤 (B)) 或者亚氨基烷基化 ( 步骤 (C)) 并且最后环化得到式 (I) 的 3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物 ( 步骤 D)。
步骤 (B) ：酰化
在本发明方法的一个实施方案中，根据以下的方案 6 用式 (X) 的卤代烷基羰基卤 使式 (VI) 的丙烯酸腙酰化以得到式 (VIIa) 的 2- 酰基丙烯酸腙类。 在式 (X) 中， R2 具 有上述含义并且 X 为选自 F、 Cl 或 Br 的卤原子，优选选自 F 和 Cl，特别优选 F。
在本发明的上下文中，所用的酰化剂优选为选自二氟乙酰氯、二氟乙酸酐、二 氟乙酰氟、三氟乙酰氯和三氟乙酰氟的式 (X) 的卤代烷基羰基卤。
步骤 (B) 中所用的式 (VI) 的丙烯酸腙优选选自 (2E)-3-[1- 甲基 -2-( 丙 -2- 亚 基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯、(2Z)-3-[1- 甲基 -2-( 丙 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯、 3-[1- 甲基 -2-( 丙 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯、3-[1- 甲基 -2-( 丙 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸丙酯、 (2E)-3-[1- 甲基 -2-(3，3- 二甲基丁 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸乙 酯、3-[1- 甲基 -2-(3，3- 二甲基丁 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯、3-[1- 甲基 -2-( 苯 基亚甲基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯、 (2E)-3-[1- 甲基 -2-( 苯基亚甲基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯 腈和 3-[1- 乙基 -2-( 丙 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯。
方案 6
根据本发明，在 -20℃至 +150℃、优选 -20℃至 +100℃、特别优选 -10 至 50℃ 的温度下以及在大气压下进行酰化。
反应时间并不关键，并且根据批次大小和温度，可以为数分钟至数小时。
根据本发明，1mol 式 (VI) 的丙烯酸腙与 0.5mol 至 3mol、优选 1.2mol 至 1.5mol、 特别优选与等摩尔量的式 (X) 的卤代烷基羰基卤反应。
优选地，首先加入溶解于溶剂中的式 (VI) 的肼基丙烯酸衍生物，并且添加式 (X) 的卤代烷基羰基卤。 但是，也可以颠倒顺序。
优选在碱存在下进行酰化。 本文优选有机碱，例如三烷基胺、烷基吡啶、磷 腈和 1，8- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一碳烯 (DBU) ；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢 氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐 (Na2CO3、 K2CO3) 和醇盐例如 NaOMe、 NaOEt、 NaOt-Bu、 KOt-Bu。
合适的溶剂为例如脂肪族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、 环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷 (decaline)，和卤代烃，例如氯苯、二 氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷，醚类，例如二乙醚、二异丙
醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二烷、四氢呋喃、1，2- 二甲氧基乙烷、1，2- 二乙氧基乙烷或苯甲醚 ；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苯甲腈 ；酮类，例如 丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮或环己酮 ；酰胺类，例如 N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲 基乙酰胺、 N- 甲基甲酰苯胺、 N- 甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺 ；亚砜类，例如二 甲基亚砜，或砜类，例如环丁砜。 特别优选使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷 或甲基环己烷，极其特别优选甲苯或二甲苯。
根据本发明，可以由反应步骤 (B) 产生的可能的中间体通常为式 (VIIa) 的 2- 酰 基肼基丙烯酸衍生物。
无需预先处理，所形成的中间体可用于环化步骤 ( 步骤 D)。
或者，中间体可以通过合适的处理步骤来分离，合适时进一步提纯，并且可在 较后的时间点将它们用于环化 ( 步骤 D)。
