本发明涉及新的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物，通式如式Ⅰ所示 式中：
R1表示一个未取代或已取代的芳族或杂芳族环，
R2表示一个氰基、一个羧基或一个直至6个碳原子的烷氧基羰基基团，
R3表示一个直链或有侧链的直至4个碳原子的烷基或一个氨基基团
R4表示H，一个烷基、烷氧基烷基或一个取代的或未取代的氨烷基基团，
及其可选择的在医药上可接受的盐。
本发明还涉及一个通式如式Ⅵ所示的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物的制造方法，
该式中R1和R3的含意同上，R2′表示一个氰基或一个直至6个碳原子的烷氧基基团，以及一个通式Ⅰ所示化合物的制造方法，其特征在于，通式Ⅵ的化合物可按其本身已公知的方式烷基化、氨烷基化或烷氧基烷基化。
通式Ⅵ的化合物可以下述方法之一制造：
a）、在碱的存在下用S-三嗪转化通式Ⅴ的二氢吡啶，
通式中R1、R2′、R3和R5的含意同上;或者
b）、通过在极性溶液中加热使6-氨基-4-羟基嘧啶与通式Ⅷ的化合物稠合，
通式中R′和R2′含意同前所述，R3′表示一个直至4个碳原子的直链或有侧链的烷基基团。
通式Ⅰ的化合物可以其本身已公知的方式通过通式Ⅵ的化合物与通式Ⅶ的化合物烷基化、或者氨烷基化或烷氧基化来制造，尤其在一个卤化氢接受体的存在下则更好，
X-R4（Ⅶ）
式中R4含意同前述，X为卤素，特别是氯、溴或碘。
通式Ⅰ中R2为一个羧基基团的化合物可以下述方法制造，即使通式Ⅰ中R2为一个适于酯分裂的烷氧基羰基基团的化合物以其本身已公知的方式在酸性介质中水解。
通式Ⅴ的化合物（参见如：Liebig′S Ann.Chem 1977，S·1895（化学年鉴，1977年版，1895页）;Arzneim-Forsch.31（Ⅱ）8（1981）S.1173（药物研究，1981年31（Ⅱ）8期、1173页））和通式Ⅷ的化合物（参见如：Arch.Pharm：317（1984），S.709（古代药物学杂志，1984年，317期，709页））在文献中已经公开，并可以类似的方式制造。
为进行反应a）需将此二氢吡啶衍生物和溶于惰性有机溶剂的S-三嗪在强碱如溶于惰性有机溶剂的碱金属的醇盐或钠的氢化物的存在下加热到50-160℃，较好的是100-150℃。作为溶剂这里首先适合的是极性溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚。在此反应中除了生成作为主产物的孤立的化合物外还有按照专利申请P3327650的化合物，这些化合物可用色谱法分离出来。
反应b）可以通过使两个组分在极性溶剂、较好地是在醇中加热至60-120℃来进行。
通式Ⅵ的化合物的烷基化、氨烷基化和烷氧基烷基化可以用公知的一般方法进行，较好的是同时使用一个卤化氢接受体。反应在选择好的具有高的区域选择性的反应条件下进行。予计形成的0-烷基化产品的数量出人意外的少。产品的分离或者说净化可以借助于色谱分离法和/或结晶分离来实现。
为了净化的目的和出于草药的原因而将通式Ⅰ中R2为一个羧基或R4为一取代的或未取代的氨烷基基团的酸性或碱性化合物最好转化成结晶的、药理学相溶的盐类。
对于R2表示羧基的情况，可以用碱如氢氧化物或碳酸盐制造碱金属或碱土金属相应的盐类。如果取代基R3和R4呈碱性，则以常见的方式使碱和适当的无机或有机酸中和来得到盐。作为酸可以考虑选用盐酸、硫盐、磷酸、氢溴酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、丙二酸或丁二酸等等。
由于按照本发明的通式Ⅰ的化合物在C-5有一个手性中心，这些化合物因而可以外消旋混合物或对映体的形式存在。
优先选择的为通式Ⅰ的化合物
式中：
R1表示一个首先在2-或3-的位置上由卤素、硝基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二甲基、二乙氨基、甲硫基或三氟甲基取代的苯酚，或者优先地在2，3-的位置上由甲氧基或亚甲二氧基或在2，3-2，6-的位置上由相同或不同的卤素原子双取代的苯酚基团，
R2表示一个氰基，一个羧基或一个烷氧基羰基基团，特别是一个甲基、乙基、异丙基、异丁基或甲氧乙氧羰基基团，
R3表示一个甲基或乙基或一个氨基基团，
