本发明涉及下式化合物，其盐（其中R9为氢），其制法及其药物组合物。 其中R1为氢、低级烷基、氯、氟或三氟甲基;R2为氢、低级烷氧基、三氟甲基低级烷氧基、羟基、低级烷基、氯、三氟甲基或氟;R3为氢、低级烷基、氯或氟;R4为含4至10个碳原子的烷基或-CH2（CH2）nCHOH，n为从6或7中选出之整数;X为;R7、R8、R9和R10分别为低级烷基或氢;
图1、2、3、4、5、6和7表示上述Ⅰ式化合物制备过程各步骤的示意图。
本发明化合物中，术语“卤素”包括全部四种卤素即氯、溴、碘和氟而以氯和溴较好，这里用的术语“低级烷基”是指含有1至7个碳原子的直链或支链低级烷基。较好的低级烷基为甲基、乙基、异丙基、正丁基等，而以甲基或乙基尤好。术语“低级烷氧基”是指含有1至7个碳原子的低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基等。术语“三氟甲基低级烷氧基”是指三氟甲基取代的低级烷氧取代基，其中低级烷氧基定义如上。术语“亚烷基”是指脂肪族饱和烃基，其中末端碳原子为二价。
术语“芳基”是指单核的芳烃基，可以不被取代或在一处或多处被低级烷基取代，如苯基或甲苯基等，还有多核的芳香基，其上可以不被取代或在一处或多处被低级烷基取代，如萘基、菲基或蒽基。较好的芳基是苯基。
Ⅰ式化合物的一具体实施方案，X为-O-，R7和R8为低级烷基较优者为甲基。另一较优的具体实施方案，R4为-（CH2）yH，y为6-9，特别是8至9而以9尤好。本发明中的此具体实施方案，R1、R2和R3为氢较好，或R1和R2为氢而R2为低级烷氧基如甲氧基或乙氧基。另一方面，本具体实施方案中R2和R3可以是氢而R1则为氯或氟，或R1和R2为氢而R3为氯或氟。
在Ⅰ式化合物的再一个具体实施方案中，R4为-CH2（CH2）nCH2OH。Ⅰ式化合物的这一具体实施方案中R1、R2和R3为氢，或R1为氯或氟而R2和R3为氢。另一方面，Ⅰ式化合物这一具体实施方案中R1和R3为氢而R2为低级烷氧基，较好者为甲氧基或乙氧基。Ⅰ式化合物的这一具体实施方案中较好者还有，其R1和R2为氢而R3为氯或氟。
本发明也包括上述Ⅰ式化合物及其可供药用的无毒的无机或有机碱所成的盐，如碱金属和碱土金属盐。较好的盐为钠、钾、镁、或钙盐，以及和氨或合适的无毒胺类所成地盐，例如低级烷基胺如三乙胺;羟基低级烷基胺如2-羟基乙胺、双-（1-羟乙基）胺或三-（2-羟乙基）胺;环烷基胺如二环己胺;或苄胺类如N，N′-二苄-乙二胺和二苄胺。这些盐可用技术上共知的常规方法去制备，即将Ⅰ式化合物（该化合物的R9为氢）用无机或有机碱处理。
Ⅰ式化合物及其盐是治疗类风湿性关节炎及其相关疾病如骨-关节炎的有效缓解剂。
Ⅰ式化合物可用来治疗类风湿性关节炎及其相关疾病的病人。此时，该化合物，可减轻这些疾病引起的骨关节损坏，减轻类风湿性关节炎及其相关疾病导致的发炎，骨关节发热和疼痛来缓解这些病的作用。Ⅰ式化合物及其盐类也能用来治疗免疫活性过度导致的疾病如移植自体免疫、自体免疫疾病和移植物对宿主病。本发明的化合物的出乎意料的低毒性可以这样的事实看出，即给小鼠腹膜内注射口服（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）-苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸其半致死量（LD50）皆超过1000mg/kg。
本发明化合物是有效的抗关节炎剂，可从将这些化合物给与大鼠所得的结果看出，其法是按照Billingham和Davies所著“药理学试验手册（Handbook of Experimental Pharmawlogy）（编者J.R.Vane和S.H.Ferreira，50/Ⅱ卷，108-144页，Springer-Verlag，柏林，1979）所揭示的慢性佐剂关节炎试验系统进行试验。
在此程序中，佐剂关节炎是用跖下注射佐剂〔加热灭的干燥乳酪分支杆菌（Mycobacterium butyricum）0.5%（W/V）在含0.2%毛地黄皂苷的重矿油中之悬浮液〕诱发，在开始日（0日）向雄性查理士河Lewis大鼠（Charler River Lewis rats）（120-140g）之右后爪注入0.05ml并将其单独装入笼，任意给食和水。爪体积（双后爪）在注射佐剂后立即测量。还要随着关节炎爪由发炎引起肿胀的发展过程来测量爪体积，间隔为3至7日，方法是将爪放入水银体积描记器中浸到侧踝的水平位置。每日用插管法给药一次（从注射佐剂之日开始），以吐温80（聚氧乙烯脱水山犁醇单油酸酯）为赋形剂，剂量为0.25ml/100g体重。关节炎对照大鼠每日只接受赋形剂。在23-25日处理这些鼠，收集血浆并测定血浆纤维蛋白原水平（硫酸铵比浊法），像Exner等在美国临床病理学杂志（Amer.J.Clim Path）71∶521-527（1979）所描述的那样。试验药物的抗炎活性是这样测定的，即比较用药物治疗过的关节炎大鼠和用赋形剂处理过的关节炎大鼠的脚爪肿胀程度（用特定日的爪体积如4到25日减去0日的爪体积）。药物能导致降低血浆纤维蛋白原水平，在用佐剂诱发的关节炎大鼠的血浆中有所升高的这种急性期蛋白也用来定量检验抗发炎活性。
本发明各化合物与消炎痛及13-顺-维生素A酸之比较结果给在下表（表Ⅰ）中。
表Ⅰ
结构 口服剂量 23天爪体积 血浆纤维 体重
μMol/kg 降低% 蛋白原 增加
右 左 改变% （g）
（降低）
赋形剂 … … … 28-31
消炎痛 3 -66 -67 -30 +46
60 -33 -49 -18 -7
76 -43 -58 -55 +27
75 -27 -24 -21 +27
75 -53 -53 +24
75 -29 -32 +35
95 -37 -49 -35 +27
75 -56 -68 -51 +46
在表Ⅰ中，脚爪体积降低百分数指出本发明化合物降低由佐剂关节炎引起肿胀的效果。从表中结果看出，本发明化合物有效地降低由佐剂引起的肿胀。还有，本发明化合物在降低与类风湿性关节炎通常相联的血浆纤维蛋白原是有效的。再看，从动物增重看出，本发明化合物在试验剂量上不引起动物增重的实质性降低。这表明本发明中化合物没什么毒性。
Ⅰ式中化合物及其可供药用的盐可用于多种药物制剂。在此制剂中，这些化合物以单一剂型式诸如片剂、丸剂、粉剂、胶束剂以及像注射溶液、栓剂、乳剂、分散剂这些型式以及其它合适的型式给药。含有Ⅰ式化合物的药物制剂可以方便地与无毒药用有机载体或无毒药用无机载体相混合制成。典型的药学上能接受的载体示例为水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、石油膏（凡士林）和其它便于使用的药学上能接受的载体。该药物制剂也可会无毒的辅助物质诸如乳化、防腐和润湿剂及其类似物如脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇。磺基丁二酸二辛酸钠及其同类物。
化合物的每日给予量当然随使用的特定的新化合物，选用的给药途径和接受者的大小而变化。给药剂量无明确界限，但通常是用本发明化合物的药理性能上的有效量。Ⅰ式化合物或其盐类典型的给药方法是口服给药。用此途径，Ⅰ式化合物或其盐类可用这样的剂量给药，即每日口服0.5mg/kg到100mg/kg。更可取的是这些化合物能用单一口服剂型，每天向病人给药，日剂量由1到30mg/kg体重，而以1-10mg/kg特别可取。
Ⅰ式化合物，其中X为-O-，可以下式化合物
其中R1，R2和R3如上述，经图1之反应路线制备。
在图1的反应路线中，n、R1、R2、R3、R7和R8如上述，R′9为低级烷基，Z为离去基团;Y为芳基，较好是苯基;Z′为卤素。
Ⅲ式化合物通过反应步骤（a），将醛基还原成醇，转变成Ⅳ式化合物。此反应应用常规的变醛为醇的还原剂进行。为此目的任何惯用的还原剂都能用于步骤（a）的反应。进行本反应时通常用碱金属硼氢化物如硼氢化钠作为还原剂。任何惯用于这类还原反应的条件都能用来进行步骤（a）的反应。如R2为羟基，则在还原Ⅲ式化合物并随后转变成Ⅱ-A式化合物时通常要加以保护。任何常规的可水解的羟基保护基团如低级烷酰基皆可用来保护此羟基。此酯保护基，在ⅩⅢ式和ⅩⅥ式Wittig盐形成后或Ⅹ式醚形成后可用常规的酯水解法分裂之。
Ⅳ式化合物通过步骤（b）用三芳基膦氢囟化物处理转变成Ⅵ式化合物。在此方式下Ⅵ式的鏻盐产生了。任何使烯丙醇与三芳基膦氢囟化物相反应的常规方法皆能用以进行此反应。Ⅵ式鏻盐通过步骤（c）与Ⅶ式化合物进行Wittig反应之条件皆可使用于进行步骤（c）之反应。