式 (VI) 的 丙 烯 酸 腙 已 经 描 述 于 文 献 ( 参 见 Chem.Ber.1975，108(7)， 2161-2170 ；Bulletin de la Societe Chimique de France(1976)，(1-2，Pt.2)，260-4) 中，并 且它们可以根据下面的方案 7 或 8 进行制备。
方案 7方案 8
步骤 (C) ：亚氨基烷基化
在本发明方法的另一个实施方案中，根据下面的方案 9 用至少一种式 (XI) 的 α，α- 二卤代胺使式 (VI) 的丙烯酸腙亚氨基烷基化，以得到式 (VIIb) 的肼基铵盐。 在 式 (XI) 中， X 和 R2 的定义同上。
方案 9
在方案 9 中， [L] 为路易斯酸。
在本发明的上下文中，所用的式 (XI) 的亚氨基烷基化剂可以为 1，1，2，2- 四 氟乙基 -N，N- 二甲胺、1，1，2，2- 四氟乙基 -N，N- 二乙胺、1，1，2- 三氟 -2-( 三氟 甲基 ) 乙基 -N，N- 二甲胺、1，1，2- 三氟 -2-( 三氟甲基 ) 乙基 -N，N- 二乙胺 (Ishikawa 试剂 )、1，1，2- 三氟 -2- 氯乙基 -N，N- 二甲胺或 1，1，2- 三氟 -2- 氯乙基 -N，N- 二
乙胺 (Yarovenko 试剂 )。 在此，优选 1，1，2，2- 四氟乙基 -N，N- 二甲胺和 1，1，2， 2- 四氟乙基 -N， N- 二乙胺，并且特别优选 1，1，2，2- 四氟乙基 -N， N- 二甲胺。
步骤 (C) 中所用的式 (VI) 的丙烯酸腙优选选自 (2E)-3-[1- 甲基 -2-( 丙 -2- 亚 基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯、(2Z)-3-[1- 甲基 -2-( 丙 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯、 3-[1- 甲基 -2-( 丙 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯、3-[1- 甲基 -2-( 丙 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸丙酯、 (2E)-3-[1- 甲基 -2-(3，3- 二甲基丁 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸乙 酯、3-[1- 甲基 -2-(3，3- 二甲基丁 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯、3-[1- 甲基 -2-( 苯 基亚甲基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯、 (2E)-3-[1- 甲基 -2-( 苯基亚甲基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯 腈和 3-[1- 乙基 -2-( 丙 -2- 亚基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯。
在本发明方法的一个优选实施方案中， α， α- 二卤代胺首先与路易斯酸 [L] 例 如 BF3、 AlCl3、 SbCl5、 SbF5、 ZnCl2、 PF5 和式 (VI) 的肼基丙烯酸酯的混合物反应，然 后加入纯的或者溶解在合适溶剂中的碱。
优选有机碱，例如三烷基胺、烷基吡啶、磷腈和 1，8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一 碳烯 (DBU)，碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐 (Na2CO3、 K2CO3) 和醇盐例如 NaOMe、 NaOEt、 NaOt-Bu、 KOt-Bu。
式 (XI) 的 α， α- 二卤代胺与式 (VI) 的丙烯酸腙的反应通常在 -50 至 70℃、 优选 -20 至 60℃、特别优选 -10 至 50℃的温度下进行。
反应可以在减压下、大气压下或升高的压力下进行，并优选在大气压下进行。
反应可以在不存在溶剂的情况下进行或者在溶剂中进行。 反应优选在溶剂中 进行。 合适的溶剂例如选自脂肪烃和芳烃，例如可被氟和氯原子取代的正己烷、苯或 甲苯，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氟苯、氯苯或二氯苯 ；醚类，例如二乙醚、二苯醚、 甲基叔丁基醚、异丙基乙醚、二 烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME) 或 THF ；腈类，例如甲基腈、丁基腈或苯基腈 ；酰胺类，例如二甲基甲酰胺 (DMF) 或 N- 甲基吡咯烷酮 (NMP)，或者这类溶剂的混合物，其中特别优选乙腈、二氯 甲烷、 THF、 DME 和乙酸乙酯。
基于式 (VI) 的 α， α- 二卤代胺，优选以等摩尔量使用碱与式 (VI) 的丙烯 酸腙。 碱也可以过量使用。 根据本发明，碱与肼基丙烯酸衍生物的比例为 1.5 ∶ 1 到 0.9 ∶ 1，优选 1.4 ∶ 1，特别优选 1.3 ∶ 1 到 1.05 ∶ 1。
由于 α， α- 二卤代胺易于水解，因而在惰性气体气氛下在无水装置中进行反 应。
根据本发明，可以由反应步骤 (C) 产生的可能的中间体通常为式 (VIIb) 的肼基铵盐。 无需预先处理，可以将所形成的中间体用于环化步骤 ( 步骤 D)。
或者，中间体可以通过合适的处理步骤分离，合适时进一步提纯，并且可以在 较后的时间点将它们用于环化 ( 步骤 D)。
步骤 (D) ：环化
