本发明是关于有增加血管收缩力和防止心绞痛作用的活性化合物的组合物（含有增加血管收缩力的二氢吡啶-组分A和有舒张血管作用的二氢吡啶-组分B）的制备工艺及其在医药方面的用途。 所述增加血管收缩力的二氢吡啶（组分A）的化学结构通式（Ⅰ）如下：
式中
R-代表环烷基（C3-C14）或-代表芳基（C6-C14）或杂芳基，它们可以被如下基团中的最多五个相同或不相同的基团取代：卤素、硝基、氰基、三氟甲基、一氟烷氧基（C1-C12）、多氟烷氧基（C1-C12）、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基在所有情况下都是C1-C8的烷基、芳基（C6-C14）、杂芳基、芳烷基（C7-C14）邻芳基烷基（C7-C12）或-SOn-芳基烷基（C7-C14;n＝0-2），上面提及的最后五个取代基还可被下列取代基中的至多五个取代：卤素、硝基、叠氮基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基（在所有情况下都是C1-C8的烷基）、烷氧基或烷基硫醇基（在所有情况下都是C1-C4的烷基），
R1-代表直链、支链或环烷基的饱和或不饱和烃基（最大到C20），这些基团的链里可以间隔最多五个硫原子和/或氧原子，或可被如下基团取代：卤素、硝基、羟基、氰基、三烷基甲硅烷基（在所有情况下都是C1-C8的烷基）、烷氧基羰基（C1-C4）、氨基、烷基胺基或二烷基胺基（在所有情况下都是C1-C4的烷基），
R2.R4可以是相同的或不相同的并代表：
-氢，
-氨基，
-氰基，
-甲酰基或
-直链烷基、支链烷基、环烷基或链烯基（可达ClO），它们中的每一个都可被下列基团取代：羟基、羧基、烷氧基羰基（C1-C4）或卤素
R3-代表氢或
-直链烷基、支链烷基、环烷基或链烯基（最大到C10），这些基团中的每一个都可以被下列基团任意取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基（在所有情况下都是C1-C4的烷基）或五元到七元杂环基，这些杂环含有氮原子和/或氧原子和/或硫原子作为杂原子，而且，可以是饱和的或不饱和的，
R5-代表氢、氰基或硝基或者
R4和R5一起形成如下的环：
n是1或2。
通式（l）较好的化合物里，
R-代表环烷基（C4-C12）或
-代表苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、硫茚基、异硫茚基、色酮基、硫代色酮基、色烯基、硫代色烯基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基，上述基团可以被如下基团中的最多四个相同或不相同的基团取代：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、一氟代烷氧基（C1-C8）、多氟代烷氧基（C1-C8）、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基（在所有情况下都是C1-C6的烷基）、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苄基、邻苄基、-SOn-苄基（n＝0-2），芳族化合物和杂芳族化合物还可以被如下基团依次任意单取代到四取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、叠氮基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基（在所有情况下都是C1-C6的烷基）、烷氧基或烷基硫醇基（在所有情况下都是C1-C2）
R1-代表直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基（最大到C17），这些基团的链里可以任意地间隔最多四个氧原子和/或硫原子，也可以任意地被如下基团单取代或多取代：氟、氯、溴 碘、硝基、羟基、氰基、三烷基甲硅烷基（C1-C6）、烷氧基羰基（C1-C2）、氨基、烷基胺基、二烷基胺基（在所有情况下都是C1-C2的烷基）。
R2，R4可以是相同或不相同的如下基团：
-氢，
-氨基，
-氰基，
-甲酰基或
-直链烷基、支链烷基、环烷基或链烯基（可达C8），它们中的每一个都可被羟基、羧基、烷氧基羰基（C1-C2）或者一个、几个氟、氯、溴取代，
R3-代表氢或
-直链烷基、支链烷基、环烷基或链烯基（最大到C8），这些基团的链里可以间隔最多三个氧原子，可以被如下基团单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基烷基胺基、二烷基胺基（在所有情况下都是C1-C2的烷基）、吗啉基、哌啶基、哒嗪基、吡啶基。