另一方面，Ⅲ式化合物可以通过与Ⅸ式化合物的鏻盐相反应直接转变成Ⅷ式化合物如反应步骤（e）所示。Ⅸ式鏻盐与Ⅲ式化合物反应以生成Ⅷ式化合物是用与反应步骤（c）相关的同样条件进行的。
Ⅷ式化合物用Ⅴ式化合物醚化式烷基化转变成Ⅹ式化合物如反应步骤（d）所示。在Ⅴ式化合物中，Z是任何常规的离去基团如甲磺酰氧基、甲基磺酰氧基或囟素。任何使羟基与囟素化物或离去基团相反应的常规醚化方法皆能用来进行反应步骤（d）。
按照本发明的另一具体实施方案，当Ⅹ式化合物中R2为羟基并通过可水解的酯将其保护时，能从Ⅲ式化合物以下法得到，即以Ⅴ式化合物将其烷基化或醚化以产生Ⅺ式化合物。此反应里将Ⅲ式化合物以Ⅴ式化合物烷基化如同步骤（d）中那样进行。在反应步骤（f）和（d）中，其中R4为羟烷基时，R4中的羟基不须保护。这是正确的，因为在此步反应条件下，Ⅴ式化合物不论与Ⅲ式化合物或Ⅷ式化合物反应以产生Ⅺ式化合物或Ⅹ式化合物，其烷链上的羟基皆不必保护。烷基化或醚化反应不论在Ⅲ式化合物或Ⅷ式化合物中，皆与苯羟基部分直接发生。倘与烷链（用R4表示者）上的羟基有一些反应，则也是很少的。Ⅺ式化合物通过反应步骤（g）还原，转变为Ⅻ式化合物。与相关反应步骤（a）中描述的相同条件能用来转变Ⅺ式化合物成Ⅻ式化合物。
Ⅻ式化合物可通过反应步骤（h）用前面描述在相关步骤（b）中的方式以三芳基膦氢囟化物处理，将其转变成ⅩⅢ式化合物。ⅩⅢ式化合物通过步骤（i）与Ⅶ式化合物反应转变成Ⅹ式化合物。此反应是用前面描述在相关反应步骤（c）中的同样方式进行的。
按照本发明的另一具体实施方案，制备Ⅹ式化合物可用先将Ⅺ式化合物转变成ⅩⅣ式化合物的方法。Ⅺ式化合物与ⅩⅩ式化合物通过醛醇缩合转变成ⅩⅣ式化合物。任何常规的醛醇缩合方法皆可用来使Ⅺ式化合物与ⅩⅩ式化合物反应以形成ⅩⅣ式化合物。下一步，ⅩⅣ式化合物通过格式反应与乙烯基镁囟化物缩合，或通过锂缩合反应与乙烯基锂缩合以产生ⅩⅤ式化合物。步骤（k）反应能用任何常规的锂缩合或格氏反应的条件进行。ⅩⅤ式化合物按前面在相关步骤（b）中描述的方式与三芳基膦氢卤化物反应转变成ⅩⅥ式化合物。此后ⅩⅥ式化合物通过反应步骤（m）与ⅩⅦ式化合物反应生成Ⅹ式化合物。步骤（m）如同在相关步骤（c）中描述的那样是用标准的Wittig反应进行的。ⅩⅥ式化合物与ⅩⅦ式化合物反应生成Ⅹ式化合物。Ⅹ式化合物能用酯水解法转变成游离酸，亦即是Ⅰ式化合物其中R5为COOH者。任何常规的酯水解法皆能产生Ⅰ式化合物其中R5为COOH。
Ⅰ式化合物其中X为，是从下式化合物
其中R1、R2和R3如上述，通过图2中的反应路线制备的。
在图2中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R′9、Z′和Y皆如上述。R13与R4同，但较R4中含有的烷基少一碳原子，所以R3为一羟基含有3-9个碳原子，或为-CH2（CH2）mCH2OH，其中m为一数比n少1，即m为5-6的整数。R10为氢或含有1-7个碳原子的低级烷基，R′10为含有1-7个碳原子的低级烷基。在此具体例中，R″10为低级烷基较以R′10为含有1-7个碳原子的低级烷基。在此具体例中，R″10为低级烷基较以R′10标出之烷基少1碳原子。
图2中ⅩⅫ式化合物与ⅩⅨ式之酰氯（其中Z′为卤素）反应以产生ⅩⅫ式化合物，然后将其转变成ⅩⅩⅥ式化合物或ⅩⅩⅪ式化合物。ⅩⅨ式化合物之R13为-CH2-（CH2）mCH2OH，其中m为一从5到6的整数。R13取代基上存在的羟基不影响该反应以产生ⅩⅩⅥ式化合物或ⅩⅩⅪ式化合物。已经发现此羟基通过图2中阐明之一系列反应保持不变。
另一方面此羟基能借助于形成可水解的醚功能基团的方法加以保护而通过这些反应。任何常规的醚保护基皆可用以保护此羟基通过这些反应。在较好的醚保护基中包括：四氢吡喃氧基、叔丁氧基、三低级烃基甲硅烷氧基即三甲基甲硅烷氧基等。任何常规的醚保护基皆能用来保护可能存在于R13中之末端羟基。另一方面，图2中阐明之反应也可对末端羟基不加任何保护来进行。
在反应之第一步，ⅩⅫ式化合物与ⅩⅨ式化合物反应以产生ⅩⅩⅢ式化合物。任何常规的将胺与酰囟缩合之方法皆可用来进行此反应。第二步中ⅩⅩⅢ式化合物通过反应步骤（n）用还原剂处理转变为ⅩⅩⅣ式化合物。任何常规的碱金属铝氢化物还原剂皆可用来进行此反应，而较好的还原剂为锂铝氢。任何常规的用碱金属铝氢化物还原剂之条件皆可进行此反应。
ⅩⅩⅣ式化合物通过中间体ⅩⅩⅤ转变成ⅩⅩⅥ式化合物。在此程序之第一个步骤（o）中，ⅩⅩⅣ式化合物与三芳基膦氢囟化物作用转变为ⅩⅩⅤ式之盐，如同前面在相关的步骤（b）反应中描述的那样。ⅩⅩⅤ式化合物通过反应步骤（p），使其与Ⅶ式醛反应（见图1）转变成ⅩⅩⅥ式化合物。步骤（p）反应产生ⅩⅩⅥ式化合物是用Wittig反应按照前面反应步骤（c）中描述的同样方式进行的。ⅩⅩⅥ式化合物其中R′9为低级烷基，如希望，可用常规的碱水解法转变为游离酸。任何常规的水解酯的碱水解法皆能用来使ⅩⅩⅥ式化合物转变成游离酸。另一方面，ⅩⅩⅥ式化合物其中R4含有末端羟基并已被常规的醚保护基团所醚化，则可用酸水解法转变成游离醇，任何常规的水解醚的方法皆可用来进行此反应。ⅩⅩⅥ式化合物的醚水解可以在将酯保护基R′9酸水解之前或之后进行。另外，如图1中Ⅹ式化合物中的R4含有醚化了的羟基，则可按ⅩⅩⅥ式化合物的同样方式水解。
另一方面，ⅩⅩⅣ式化合物可转变为ⅩⅩⅪ式叔胺化合物。此反应中ⅩⅩⅣ式化合物经过反应步骤（g）与ⅪⅩ-A式酰囟反应以产生ⅩⅩⅦ式化合物，此步按照前面将ⅩⅫ式化合物转变成ⅩⅩⅢ式化合物之同样方式进行。
ⅩⅩⅦ式化合物通过反应步骤（r）以锂铝氢还原剂处理转变为ⅩⅩⅨ式，如同在步骤（n）相关反应中所描述。
在此反应路线中，下一步，ⅩⅩⅨ式化合物通过反应步骤（s），以三芳基膦氢卤化物处理转变成ⅩⅩⅩ式。此反应按照前面在有关反应步骤（b）中所描述的同样方式进行。ⅩⅩⅩ式化合物通过反应步骤（t）与Ⅶ式化合物（图1）相反应转变成ⅩⅩⅪ式化合物。步骤（t）是用Wittig反应，并可按照前面在相关反应步骤（c）中描述的同样方式进行。
ⅩⅩⅪ式化合物中，R′9为低级烷基，如希望，可用碱水解将其转变成相应的游离酸。另外，如R4含端羟基并已通过形成可水解的醚保护起来，则可用常规的醚水解法把ⅩⅩⅪ式化合物转变成相应的化合物，其R4为游离羟基。此醚水解可在水解酯基R′9之前或之后进行。
在图2的反应路线中，当R2为羟基，最好是通过形成酯保护基保护之。此酯保护基在式ⅩⅩⅩ之Wittig盐形成后便可除去。
Ⅰ式化合物其中Ⅹ为，是从下式化合物制备：
其中Z″为溴或碘;R1、R2和R3如前述;R10为氢或低级烷基如图3中的阐述。在图3中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′、R8′、R9′、R10′、R13′、Y、Z′和Z″如前述。
在图3，式ⅩⅩⅩⅤ化合物首先通过反应步骤（u）与ⅩⅩⅩⅣ式化合物反应产生或ⅩⅩⅩⅥ式化合物。此反应是通过Wittig反应来进行。在ⅩⅩⅩⅥ式化合物中R13可按希望为-CH2-（CH2）m-OH，其游离羟基如希望可通过形成任一前述的常规醚基团以保护之。另一方面已发现此羟基可以为游离羟基，不需要形成醚保护基团来保护。在进行图3反应时，此游离羟基不受ⅩⅩⅩⅥ式化合物转变为ⅩⅩⅩⅪ式化合物反应之影响。然而为了收率最好，通常要通过形成可水解的醚以保护此羟基。
步骤（u）之反应，可通过ⅩⅩⅩⅤ式化合物和ⅩⅩⅩⅣ式化合物间的Wittig反应来进行，并用前面描述的相关步骤（c）中的同样反应条件。
ⅩⅩⅩⅥ式化合物通过反应步骤（v）氢化转变成ⅩⅩⅩⅥ式化合物。任何常规的加氢法皆能用来进行此反应。在常规加氢法中包括将ⅩⅩⅩⅥ式化合物置于惰性有机溶媒中，在触媒存在下用氢气处理。任何常规的氢化触媒皆能用来进行此反应。较好的触媒包括钯。进行此反应时，任何常规惰性溶剂皆可用。任何常规催化加氢条件皆可用于反应步骤（Ⅴ）。
本反应的下一步，ⅩⅩⅩⅦ式化合物可通过反应步骤（w）以甲醛或稀释放出甲醛的化合物处理转变成ⅩⅩⅩⅨ式化合物。进行此反应时，ⅩⅩⅩⅦ式化合物首先以二甲五碱金属为正-丁基锂使其金属化。通常本反应是在惰性有机溶剂如醚中进行。较好的溶剂是二乙醚和四氢呋喃。进行此反应的温度与压力不是紧要的。本反应可在室温和常压下进行。如希望，用较高或较低的温度皆可。在将ⅩⅩⅩⅦ式化合物以烷基碱金属处理后，甲醛或能释放甲醛化合物便加到反应溶媒中。任何常规化合物能释放甲醛者如多聚甲醛可用来进行此反应。本反应按照ⅩⅩⅩⅧ式化合物进行金属化的同样反应媒介物和同样条件进行。