根据本发明，可以由步骤 (A)、 (B) 或 (C) 获得的中间体的环化在 -20 ℃至 +150℃、优选 -10℃至 +100℃、特别优选 -10 至 50℃的温度以及在大气压下进行。
反应时间并不关键，可以根据批次大小，在相对宽范围内进行选择。
根据本发明，闭环成吡唑是在酸存在下进行的。 在此，羰基化合物 R8R9C ＝ O 裂开。 可以将羰基化合物分离掉并且再循环到式 (III) 的腙的制备中。
通常，在步骤 (A)、 (B) 或 (C) 之后在不改变溶剂的情况下进行步骤 (D)。
理想地，根据本发明方法的所有反应步骤都在相同溶剂中进行。
合适的溶剂为例如脂肪族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、 环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷 ；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷 ；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔 丁基醚、甲基叔戊基醚、二 烷、四氢呋喃、1，2- 二甲氧基乙烷、1，2- 二乙氧基乙烷或苯甲醚 ；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈 ；酮类，例如丙酮、甲乙 酮、甲基异丁酮或环己酮 ；酰胺类，例如 N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基甲酰苯胺、 N- 甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺 ；亚砜类，例如二甲基亚砜， 或砜类，例如环丁砜 ；醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、丁醇。 特别优选使 用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷、乙醇，极其特别优选乙醇、甲 苯、二甲苯和水。 合适的酸类选自 HCl、 H2SO4、 CF3COOH、 CF3SO3H、 CH3COOH ；特别优选 HCl 和 H2SO4。
在反应已经结束后，例如，除去溶剂并且产物通过过滤分离，或最初用水萃 取、分离掉有机相并通过蒸馏除去溶剂。
以下通过实施例更详细地举例说明本发明的方法。 但是，实施例不应解释为限 制性的。
制备实施例
实施例 1 ：3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸乙酯
首先将 5.8g(25mmol)2-( 乙氧基亚甲基 )-4，4，4- 三氟 -3- 氧代丁酸乙酯加入 25ml 乙腈中，并且用 5 分钟时间加入 2.25g(1- 甲基亚乙基 ) 腙。 混合物在室温 (RT) 下 搅拌 1 小时，并加入 0.5ml 10％浓度的 HCl。 GC 显示出仅一种异构体。 将混合物浓缩， 并用冷水清洗产物。 产量 4.83g(94％ )。
F-NMR(CDCl3) ：δ ＝ -117.2(d)ppm。
H-NMR(CDCl3) ：δ ＝ 1.35(t，3H) ；3.96(s，3H) ；4.31(kw，2H) ；7.10(t， 1H)，8.15(s，1H)ppm。
实施例 2 ：
不同于实施例 1，使用甲基 2-(1- 甲基亚乙基 ) 腙。
产率 92％。
实施例 3 ：
119首先将 48.8g 1，2，2- 四氟乙基二甲胺加入 500ml 乙腈中，并且缓慢加入 330g 的 BF3( 在 CH3CN 中，19％的溶液 )。 接着，用 15 到 20 分钟的时间，计量加入 55g 的 3-[1- 甲基 -2-(1- 甲基亚乙基 ) 肼基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯，且在室温下搅拌混合物 1.5 小时。 向混合物中加入 1mL 的 HCl，且在减压下除去乙腈。 所形成的浅黄色沉淀物用水清洗并 干燥。 产量 ：58g， ( 理论值的 94％ )， m.p.64-65℃， w.w.％ 99％。
实施例 4 ：3-( 氯氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸乙酯
不同于实施例 1，使用 2-( 乙氧基亚甲基 )-4- 氯 -4，4- 二氟 -3- 氧代丁酸酯。 19 F-NMR(CDCl3) ：δ ＝ -133.8(d， J ＝ 47.5)ppm。 实施例 5 ：4，4- 二氟 -2-{[1- 甲基 -2-( 苯基亚甲基 ) 肼基 ] 亚甲基 }-3- 氧代丁酸乙酯
首先将 6.2g 的 2- 甲基 -1- 苯基腙和 9.3g 的 2-( 二氟乙酰基 )-3-( 二甲基氨基 ) 丙烯酸乙酯加入 100ml 甲苯中，并且加入 5.7g 硫酸氢钾。 然后将反应混合物在 35 至 40℃ 下加热并在相同温度下搅拌 8 小时。 分离掉盐，然后减压下除去溶剂。 这得到作为固 体的 4，4- 二氟 -2-{[1- 甲基 -2-( 苯基亚甲基 ) 肼基 ] 亚甲基 }-3- 氧代丁酸乙酯 ( 产率 91％ )。 根据 NMR，异构体比为 53/39％。 1
H-NMR(278K， CDCN3) ：δ ＝ 1.08(t，3H) ；1.23(t，3H) ；3.44(s，3H) ； 3.52(s，3H) ；4.14(m，2H) ；6.0(t，1H) ；6.37(t，1H) ；7.4-7.98(m，7H)ppm.
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