R4表示氢，一个甲基、乙基、正丙基或异丙基基团，一个低级烷氧基烷基基团，特别是乙氧基乙基基团或一个已取代或未取代的氨烷基基团尤其是二甲基氨丙基和哌啶丙基基团。
通式Ⅰ的化合物具有价值提高的药理学性质。特别是具有作为钙对抗物的脉管解痉、血管扩张和抗高血压作用。有些化合物除此之外还惊人地显示了提高收缩性的作用。
基于这些化合物的脉管解痉作用，它们已被用于脑、心和外部的脉管病如心肌局部贫血，脑血管梗塞，肺血枪形成和动脉硬化以及其它紧急状态的医疗中。
本发明的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物因此已成为医治心脏循环死亡率的宝贵药剂。本发明的另外一个主体因而还是通式Ⅰ的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶在医治脉管病症方面的应用。
本发明的通式Ⅰ的化合物可以以液体或固体形式口服或非肠道使用。作为注射液首先可用水，它含有注射液中常见的添加剂如稳定剂、溶剂或缓冲剂。
这种类型的添加剂如酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂，乙醇，络合物形成剂（如1，2-乙二胺-四乙酸及其非毒性盐）以及高分子聚合物（如液体的聚环氧乙烷）可用来调节粘度。固体载体为例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石粉、高度分散的硅酸、高分子脂肪酸（如硬脂酸）、明胶、琼酯、磷酸钙、硬脂酸镁、动物或植物脂肪、固体高分子聚合物（如聚乙二醇）;适于口服的药制品需要时可以含有附加的调味品或甜料。
口服每次的剂量约为5至250mg，较好的是10-100mg。非肠道用量可为约1至20mg。
以下的实施例用来进一步解释本发明：
实施例1
（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯
（方法a）
在氮气压力下往搅拌的、由4.5g（150mMol）氢化钠（在石蜡油中，浓度为80%）和75ml无水的二甲基甲酰胺组成的悬浮液中滴入一个由40.6g（123mMol）（±）-2-氨基-1.4-二氢-6-甲基-4-苯基吡啶-3，5-二羧酸二乙酯和200ml二甲基甲酰胺配制的溶液。为减少气体的形成而在室温下继续搅拌30分钟;紧接着再滴入10.0g（123mMol）溶于250ml二甲基甲酰胺的S-三嗪。将该反应混合物加热到110℃16小时，并在冷却后在真空中浓缩。暗色的残渣用硅胶和95∶5的二氯甲烷/甲醇以色谱法分离出去。分离Rf0.5的馏分，加热丙酮馏分至沸腾，并使冷却后沉淀下来的晶体在乙醇中重结晶以便进一步得到净化。
此时得到（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，其形式为米色晶体，熔点为303-305℃（Z）。
用类似的方法还得到了下列化合物：
（±）-5-（2-氟苯基）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（1、a），
方法a），
熔点：264-265℃，来自乙醇
（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-5-（2-硝基苯基）-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（1，b），
方法a），
熔点：280-282℃，来自乙醇
（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-4-氧代-5-（2-三氟甲苯基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯（1，c），方法a）
熔点：294-295℃，来自醋酸乙酯/乙醇
（±）-7-氨基-3，4，5，8-四氢-5-（2-甲氧基苯基）-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（1，d），方法a）
熔点：283-285℃，来自乙醇
（±）3，4，5，8-四氢-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丙酯（1，e），方法a）
熔点：258-260℃，来自异丙醇