ⅩⅩⅩⅨ式化合物通过反应步骤（x）以三芳基膦氢卤化物处理转变为ⅩⅩⅩⅩ式化合物。本反应可按前面描述的相关反应步骤（b）中的同样方式进行。ⅩⅩⅩⅩ式化合物可通过反应步骤（y）与Ⅶ式化合物（见图1）反应转变为ⅩⅩⅩⅪ式化合物。此步骤（y）是通过Wittig反应用相关反应步骤（c）中的同样条件进行。ⅩⅩⅩⅪ式化合物可转变为相应的含游离羧基代替R′9基的化合物。此反应用常规的酯水解法如同前面描述的方式进行。任何常规的酯水解法皆可用。如R4含有羟基并被醚保护基所保护，则此醚基可用常规醚水解法如用含水无机酸水解成游离羟基。任何常规的醚水解法皆可用。保护了的羟基的水解，可以在ⅩⅩⅩⅪ式化合物的酯基水解成游离酸之前或之后进行。
如需要制备Ⅰ式化合物，使其中X为，则图3中ⅩⅩⅩⅤ式化合物通过反应步骤（u）与ⅩⅩⅩⅣ式化合物（其中R13为R4）反应以产生ⅩⅩⅩⅥ式化合物，其中R13为R4。此ⅩⅩⅩⅥ式化合物（其中R13为R4）再进行同样的一系列反应如ⅩⅩⅩⅦ式化合物那样，即进行步骤（w）、（x）和（y）以产生Ⅰ式化合物，其中X为。
在图3反应路线中，其中ⅩⅩⅩⅤ式中的R2为羟基者则最好以低级链烷酸将其酯化来保护。此酯保护基可在ⅩⅩⅩⅩ式的Wittig盐形成后裂解分之。
Ⅰ式或Ⅱ式化合物其中Ⅹ为，可从下式化合物
其中R1、R2、R3和Z″如上述。
按图4反应线路制备。在图4中，R1、R2、R3、R7、R8、R10、R′9、Y和Z″如前述，而且R15为R4，其中R15中的羟基是用可水解的醚基，例如四氢吡喃基以及前面提到的醚基加以保护。
L式化合物与L-A式碱金属醇盐作用转变成L1式化合物。本反应是将L式化合物与L-A式化合物反应，用碱金属醇盐与卤化物作用的常规条件进行。
下一步将LⅠ式化合物转变成LⅡ式化合物。首先是将LⅠ式化合物用烷基锂如正-丁基锂处理以使LⅠ式金属化。金属化了的LⅠ式化合物再与甲醛或能释放甲醛的化合物相反应。LⅠ式化合物是用描述在相关反应步骤（w）中的同样条件转变为LⅠ式化合物。将LⅡ式化合物以三芳基膦氢囟化物处理转变成LⅢ式之鏻盐，其方式如上述反应步骤（b）中所陈述。LⅢ式鏻盐通过Wittig反应与Ⅶ式化合物（见图1）反应形成LⅣ式化合物。此形成LⅣ式化合物之反应是用前面描述的相关步骤（c）中的同样条件进行。
当LⅣ式化合物中之R15含有保护了的羟基取代基，则此取代基可以用常规的水解易被消除之醚基的方法去水解以形成游离羟基化合物。任何常规的水解醚保护基的方法皆可用。常规的水解醚保护基的条件不影响LⅣ式化合物上的其它醚基团。LⅣ式化合物可用常规的酯水解法转变成游离酸。
如L、LⅠ、LⅡ和LⅢ式化合物中的R2为羟基，则最好将此羟基通过可水解的酯基为低级烷酰氧基加以保护。此可水解的酯保护基可以在LⅢ式Wittig盐形成后裂分之。
如需要，Ⅰ式化合物中2-3，4-5，6-7和8-9位的双键可以顺式或反式构型。另一方面，这些化合物可以是各种顺式和反式的异构体的混合物。在Ⅶ式化合物中，其双键可以是顺式或反式构型，取决于所需的Ⅰ式化合物中双键的立体构型。在制备Ⅰ式和Ⅱ式化合物时要进行Wittig反应如在（c）、（e）、（i）等步，产生8-9位双键，成为8-9顺式和反异构体的混合物。此顺反异构体可以用常规的方法如分步结晶法等分离之。
还有，Ⅰ式化合物在2-3位有一双键为反式构型，此异构体可用技术上知晓的常规异构化法转变相应的顺式双键。在这些过程中，包括将Ⅰ式化合物以碘在惰性有机溶剂里处理。用碘异构化可产生Ⅰ式化合物其中2-3双键在顺式位。
Ⅰ式化合物包括其全部几何异构体及这些异构体的混合物。
Ⅺ式化合物，其中R1为氟者是一新化合物，可以从下式化合物
其中R2和R3如上述，通过图5中的反应路线制备。图5中，R2、R3和R4如上述。
在图5，LⅤ化合物用烯丙基溴烷基化。如该化合物中R2为所需之羟基，则LⅤ式化合物中以R2标出之羟基可用酯化来保护，并用来作为起始原料，即LⅤ式化合物其R2是保护了的羟基。任何常规的用烯丙基溴使羟基烷基化的方法皆可用来进行反应使LⅤ式化合物转变为LⅥ式化合物。LⅥ式化合物加热到190-230℃便重排成LⅦ式化合物。此重排不需用任何溶剂或在高沸点的烃类溶剂存在下便可进行。如R3为氢，则生成的LⅦ式化合物为一混合物包括有该化合物的异构体，其上的烯丙基在苄环上氟取代基的对位。吸异构体可以分开或用来做后面的反应并在下一阶段从反应混合物中分离。
LⅦ式化合物随后与Ⅴ式化合物（见图1）相反应转变为LⅧ式化合物，如前面在反应步骤（d）中所阐述的那样。本反应路线中下一步反应是LⅧ式化合物转变成LⅨ式化合物，采用强碱如碱金属醇盐在惰性有机溶剂中使其异构化，较好的是叔丁醇钾在二甲基亚砜中。LⅨ式化合物以臭氧气处理转变为LⅩ式化合物。进行此反应时，采用温度从-70℃到-20℃。再者，此反应是在惰性有机溶剂中进行，任何常规的惰性有机溶剂皆可用，较好的是囟代烃类如二氯甲烷。
LⅩ化合物即是Ⅺ式化合物，其中R1为氟。此化合物可按图1中所示的反应路线转变为Ⅹ式化合物。
Ⅲ式化合物中R2为羟基时就有两个羟基，所以通常喜欢从LⅪ式化合物（如图6中所示）制备出Ⅺ式化合物，其中R2为保护了的羟基。在此方式下可以制备出Ⅰ式化合物，其中X为-O-;R2为羟基以及R3和R4如上述。图6中，R1、R15与其连接的氧原子一起是羟基并用常规的可水解的保护基保护，较好的是低级烷酰基。
图6中，LⅪ化合物转变为LⅫ式化合物，是用描述在与之相关的LⅤ式化合物（见图5）转变为LⅥ式化合物同样的反应进行的。LⅫ式化合物再用描述在LⅥ式转变成LⅦ式中的同样程序将其变成LⅫ式化合物。下一步LⅩⅢ式化合物以描述在图5相关步骤（g′）中的同样程序转变成LⅩⅣ式化合物，然后再用描述在图5相关步骤（h′）中的程序转变成LⅩⅤ式化合物。LⅩⅤ式溴苯化合物转变成LⅩⅥ式苯酚化合物是用技术上熟知的程序进行的，例如用Kidwell和Darling所揭示的方法，见四面体通讯（Tetrahedron Letters（1966）pgs.531-535。
下一步制备Ⅹ式中间体，其中R2为保护了的羟基，即Ⅺ-A式化合物。此羟基是在LⅩⅥ式化合物上被保护的，它用任何常规的可水解的酯基酯化以形成LⅩⅦ式化合物，该处与R15在一起的是连接的氧，形成了水解的酯基团。任何用有机酸酯化羟基的常规方法皆可用来制备LⅩⅦ式化合物，该有机酸例如是含有1-7个碳原子的低级链烷酸。Ⅺ-A式化合物是从LⅩⅥ式化合物用前面描述过的反应得到的，此反应是将LⅨ式化合物转变为LⅩ式（见图5）。
在使Ⅺ-A式化合物转变为ⅩⅦ式化合物（如图1）时，通常用在ⅩⅢ式或ⅩⅥ式形成Wittig盐没水解掉酯取代基以形成R2。
按本发明的另一具体实施方案，Ⅺ式化合物其中R1为CF3者（Ⅺ-B式化合物）可以从LⅩⅩ式化合物制备，其反应在图7中标示出来。本反应第一步是将LⅩⅩ式化合物转变成LⅩⅪ式化合物，系采用前面描述过的同样程序，该程序是通过步骤（d）使ⅤⅢ式化合物与Ⅴ式化合物反应产生Ⅹ式化合物。本反应中R2为OH，而在CF3邻位上的羟基烷基化很慢，所以保护此基似无必要，因为间位上的羟基烷基化要容易得多。本反应中所得的任何烷基化的混合物能用常规的分离程序分开。LⅩⅪ式化合物转变成Ⅺ-B式化合物是用常规的使苯环甲酰化的程序例如用烷基锂和二甲基甲酰胺处理。
下述实例是解说性的，对本发明不是限制性的。在实例中，醚为乙醚，溶剂在真空下除去。
实施例1
〔〔（2-壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物
将2-羟基苯甲醛（110g）与1-溴壬烷（180g），无水碳酸钾和二甲基甲酰胺（800ml）相混合以使其烷基化。此混合物在80℃加热14小时。加入己烷和水，将己烷提取物浓缩，将残余的蒸馏以得到2-壬氧基苯甲醛（210g），bp121℃（0.3mm Hg）。上述制备的2-壬氧基苯甲醛（100g）在乙醇（1000ml）中的溶液在10℃时用过量的硼氢化钠（6g）处理以还原之。在室温下将此混合物再搅拌15-20分钟后，将化合物2-壬氧基苯甲醇提取入己烷中以分离之。真空下除去己烷，得粗2-壬氧基苯甲醇（98g）。将得到的2壬氧基苯甲醇加到三苯基膦氢溴化物（144g）在乙腈（500ml）中的混合物内，所得溶液加热回流14小时。真空下除去溶媒，残余物在四氢呋喃/乙醚的混合物中结晶，得纯的〔〔（2-壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物（208g）。
实施例2