R5-代表氢、氰基、硝基，或者
R4和R5一起形成如下的环
n是1或2。
有下列取代基的式（1）化合物特别好，式中：
R-代表环烷基（C5-C10）或
-苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、硫茚基、异硫茚基、色酮基、硫代色酮基、色烯基、硫代色烯基、苯并二噁唑基或苯并噻二唑基，上述基团里可以取代有最多三个相同或不相同的如下基团：氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、一氟烷氧基（C1-C4）、多氟烷烷氧基（C1-C4）、羟基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基（在所有情况下都是C1-C4的烷基）、苯基、噻吩基、吡啶基、苄基、邻苄基或-SOn-苄基（n＝0-2），对芳族化合物和杂芳族化合物还可以被如下基团依次任意单取代到三取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基胺基、二烷基胺基（在所有情况下都是C1-C4的烷基）、甲氧基、甲基硫醇基。
R1-代表直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基（最大到C14），这些基团的链里也可以间隔最多三个氧原子和/或硫原子，也可以被如下基团单取代或多取代：氟、氯、溴、硝基、羟基、氰基或三烷基甲硅烷基（C1-C4），
R2，R4可以是相同或不相同的，并代表：
-氢，
-氨基，
-氰基，
-甲酰基或
-直链烷基、支链烷基、环烷基或链烯基（可达C6），这些烃基中的每一个都可以被羟基取代，
R3-代表氢或
-直链烷基、支链烷基、环烷基或链烯基（最大到C6），这些基团的链里也可以间隔最多两个氧原子，也可以被如下基团单取代或多取代：氟、氯、氰基、羟基、氨基或吗啉代，
R5-代表氢、氰基、硝基，或者
R4和R5一起形成如下的环：
n是1或2。
可特别提及以下化合物：
1.4-二氢-2.6-二甲基-5-硝基-4-（2-三氟甲基苯基）-吡啶-3-羧酸甲酯（BAyK8644）和2-甲基-4-（4-氧代-2-苯基-4H-硫代色烯-8-基）-5-氧代-1.4.5.7-四氢呋喃-〔3，4-b〕吡啶-3-羧酸乙酯
这些化合物的制备在西德专利（西德公开说明书）DE-OS 3206671，3311005和3311003中已经叙述过。
作为使血管舒张的二氢吡啶（组份B），其化学结构通式（Ⅱ）如下：
式中
R1-代表烷基（C1-C4）或被烷氧基（C1-C3）取代的烷基（C1-C4）。
R2-代表烷基（C1-C10）或被烷氧基（C1-C3）、三氟甲基、三氟乙基或N-甲基-N-苯胺基取代的烷基（C1-C10）。
R3-代表氰基、羟甲基或烷基（C1-C4），和
X-代表2-硝基、3-硝基、2-氯，2，3-二氯或由＝N-O-N＝组成的2，3节环。
下表中的化合物是特别好的：
尼群地平，尼卡地平，尼索地平，非洛地平，尼非地平，尼莫地平，表中№13产品和达早地平将要详述。这些化合物的制备在如下的专利说明书中已叙述过，它们是：美国专利说明书3485847，欧洲专利说明书7293，西德专利公开说明书2407115，2549568，2117571，2949464，2949491。
由于钙的反作用和增加血管收缩力的二氢吡啶二者被结合于同一受体，肯定会予料到两个组份的结合会使单个组份的活性减弱。
然而，在适当的条件下，组份A和组份B构成的组合物会显示出完全惊人的活性：可以增加血管的收缩和舒张的能力，特别是增加冠状动脉扩张的能力。组合物包含1到10%重的组份A和0.1到100%重的组份B，较好是0.1到10%重的组份B。
本发明是关于增加血管收缩力的消旋二氢吡啶和可增加血管舒张能力的有光学活性的二氢吡啶构成的组合物;是关于有增加血管舒张能力的消旋二氢吡啶和增加血管收缩力的有光学活性的二氢吡啶构成的组合物;也是关于有光学活性的可使血管增加收缩能力的二氢吡啶和有光学活性的能使血管舒张的二氢吡啶构成的组合物。
组合物的制备可以通过将单个组份分别溶解在可溶介它们的惰性溶剂里，然后再将这些溶液按一定比例混合。
作为惰性溶剂可以提及的是，醇类，如乙醇或乙二醇，例如，聚乙烯二醇，特别是二甲亚砜。
正如已经谈到的本发明的组合物可以用来控制一些疾病，特别是循环系统和心脏的疾病，例如，心脏局部缺血病，心脏损坏和高血压病。
活性化合物的组合物用已知的方法可以做成通常的配方，如用适合于药物的惰性、无毒的赋形剂和溶剂可以做成药片、膜片、糖衣、药丸、药粒、氣溶胶、糖浆、乳剂、悬浮液和溶液。从治疗上考虑，活性化合物在所有情况下都应约为全部混合物重量的0.01到90%，即这个数量完全可以达到剂量范围的要求。