实施例2
（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基
-5-（3-硝基苯基-4-氧代-吡啶并
〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯（方法b）
将17.5g（70mMol）3-硝基苄基次乙基醋酸甲酯和7.8g（70mMol）4-氨基-6-羟基嘧啶在800ml无水乙醇中回流加热20小时。将冷却后沉淀的晶体在乙醇中再结晶即得无色的针状晶体，其熔点为289-290℃。
实施例3
（±）-5-（2-氟苯基）-3，4，5，8-四氢
-3-异丙基-7-甲基-4-氧代-吡啶并〔2，3
-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯
往一搅拌的、由0.5g（17mMol）氢化钠（在石蜡油中、浓度为80%）和30ml无水二甲基甲酰胺配制的悬浮液中滴入一个由3.7g（11mMol）（±）-5-（2-氟苯基）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯和30ml二甲基甲酰胺配制的溶液。为减少气体的形成在室温下继续再搅拌30分钟;紧接着再滴入2.6g（15mMol）溶于15ml二甲基甲酰胺的2-碘丙烷。在室温下搅拌20小时，在真空下分离出溶剂并用100ml水搅拌残渣。
将生成的晶体滤出，干燥，溶入醋酸乙酯并用硅胶和1∶1的甲苯/醋酸乙酯进行色谱法分离。
带有Rf0.3的馏分被析出，并在二异丙醚/乙醇中再结晶。此时得到（±）-5-（2-氟苯基）-3，4，5，8-四氢-3-异丙基-7-甲基-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，其形式为无色晶体，熔点为178-180℃。
用相似的方法还得到了下属化合物：
（±）-3，4，5，8-四氢-3-异丙基-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（3、a）
熔点为184-185℃，来自二异丙醚/乙醇
（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-4-氧代-3-（3-哌啶丙基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丙酯（3、b）
熔点为143-145℃，来自二异丙醚
下面的比较试验展现了按照通式Ⅰ的化合物的药理学有效性：
a）、隔离的光滑肌肉（表1）
使家兔（脉管环路，脑底部动脉，心脏的冠状动脉，隐静脉动脉脉管在器皮槽中崩紧，以使测量其等容收缩。这种收缩可以通过钾在台罗德氏溶液中的消极作用引起。这种试验装置是一个公知的辨别物体的标准模型，它可以封锁钾消极时开启的钙通道。（Fleckenstein，Calcium Antagonism in Heart Smooth Muscle，J.Wiley Sons，1983）。
b）、隔离的乳头状肌肉（表2）
将取自海猪左心室的乳头状肌肉如对隔离的脉管那样在器皮槽中崩紧以便测量等容收缩，并通过频率为250/分的平面刺激法进行电激（激励持续10微秒，振幅超出最高限制）。
c）、自发性高血压的老鼠（表3）
在此先天性高血压症的试验模型中测试了如例1a的抗高血压效能。从表3可以看出，在口服时具有很好的并依赖于剂量而长期持续的抗高血压效能。
d）、麻醉的老鼠
在这个非同类麻醉的老鼠试验模型中用100mg/kg的剂量的例1a的产品进行了测验（n＝3）。当血压从初始值下降约40%时（75分钟），心率仍保持不变。
表1
化合物的浓度（IC5，mol/l）为造成器皮槽中脉管环路的K+-消极收缩最大抑制量一半时的浓度。A·bas·＝家兔的脑底部动脉，A·cor、＝家兔的心脏的冠状动脉，A·saph、＝家兔的隐静脉动脉脉管，中等直径0.5-1.0mm。
表2
表中数字为海猪的隔离的乳头状肌肉的收缩幅度的改变（刺激频率250/分，刺激时间10毫秒，刺激幅度10-20V平面刺激）。IC＝抑制浓度，ED＝有效浓度〔mol/l〕。角码50和100相应于半满值和最大值时的效果。△%＝与校对值相比的收缩幅度的变化率百分数。
表3
表中数字为实施例1a的产品对先天性高血压的老鼠的收缩血压的效果。
勘误表