〔（2-羟基苯基）甲基〕三苯基鏻溴化物
按实施例1中描述的方法，将2-羟基苯甲醇用三苯基膦氢溴化物在乙腈中的混合物处理，便得〔（2-羟苯基）甲基〕三苯基鏻溴化物。
实施例3
（全-E式）-9-（2-羟苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯
〔（2-羟基苯基）甲基〕三苯基鏻溴化物（1mol）在四氢呋喃中的溶液用正-丁基锂在己烷（2.1mol equiv.）中的溶液在-35℃时转变成内鎓盐，然后暴露在7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯（1mol）中，再于-70℃搅拌15分钟。以己烷/酸酯乙酯混合物（4∶1份体积）和稀矿酸（2M含水HCl）分离有机产物。在色谱分离和在二氯甲烷/己烷之混合物中结晶后得（全-E式）-9-（2-羟苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（90%产率）。
实施例4
（全-E式）-9-（2-羟苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯
2-羟基苯甲醛（0.5mol），（7-羧基-2，6-二甲基-2，4，6-庚三烯-1-基）三苯基鏻溴化物（0.6mol）在1，2-环氧丁烷（750mol）中之混合物加热回流30分钟，冷却，倒入乙醚/己烷混合物中（1∶1份体积），过滤并浓缩。残余物在己烷乙醚混合物中结晶，得（全-E式）-9-（2-羟苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（38%产率），
mp.143-145℃。
实施例5
（全-E式）-9-（2-羟苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
〔〔（2-壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物（150g）在四氢呋喃（1100ml）中的溶液，冷至-50℃以产生固体盐的细悬浮体。向此混合物加入正-丁基锂在己烷（180ml，1.6molar）中的溶液以得到的内鎓盐溶液。将此混合物在-40℃时再搅拌15分钟，冷至-70℃，以7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯（65g）溶于四氢呋喃（250ml）处理。向此反应混合物加以己烷和含水甲醇（40%）、随后浓缩己烷提取物，得（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（64g，58%收率），mp.52-53℃。然后将此酯水解，即将此酯（70g）溶于乙醇（1000ml）中形成溶液，此溶液以恒速氢氧化钾（80g在400ml水中）处理，加热回流1小时。加入水和含水矿酸，固体提取入氯仿中。浓缩此有机提取物，残余物在酯酸乙酯、己烷之混合物中结晶，得（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸（38g），
mp.102-135℃。
实施例6
（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
氢化钠（24g，50%重，在矿油中）和二甲基甲酰胺（1000ml）之混合物，在10℃以（全-E式）-9-（2-羟苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（0.4当量）处理。所得混合物在室温搅拌直至全部氢释放停止，以产生（全-E式）-9-（2-羟苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯钠盐。然后甲基磺酸-1-壬酯（0.5当量）在二甲基甲酰胺（200ml）中之溶液加入到此盐溶液中，此反应混合物在45℃下搅拌14小时。将己烷/水小心地加入，浓缩己烷提取物，残余物以硅胶色谱分离法纯化，在己烷中结晶，便得纯粹的（全-E式）-9-（2-羟苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。如实施例5中那样水解此酯，便得（全-E式）-9-（2-羟苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。
实施例7
（全-E式）-3，7-二甲基-9-〔2-〔（2，2-二甲基-辛基）氧基〕苯基〕-2，4，6，8-壬四烯酸
2-羟基苯甲醛与2，2-二甲基-1-碘-辛烷缩合得2-（2，2-二甲基-辛氧基）苯甲醛，再还原成2-（2，2-二甲基-辛氧基）苯甲醛，然后转变为〔〔2-（2，2-二甲辛氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物如例1中那样。将此鏻盐溴化物与7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯缩合按实施例3描述的方法。随后按实施例5的方法水解，得（全-E式）-3，7-二甲基-9-〔2-〔（2，2-二甲基-辛基）氧基〕苯基〕-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.113-117℃（从二氯甲烷/己烷混合物中）。
实施例8
（全-E式）-3，7-二甲基-9-〔2-〔（2，2-二甲基-辛基）氧基〕苯基〕-2，4，6，8-壬四烯酸
从辛醇和正-丁基锂制得辛氧基锂在四氢呋喃/己烷，二甲基甲酰胺之混合物中，与2-溴苄基溴化物缩合，产生2-（辛氧基）甲基溴苯。此物以正-丁基锂在乙醚/己烷混合物处理并随后以多聚甲醛处理，得2-（辛氧基）甲基苄醇。此物再以三苯基膦氢溴化物处理得〔〔2-〔（辛氧基）-甲基〕苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物。将此物与7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯缩合如实施例3中那样，随后水解如实施例5，得（全-E式）-3，7-二甲基-9-〔2-〔（辛氧基）-甲基〕苯基〕-2，4，6，8-壬四烯酸，mp 120-121℃（从二氯甲烷/己烷混合物）。
实施例9
（全-E式）-9-〔2-氯-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
2-氯-6-羟基-苯甲醛以1-溴壬烷烷基化如例1，得2-氯-6-壬氧基苯甲醛。以硼氢化钠还原如例1，得2-氯-6-壬氧基苯甲醇。再以三苯基膦氢溴化物在乙腈中处理如实施例1，得〔〔2-氯-6-壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物。与7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯缩合如实施例3中所描述，得（全-E式）-9-〔2-氯-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。如实施例5水解此酯得（全-E式）-9-〔2-氯-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.129-131℃（从酯酸乙酯/己烷混合物）。
实施例10
（全-E式）-9-（5-甲氧基-2-壬氧苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。
5-甲氧基-2-羟基苯甲醛以壬基溴烷基化并以硼氢化钠还原如实施例1，得5-甲氧基-2-壬氧基-苯甲醇，将其暴露在三苯基膦氢溴化物中，得〔（5-甲氧基-2-壬氧苯基）甲基〕三苯基鏻溴化物。将此物与7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯缩合如实施例3，随后如实施例5那样进行水解，得（全-E式）-9-（5-甲氧基-2-壬氧苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.125-126℃（从甲醇）。
实施例11
（全-E式）-9-〔（8-羟辛基）氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