制备这些配方的药物时，可以在活性化合物的组合物里添加溶剂和/或赋形剂，可以使用也可以不使用乳化剂和/或分散剂，例如当使用水作稀释剂时，有机溶剂可以用作辅助溶剂，但也可以不用它。
所说的辅助材料的例子可以提及：
水、无毒的有机溶剂，如正构烷烃（石油馏份），植物油（如花生油、芝麻油），醇类（如乙醇、甘油）和二元醇类（如丙烯二醇，聚乙烯二醇），固体赋形剂如，天然石粉（如高岭土、氧化铝、滑石、白垩）、合成石粉（如高分散的硅胶和硅酸盐）、糖（如蔗糖、乳糖、葡萄糖），乳化剂（如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基硫酸盐和芳基硫酸盐），分散剂（如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯醇吡咯酮）和润滑剂（如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠）。
一般方法使用这些药物都是有效的，较好是口服或非肠道使用，特别好的是经舌或静脉注射。当然，在口服使用情况下除有所提到的赋形剂外，还要添加柠檬酸钠、碳酸钙、砱酸二钙以及各种添加物，如淀粉，较好是土豆淀粉，明胶等。此外，在制作片剂时，可以同时使用多种润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石。在制作口服液体悬浮液和/或甘香酒剂时，除上述辅助材料外活性化合物的组合物中可加入各种香料改进剂和着色剂。
不经肠道使用，在用适宜的液体赋形剂时可以使用活性化合物组合物的溶液。
本发明复合物对心脏和脉管的效果，在单独注入试验的豚鼠心脏时已经检测出来（根据Opie.L，生理学杂志180（1965），529-541）。用于这个试验的是重250到350克，心脏患白化病的豚鼠。敲击动物的头部将其杀死，打开胸腔，将金属套管连结到暴露的主动脉上并打开左前心房。将心脏和肺脏分离出胸腔，通过主动脉套管将心肺连结到注入设备同时开动注入设备。将肺脏从其根部分离出来。注入介质使用克雷布斯-享瑟勒特溶液（118.5毫摩尔/升的氯化钠，4.75毫摩尔/升的氯化钾，1.19毫摩尔/升的硫酸镁，25毫摩尔/升的碳酸氢钠，0.013毫摩尔/升的NaEDTA）氯化钙的浓度根据需要可以改变，一般是1.2毫摩尔/升，添加10毫摩尔/升的葡萄糖溶液作为能量供给物质。注入前，溶液要过滤到没有微粒。用卡波金气体（95%O2，5%CO2，保持PH为7.4）处理溶液。在32℃通过蠕动泵以不变的速率（10毫升/分）注入心脏。
为了测量心脏的功能，充满液体的乳胶袋（通过液柱与压力传感器相连）经过左前心房进入左心室，在高速记录器上记录下等体积收缩的情况。
注入压力作为测量冠状动脉的阻力通过压力传感器记录下来。在这样的条件下，注入压力的降低表示冠状动脉的膨胀，左心室压力的升高表示心脏可收缩性的增加。在分离出心脏前，将适当稀度的本发明复合物灌注到注入系统。
列入下表中作为例子的组合物，在分离出的经过灌注的豚鼠心脏上有增加冠状动脉血管收缩力的效果。
组合物 收缩程度 注入压力
组份 组份 与参照物比较 百分数增加（+）
A B 降低（-）
组合物1
BAy K8644：尼非地平 +38 -18
（100毫克分子/升）（100毫摩尔/升）
复合物2
BAy K8644：尼索地平 +32 -21
（100毫克分子/升）（100毫摩尔/升）
复合物3
BAy K8644：尼卡地平 +18 -17
（100毫克分子/升）（200毫摩尔/升）
复合物4
BAy K8644：尼群地平 +47 -24
（30毫克分子/升）（90毫摩尔/升）
组合物1到4的制备如下：
组合物1
3.6×10-3克的BAy K8644溶解在1毫升的二甲亚砜里，然后将3.6×10-3克的尼非地平溶解在1毫升的二甲亚砜里，接着将这两种溶液再按1∶1的比例混合在一起，最后倒入0.9%氯化钠溶液将混合物适当地稀释以备灌注。
组合物2
3.6×10-3克的BAy K8644溶解在1毫升的二甲亚砜里，然后将3.9×10-3克的尼索地平溶解在1毫升的二甲亚砜里，接着将这两种溶液再按1∶1的比例混合在一起，最后倒入0.9%氯化钠溶液将混合物适当的稀释以备灌注。
组合物3
3.6×10-3克的BAy K8644溶解在1毫升的二甲亚砜里，然后将9.3×10-3克的尼卡地平溶解在1毫升的二甲亚砜里，接着将这两种溶液按1∶1的比例混合在一起，最后倒入0.9%的氯化钠溶液适应的稀释以备灌注。
组合物4
1×10-3克的BAy K8644溶解在1毫升的二甲亚矾里，然后将3.2×10-3克的尼群地平溶解在1毫升的二甲亚砜里，接着将这两种溶液按1∶1的比例混合在一起，最后倒入0.9%的氯化钠溶液适当稀释以备灌注。
当然，本发明并不限于说明书和例子的所作的解释，在本发明的精神和范围之内的实施方案将浮现在本技术领域里熟练的技术人员心中。