（全-E式）-9-（2-羟辛基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯之钠盐在二甲基甲基胺中（如实施例6制备），以1，8-二羟辛烷单甲苯磺酸胺处理如实施例6中描述的那样。在硅胶色谱分离后，得（全-E式）-9-〔（8-羟辛基）氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。水解如实施例5，得（全-E式）-9-〔（8-羟辛基）氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.122-123℃（从醋酸乙酯）
实施例12
（全-E式）-〔5-（2-壬氧苯基）-3-甲基-2，4-戊二烯基〕三苯基鏻溴化物
2-（壬氧基）苯甲醛（62g）溶解在丙酮（500ml）中，用含水氢氧化钠（100ml，1M）在室温处理18小时。然后加入盐水和醋酸乙酯/己烷〔1∶1份（体积）〕。浓缩有机相，随后在己烷中结晶，得4-（2-壬氧苯基）-3-丁烯-2-酮（53g）。
将4-（2-壬氧苯基）-3-丁烯-2-酮（58g）在四氢呋喃（200ml）中之溶液在-30℃加入到乙烯基镁溴化物在四氢呋喃（200ml，1.6M，以更多的四氢呋喃稀释至1升）的溶液中。加完后，此混合物在0℃搅拌30分钟，从饱和含水氯化铵（100ml）和乙醚（21）停止反应。滤去固体，浓缩有机提取物，用硅胶色谱法分离提纯，得油状（E）-5-（2-壬氧苯基）-3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯（40g）。
（E）-5-（2-壬氧苯基）-3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯（66g）在乙腈（250ml）中之溶液在10℃时加入到三苯基膦氢溴化物（66g）在较多乙腈（300ml）内的泥浆中。温热至室温。此混合物在该温度下搅拌2小时以产生一溶液。此溶液以己烷提取（2×250ml），浓缩乙腈层（约400ml），冷至-10℃，滤去固体，以乙腈、己烷法，干燥得纯，（全-E式）-〔5-（2-壬氧苯基）-3-甲基-2，4-戊二烯基〕三苯基鏻溴化物（21g）。
实施例13
（全-E式）-9-〔2-（壬氧苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
（全-E式）-〔5-（2-（壬氧苯基）-3-甲基-2，4-戊二烯基〕三苯基溴化物开始，用例5程序，内鎓盐与3-甲酰基-2-丁烯酸乙酯反应。在用硅胶色谱法纯化并以含水氢氧化钾乙醇溶液水解后（如例5）便得（全-E式）-9-〔2-（壬氧苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。
实施例14
（Z，E，E，E）-9-〔2-（壬氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（10g）溶解在含有碘（0.5g）的己烷（200ml）中，室温搅拌30分钟。以含水硫代硫酸钠溶液（10%重量）洗去己烷中的碘。干燥，浓缩，得双键异构体混合物。用硅胶色譜分离，得纯（Z，E，E，E）-9-〔2-（壬氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（1.5g），以含水氢氧化钾乙醇回流水解，得纯（Z，E，E，E）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。mp.135-136℃。
实施例15
（E，E，E，Z）-9-〔2-（壬氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
例5中从（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯结晶所得之母液是含各种异构体的混合物。以色谱分离法纯化，拥80%纯的乙酯。如例5水解后，便得纯（E，E，E，Z）-9-〔2-（壬氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，
mp.105-109℃。
实施例16
2-癸基-1-溴苯
壬甲基三苯基鏻溴化物（0.1mol）在四氢呋喃（200ml）中，以正-丁基锂（0.1mol当量;1.6M在己烷中）在-10℃时转化成内鎓盐。
然后加入2-溴苯甲醛（0.09mol）在四氢呋喃（25ml）中的溶液，此混合物在0℃搅拌30分钟后，加入己烷和含水甲醇（40∶60）。将己烷提取物浓缩，蒸馏残余物，得2-（1-癸烯基）-1-溴苯（90%）。
此物溶解在含有钯碳触媒（10%）的己烷中，在室温和常压下加氢，直至烯键饱和。滤去固体，除去己烷，蒸馏残余物，得纯2-癸基-1-溴苯（80%），bp.120℃（.001mmHg）。
实施例17
2-癸基-1-羟甲苯
2-癸基-1-溴苯（0.1mol）溶于乙醚（150ml）中，以正-丁基锂（0.11当量，1.6M在己烷中）处理，此混合物在室温搅拌2小时。
加入干燥的多聚甲醛（0.2mol eg.，此混合物在室温再搅拌18小时。
将水和更多的乙醚加入之，醚提取物干燥并浓缩。残余物在色谱分离后得纯2-癸基-1-羟甲苯（75%收率）。
实施例18
（全-E式）-9-（癸苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
2-癸基-1-羟甲基苯按照例1程序，用三苯基膦氢溴化物在乙腈中转变成鏻盐。此盐暴露于正-丁基锂在四氢呋喃中的混合物中如前述，然后如前用7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-庚三烯酸甲酯处理。
以硅胶色谱法分离纯化粗缩合物，随后碱水解，得纯（全-E式）-9-（癸苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.107-108℃（从己烷-乙醚）
实施例19
（全-E式）-9-（2-辛氨基苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯
将2-氨基苯甲醇（1mol）用辛酰氯（2.2mol）在二氯己烷-三乙胺之混合物中于0℃处理。10℃、30分钟后，此混合物用水洗，蒸去醚。粗残余物溶于四氢呋喃（2000ml）中，以含水氢氧化钠（1N，1500ml）处理，并在室温搅拌3小时。
加入水和醚，得粗羟甲基辛酰胺。以色谱分离纯化，得纯辛酰胺（85%）。
此物（100g）溶在四氢呋喃（500ml）中，加入到锂铝氢（2moleg.）在四氢呋喃（1000ml）内的泥浆中。此混合物加热回流8小时，冷至0℃以含水硫酸钠溶液（100ml）停止反应。
滤去固体，在真空下除去溶媒，残余物以硅胶色谱分离纯化，得纯2-羟甲基-N-辛基苯胺。
此物溶于含有三苯基膦氢溴化物（1.1eq）的乙腈（300ml）中。该混合物加热回流24小时，然后浓缩，残余物用乙醚蒸煮，得磷盐为白色固体。
此物与正-丁基锂（1.5mol eg）在0℃搅拌一小时转变为相应的内鎓盐。然后加入过量的7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-庚三烯酸乙酯（1.6moleq）的四氢呋喃溶液，该混合物在10℃搅拌1小时。
加入己烷和含水甲醇（2∶3）并在真空下除去己烷，得偶合产物以硅胶色谱分离提纯并在己烷中结晶得（全-E式）-9-（2-辛氨基苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（25%）：mp.36-40℃
实施例20
2-氟-6-壬氧基-苯甲醇
3-氟苯酚（100g）在含有碳酸钾（165g）的二甲基甲酰胺（1000ml）中的溶液以烯丙溴（115g）处理并在80℃加热18小时。
然后加入水和己烷，己烷提取物以氢氧化钠水溶液5%，饱和盐水溶液洗，浓缩得烯丙醚（155g）。此物（134g）在220℃加热16小时得到3-氟-2-（2-丁烯基）苯酚和5-氟-2-（2-丁烯基）苯酚之混合物。此混合物溶于含有1-溴壬烷（170g）和碳酸钾（150g）之二甲基甲酰胺（2000ml）中，在80℃加热16小时。加水稀释，以己烷提取，浓缩后得产品混合物。蒸馏得3-〔（2-氟-6-壬氧基）苯基〕-丁烯和3-〔（3-氟-2-壬氧基）苯基〕-丁烯之混合物（186g），沸点：120-125℃/0.1mm此异构体之混合物（185g）在含有叔丁醇钾（1.5g）之二甲基亚砜（1000ml）中，室温放置6小时。加入水并以己烷提取，得1-〔（2-氟-6-壬氧基）苯基〕丁烯和1-〔（3-氟-2-壬氧基）苯基〕丁烯之混合物。
此异构体混合物（175g）溶于二氯甲烷和甲醇之混合物中（9∶1，2000ml），在-40℃时暴露于臭氧流中8小时。此后，反应混合物倒入水、己烷和二甲基亚砜（100ml混合物中，将己烷提出物用水洗涤，干燥（Mg SO4），以较多的二甲基亚砜（50ml）处理并在食物放置16小时。
除去溶剂，得醛的混合物即2-氟-6-壬氧苯甲醛和4-氟-2-壬氧基-苯甲醛（155g）。
此醛混合物（150g）在乙醇（2000ml）中，在5时暴露于硼氢化钠（15g）中，然后室温搅拌30分钟。将水（1500ml），盐水（500ml）加入其中。此醇混合物提入己烷中。除去溶剂，残余物以硅胶色谱分离（5%醋酸乙酯-己烷混合物）得纯2-氟-6-壬氧基-苯甲醇（76g）。
实施例21
（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
2-氟-6-壬氧基苯甲醇（19g）和三苯基膦氢溴化物（26g）在乙腈（250ml）中之混合物加热回流14小时，然后浓缩至干，得〔〔2-氟-6-（壬氧）苯基〕甲基，三苯基鏻溴化物（42g）。此鏻盐溶于四氢呋喃（600ml），冷至-50℃，用正-丁基锂（45ml，1.6M在己烷中）处理。在-50℃搅拌15分钟后，加入7-甲酰基-3-甲基-2，4，6，-辛三烯酸乙酯（8.4g），将此反应混合物温热至室温，再搅拌15分钟。加入己烷，此混合物用水、40%含水甲醇洗，并干燥（Mg SO4）。浓缩己烷提取物并用色谱法分离纯化（5%乙醚-己烷），得纯的反式异构体（11g）。
在己烷-醋酸乙酯中结晶，得（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（9.5g）。
此酯（6.5g）在乙醇（150ml）中的溶液用氢氧化钾（7g）在水（40ml）中的溶液处理，加热回流1小时。将冷却后的反应混合物倒入冷的含水盐酸中，将此酸提取到氯仿中。除去溶剂，在己烷-醋酸乙酯中结晶，得（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，溶点107-109℃。
实施例22
胶囊处方：
项目 成份 毫克/胶囊 毫克/胶囊 毫克/胶囊
1.（全-E式）-9- 15 30 60
〔2-（壬氧基）
苯基〕-3，7-二
甲基-2，4，6，8-
壬四烯酸
2.乳糖 239 224 194
3.淀粉 30 30 30
4.滑石粉 15 15 15
5.硬脂酸镁 1 1 1
…… …… ……
胶囊装填重量 300毫克 300毫克 300毫克
操作步骤：
1）将项目1-3物料在一适当的混合物器中混合。
2）加滑石粉和硬脂酸镁并作短时间混合。
3）在适当的装胶囊机上装胶囊。
实施例23
除活性成份（项目1）为（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-3，4，6，8-壬四烯酸外，都按例22的操作步骤制作胶囊。
实施例24
片剂处方（湿法制粒）
项目 成份 毫克/片 毫克/片 毫克/片
1.（全-E式）-9- 100 250 500
〔2-（壬氧基）
苯基〕-3，7-二
甲基-2，4，6，8-
壬四烯酸
2.乳糖 98.5 147.5 170
3.聚乙烯吡咯 15 30 40
烷酮（PVP）
4.改性淀粉 1.5 30 40
5. 玉米淀粉 15 30 40
6.硬脂酸镁 1.5 2.5 5
…… …… ……
片重 245毫克 490毫克 795毫克
操作步骤：
1）将项目1，2，4和5物料在适当的混合物器中混合，用PVP一起做成颗粒并溶于水/乙醇中。干燥颗粒。通过一适当的磨把干颗粒碾磨。
2）加硬脂酸镁并在适当压片机上压片。
实施例25
除活性成份（项目1）为（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸外，用与例24相同的方法制做片剂。
实施例26
片剂处方（直接压片）
项目 成份 毫克/片 毫克/片 毫克/片
1.（全-E式）-9- 15 30 60
〔2-（壬酰基）
苯基〕-3，7-二
甲基-2，4，6，8-
壬四烯酸
2.乳糖 207 192 162
3.微晶纤维素 45 45 45
4.直接压片淀粉 30 30 30
5.硬脂酸镁 3 3 3
…… …… ……
片重 300毫克 300毫克 300毫克
操作步骤：
1）项目1物料与等量乳糖混合。充分地混合。
2）与项目3，4物料和剩余量的项目2物料混合。充分地混合。
3）加硬脂酸镁并混合三分钟。
4）在适当的压片机上压片。
实施例27
胶囊处方：
项目 成份 毫克/胶囊 毫克/胶囊 毫克/胶囊
1.（全-E式）-（3， 15 30 60
7-二甲基）-9-
〔2-〔（8-羟
辛基）氧〕苯
基〕-2，4，6，8-
壬四烯酸
2.乳糖 239 224 194
3.淀粉 30 30 30
4.滑石粉 15 15 15
5.硬脂酸镁 1 1 1
…… …… ……
胶囊装填重量 300毫克 300毫克 300毫克
操作步骤：
1）在适当混合器中将项目1-3物料混合。
2）加滑石粉和硬脂酸镁并做短时间混合。
3）在适当的装胶囊机上装胶囊。
实施例28
片剂处方（湿法制粒）
项目 成份 毫克/片 毫克/片 毫克/片
1.（全-E式）-3，100 250 500
7-二甲基-9-〔2-
〔（辛氧基）甲
基〕苯基-2，4，6，8-
壬四烯酸
2.乳糖 98.5 147.5 170
3.聚乙烯吡咯烷酮 15 30 40
4.改性淀粉 15 30 40
5.玉米淀粉 15 30 40
6.硬脂酸镁 1.5 2.5 5
…… …… ……
片重 245毫克 490毫克 795毫克
操作步骤：
1）将项目1，2，4和5物料在一适当的混合物器中混合，与PVP一起做成颗粒并溶于水/乙醇中。干燥颗粒。通过适当的磨将干颗粒碾磨。
2）加硬脂酸镁并一在适当压片机上压片。
实施例29
〔〔2-三氟甲基-6-（壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基溴化物
α，α，α-三氟-间位-甲酚（51g），1-溴壬烷（70g），碳酸钾（100g）在二甲基甲酰胺中的混合物85℃加热48小时。加入水和己烷，得纯（3-三氟甲基）苯基壬醚（89g）：沸点。115℃（0.1mmHg）。此产物（89g）在乙醚（1.5l）中，在-20℃时与正-丁基锂（1.5M在己烷中;233ml）混合，室温搅拌2小时。此混合物冷至-40℃，用过量的干燥二甲基甲酰胺（40ml）在乙醚（100ml）中处理，温热至0℃，然后用水处理。用己烷提取，用硅胶色谱法分离（5%乙醚-己烷），得（2-三氟甲基-6-壬氧基）-苯甲醛（35g）。按照实施例1中阐述的程序将此产物在乙醇中用钠硼氢还原，硅胶色谱法分离后，得（2-三氟甲基-6-壬氧基）-苯甲基（32g）。此物（31g）与三苯基膦氢溴化物按实例例1程序反应，转变为〔〔2-三氟甲基-6-（壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物。
实施例30
（全-E式）-9-〔2-（三氟甲基）-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
〔〔2-三氟甲基-6-（壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物（97mmol）在四氢呋喃（600ml）中按实施例3中给出的程序与7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯反应，转变成（全-E式）-9-〔2-（三氟甲基）-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。用色谱法离提纯并从己烷中结晶得纯乙酯（41%）。按实施例5水解（5.2g）得纯（全-E式）-9-〔2-（三氟甲基）-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸（3g）：熔点.135-136℃（从醋酸乙酯-己烷）
实施例31
（全-E式）-9-〔2-（己氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
〔〔2-（己氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物是按实施例1中的程序由2-羟基苯甲醛和1-溴己烷反应制备，又按实施例3的中程序将其转变成（全-E式）-9-〔2-（己氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，熔点.137-138℃（从乙醇）。
实施例32
〔〔2-（壬氧基）-5-（羟基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物
4-溴苯酚（1mol）在四氢呋喃（500ml）中之的溶液在25℃加到氢化钠（1.17mol）在二甲基甲酰胺（1.26）的泥浆中。反应完全后加入烯丙氯（1.32mol），在45℃搅拌3小时后，产物用水和己烷分离。蒸馏得烯丙基-（4-溴苯基）醚。沸点.65-67℃，0.1mmHg（82%）。此物与二甲基苯胺于195℃加热4小时，然后蒸馏得2-烯丙基-4-溴苯酚（0.81mol）。将此物（0.81mol）在四氢呋喃（200ml）中的之溶液在25℃加到1-溴壬烷（0.8mol），氢化钠（0.92mol），碘化钾（1g）在二甲基甲酰（1l）中的混合物中。氢气释放完毕后，该混合物在50℃加热14小时。冷却，加到过量的水中，用己烷提取。蒸馏得壬基-（2-烯丙基-4-溴-苯基）醚（256g）：
沸点.147-156℃，0.1mm。此物（255g）在二甲基亚砜（1l）和四氢呋喃（0.5l）中在35-40℃与叔丁醇钾（2g）加热2小时，然后用醋酸（5ml）和水停止反应。用己烷分离反应产物，得纯1-〔2（壬氧基）-5-（溴）-苯基〕丙烯（234g）：沸点：145-155℃，0.1mm.上述物（0.56mol）在四氢呋喃（600ml）中的溶液，用镁（1mol）在55℃反应3小时转变成格氏试剂。反应完毕后，此混合物冷至0℃，用硼酸三甲酯（0.75mol）在醚（200ml）中处理。在25℃搅拌30分钟后，使该混合物冷至0，并暴露在氯化铵（10%）和过氧化氢（10%，500ml）的混合物中，在25℃再搅拌1小时。加入水和己烷，在真空下除去己烷后得粗物料。此粗产品通过一硅胶管得对位-〔2-（1-丙烯基）4-（壬氧基）-1苯酚（73g），将此物（0.8g）用乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中的溶液乙酰化，得〔2-（1-丙烯基）4-（壬氧基）-1-（乙酰氧基）〕苯（89%）。此物（99g）溶于甲醇（150ml）和二氯甲烷（1.51）的混合物中，在-40℃时用臭氧处理，直至全部起始原料被耗尽。加入二甲硫（50ml）和水（500ml），在25℃激裂搅拌30分钟后将有机层干燥（Mg SO4）并浓缩，得〔2-（壬氧基）-5-（乙酰氧基）〕苯甲醛（83g）。此物（80g）用硼氢化钠（6g）在乙醇（1l）中的混合物20℃还原2小时得粗〔2-（1-丙烯基）4-（壬氧基）-1-（乙酰氨基）〕苯甲醛，将其立即在60℃暴露于含水氢氧化钾（300ml，40%）在乙醇（1l）的溶液中共30分钟。用含水酸（6Molar氯化氢）酸化，氯仿提取，浓缩，得聪产品。残余物用己烷浸煮得纯〔3-（羟甲基）-4-（壬氧基）〕苯酚（63g）为固体。此物（62g）在乙腈（0.5l）和三苯基膦氢溴化物（86g）的混合物中的溶液加热回流14小时，在50℃浓缩至干，得〔〔（2-（壬氧基）-5-（羟基）苯基〕甲基〕三苯基鏻化物为玻璃状物。
实施例33
（全-E式）-9-〔5-羟基-2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
〔〔2-（壬氧基）-5-（羟基）苯基〕甲基〕三苯基溴化物（0.23mol）在四氢呋喃（1.5l）中，于-70℃用正-丁基锂（1.6M在己烷中;315ml）处理，然后用8-甲酰基-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯（59g）在四氢呋喃中的混合物处理。将此混合物温热至-15℃用醋酸酸化并提取至醚和含水甲醇（40%）中。用硅胶色谱法分离提纯，得纯（全-E式）-9-〔5-羟基-2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。按实施例5中给出的程序水解此酯（6g），得（全-E式）-9-〔5-羟基-2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸（3.5g）：熔点.170-173℃（从醋酸乙酯）
实施例34
（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）-5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
（全-E式）-9-〔5-羟基-2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（4.4g）与碳酸钾（7g），2，2，2-三氟乙基-对-甲苯磺酸酯（6g）在二甲基甲酰胺（200ml）中的混合物于90℃加热72小时。用水和己烷处理，随后用硅胶色谱法纯化得纯乙酯（0.75g）。按实施例5中的程序水解此酯（0.9g），用四氢呋喃和己烷的混合物重结晶后得纯（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）-5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸（0.6g）：熔点.121℃
实施例35
（Z）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕-三苯基鏻溴化物和（E）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物
2-（1-癸烯基）-1-溴苯之（E、Z）混合物（1∶4）（如在实施例16中那样制备）按实施例17中程序转变为2-（1-癸烯基）-1-羟甲基苯之（E、Z）混合物。此混合物用硅胶色谱法分离得纯（E）和（Z）醇。如实施例1将每一种异构体分别与三苯基膦氢溴化物反应得相应的盐，即（Z）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物和（E）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物。
实施例36
（全-E式）-9-〔2-（1-癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
（E）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物按实施例1中程序转变成（全-E式）-9-〔2-（癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。如实施例1用碱水解并在乙腈中将粗酸结晶，便得（全-E式）-9-〔2-（1-癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，熔点105-107℃。
实施例37
（E，E，E，E，Z）-9-〔2-（1-癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸
题述化合物是用（Z）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕-三苯基溴化物按实施例36中同样方法制备。水解其乙酯并将该粗酸在乙醚中结晶，得纯（E，E，E，E，Z）-9-〔2-（1-癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，熔点.103-105℃。
在下述实施例中，化合物A为（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。在下述实施例中，化合物A用各种检验法在动物关节炎模型和在某些促成性关节炎的慢性模型上检查其抗炎症活性。
在所有试验中，化合物A和其它共同试验的类视黄素化合物是在含有0.05%焙酸丙酯作为抗氧剂的花生油中配制的。采用的剂量体积对大鼠是5毫升/公斤，对小鼠是10毫升/公斤。对照组则给适当体积的花生油赋形剂。
实施例38
化合物A对甲基化的牛血清白蛋白（MBSA）延迟过敏性方面的效果
动物 雄性与雌性的MFI小鼠亚系E33。起始重量约25克。
材料 甲基化的牛血清白蛋白（MBSA）（Sigma）。Freund氏完全佐剂（Difco）。
方法 给用10只为一组的小鼠在腹部两个部位皮内注射0.05ml的MBSA的油包水型乳液和Freund氏完全佐剂用使之变敏感（0日）。在9日给小鼠的一支爪注射20μl的1%MBSA溶液并向对侧爪注射20μl水。24小时后用汞排出体积描记器测量爪的体积。计算每一给药组注射MBSA的爪的比注射水的爪的体积增长的中数百分数。给赋形剂和类视黄素化合物在0日开始，在9日结束。
结果 结果列于下表（表Ⅱ）
表Ⅱ 化合物A在MBSA延迟超敏性试验中的效果
治疗法 剂量 爪体积 减少% 体重变化
毫克/公斤 增加% （与花生油对照比） 中数（克）
花生油 109±11 雄 3.8
雌 0.2
Etretinate 10 59±9＊＊ 46 雄 -0.8
雌 -2.0
化合物A 10 102±12 6 雄 3.3
雌 -0.2
化合物A 30 50±7＊＊＊ 54 雄 2.8
雌 0.5
化合物A 100 40±5＊＊＊ 63 雄 3.3
雌 -0.2
每组由4只雄性和6只雌性小鼠组成（分开装笼）。药物径口给予，剂量体积为10ml.kg-1（10个剂量）。
ns.不显著 ＊＊p＜0.01 ＊＊＊p＜0.001与赋形剂对照相比，用student氏双尾t试验。
实施例39
化合物A对大鼠发展中的促成性关节炎的效果
动物 使用AHH/R雌性大鼠（PVG衍生的），起始重量范围110至140g。
材料 注射用佐剂。制备经加热灭活的结核杆菌（人类系株C，DT和PN）在液体石蜡中的均匀混悬液，5毫克·毫升-1
方法 把大鼠随机分成五个一组并给每只大鼠的左右爪经爪下注射0.1ml的佐剂混悬液诱发出促成性关节炎。从佐剂注射之日起每日早晨用插管法给予试验化合物。两组对照大鼠给赋形剂，为进行比较还包括一组三只正常大鼠。除第一个周末（5和6日）外，每日进行给药直到15日试验结束。给药组列于表Ⅲ并包括作为标准类视黄素化合物的etretinate。
在开始时和在佐剂注射后的2日和4日测量右后爪体积（第一阶段）。然后在8日和每两天或三天测量右后爪和左右爪体积直到15日试验结束（第二阶段）。此时对每一踝关节的可动性和在鼻、耳、前爪、左右爪和尾巴上的次级病变的发生率用及严重度根据其可弯曲度并用任意的评分系统分别做出评价。
结果的评价
把作过注射的爪的时间过程曲线从0日至4日和从8日进行积分，用及反映一期肿胀和二期肿胀。把没有作过注射的爪的二期肿胀从8日至15日进行类似的积分。用特殊的计算机程序进行计算，该程序计算每一积分面积的中数±标准差。用student氏t试验（双尾的）来确定与对照相比并计算出与对照面积相比的缩小百分数，还要测定关节活动性的改善百分数和病变得分的减少百分数。在后一种情况，使用原始数据，采用wilcoxon行列总和试验（双尾的）来表示与对照得分的差异。记录每一组的中数体重变化。
结果 结果列于下表（表Ⅲ）
＊＝P＜0.05 ＊＊＝P＜0.02 ＊＊＊＝P＜0.01
实施例40
化合物A在建立的Ⅱ型骨胶原关节炎方面的效果
动物 雄性与磁性Aiderlry Park系1大鼠。
材料 Ⅱ型骨胶原（由牛鼻中隔软骨制备），Freund氏不完全佐剂（Difco）。
方法 给大鼠经皮内注射1ml Ⅱ型骨胶原的油包水乳液使之变敏感，该乳液由等量的1毫克·毫升-1Ⅱ型骨胶原在0.45m Na Cl，0.02m Tris，PH7.4，中的溶液和Freund氏不完全佐剂组成。在致敏化之后15日，把大鼠发展中关节炎布署给已给过花生油的对照组（6雄，4雌）或已给化合物A的一组大鼠（6雄4雌）。做后爪体积测量用保证大鼠在组与组之间的均匀分配。在15/16日做一晚间的尿液收集比重16日开始给药。对这些尿样做聚葡胺（GAG）的分析。化合物A用100毫克公斤-1剂量径口给药。在19/20日做第二次晚间的尿液收集。对这些尿样做聚葡胺（GAG）的分析。在20日做第二次后爪测量。然后用戊巴比妥钠使大鼠麻醉、放血、处死、后爪和前爪照X-光。大鼠给药包括16-19日（4个剂量）在内。
结果 结果列于下表（表Ⅳ）
实施例41
化合物A在非免疫炎症方面的效果
动物 使用雌性Alderley Park系1大鼠，试验开始时重量为170-205克。
材料Lanbda一角叉菜胶。制成在盐水中的溶液并用高压灭菌器灭菌。
方法 把化合物A径口给予用8只为一组的大鼠，每日一次，给10天，剂量为10，30和100毫克公斤-1。对照组动物接受赋性剂。在最后一次时用甲己炔巴比妥（Brietal，50毫克公斤-1）把动物麻醉并向胸膜腔内注射0.2ml的1%lambda一角叉菜胶。四小时后，用过量的戊巴比妥（Sagatal）将动物处死，收集胸膜渗出液并用2ml磷酸盐缓冲的盐水（PBS-A，Oxoid）冲洗胸膜腔。记录渗出液体积并用一自动细胞计数器（Coulter）测定细胞数。在经吉姆萨氏染剂染色的渗出液涂片上进行分类细胞计数，以分别测定多形核白细胞（PMN）和单核细胞（MN）的数目。
在回收胸膜腔渗出液后，立即切除动物的胫骨并测定其断裂应变。
每日记录动物的体重。用student氏双尾t试验进行统计学分析。
结果 结果列于下表（表Ⅴ）。下表中的剂量以每日每公斤毫克计。
实施例42
化合物A对大鼠的浸渍海绵肉芽肿试验的效果
动物 使用AHH/R雌性大鼠（PVG衍生的），其开始重量范围是120-140克。
材料 海绵状物制品。由纤维素海绵状织物（“wettex”）冲压出小球（直径6.5毫米）并在每一小球上施加0.1毫升）的混悬液，后者是含0.5毫克·毫升-1加热灭活的结核杆菌（人类系株C，DT和PN）的灭菌盐水。将小球干燥，称重并热压灭菌。
方法 将大鼠任意分成五只一组并开始每日给予试验化合物。在第五次剂量后，用sagatal（45毫克毫升-1腹膜内注射）将大鼠麻醉，剃去背部毛并通过小的脊部中线切口在皮下植入两小球（每侧一个）。逢合切口并使大鼠从麻醉中恢复。
植入七天后，将大鼠处死并取出小球，除净外部组织并称重。然后把小球放入4毫升等分的蒸馏水中，用快剪刀剪碎并用超声处理。离心过滤后，用火烟光谱法测定上清液的Na+和K+的含量。此外，切除每个大鼠的贤上腺和胸腺并称重，再除去下部后肢以测量胫骨断裂应变。试验过程中还要记录体重。
结果 结果列于下表（表Ⅵ）
结果的评价
计算每一参数的中数±标准差，并用student氏t试验（双尾的）来测定与对照相比的差异测定肉芽肿重量减少的百分数，Na和K含量和肾上腺与胸腺重量变化的百分数以及胫骨的断裂应变。
表Ⅵ
化合物A和etretinate和地塞未松对大鼠的浸渍海绵肉芽肿的效果
治疗法 剂量 大鼠数目 肉芽肿减少百分数
毫克·公斤-1湿重 Na+K+
对照 - 8 - - -
化合物A 15径口 5 15.1＊＊ 14.5＊＊ -6.9＊＊
45径口 5 10.8 11 0.8
Etretinate 15径口 4 2.7 5.9 -3.9
地塞未松 0.5皮下 5 65.5＊＊＊ 51.2＊＊＊ 75.2＊＊＊
变化% 体重变化
肾上腺重 胸腺重 胫骨断裂应变 （克）
- - - +9.6±1.3
+17.6＊＊ -4.4 -40 +7.2±0.74
+29.0＊＊ +14.3 -1.12 +11.4±0.98
+22.9＊＊ +15.2 -4.6 +13.3±2.6
-49.5＊＊＊ -79＊＊＊ -11.5＊ -10.2±1.59
＊P＝＜0.05 ＊＊P＝＜0.02 ＊＊＊P＝＜0.01
注释 在麻醉下2对照大鼠和1给eterinate大鼠死亡。
实施例43
化合物A在建立佐性关节炎的进程方面的效果
动物 这些试验使用来自Charles河的雄性Lewis大鼠。
材料 加热灭活的，干燥的乳酪分支干菌。
方法 用向尾根部注射0.1毫升佐剂〔加热灭活的、干燥的乳酪分支杆菌在重矿油中的混悬液0.5%（W/V），含0.2%毛地黄皂苷〕的方法诱发佐剂性关节炎。使关节炎发展21天，然后用汞体积描记器测量两后爪的体积。把大鼠分成8只一组，各组具有相等中数爪体积。然后在治疗期末尾给大鼠7天的化合物A，消炎痛（作为对照药）或赋形剂，再测量两后爪的体积的评价抗炎效果。还要注意体重的变化，而且在试验末尾收集血浆以测定血浆纤维蛋白原（Exner，et al.，Am.J.Clin.Path.，71∶521-527）。
结果 结果列于下表（表Ⅶ）