无糖无钠的起泡片和起泡粒及其制法 本发明涉及无糖、无钠的起泡片和起泡粒及其制备方法。
更具体地说，本发明涉及的起泡片和起泡粒含有一种壳体材料、一种碱性起泡和崩解(而且发泡)成份、一种酸性发泡成分和一种甜味剂，以及常量和微量元素，并任选地含有维生素。另外，本发明还涉及这类起泡片和起泡粒的制备方法。
迄今为止，已知用于将药物，维生素及矿物质引导入机体中的最常用的药物形式是所谓起泡片(Pharmaceutical DosageForm：Tablets，Vol.I.，2nd edition，A.Liebrman ed.，1989，Marcel Dekker，Inc.)。这种剂型的开发，除了商业上的几种因素，例如减少胃刺激、提高吸收率等之外，从药物效果的观点来考虑也是受到支持的。这些片剂在水中形成一种碳酸化的或含二氧化碳的发泡饮料。
起泡片的迅速崩解是由于其中所含的由酸和碱组成的混合物而引起的，这里所说的混合物能在起泡片与水接触时放出二氧化碳。
在制造和封装起泡片时必须非常小心；因此，在实际操作中直接压制的方法优于湿法。
大多数的起泡片除了活性剂以外，还含有三种主要成分：一种壳体材料和粘结剂，一种酸性发泡剂和一种碱性发泡剂。
作为壳体材料和粘结剂通常使用糖类(乳糖、蔗糖、葡萄糖)、山梨糖醇、木糖醇或淀粉，作为酸性发泡剂通常使用柠檬酸、酒石酸、富马酸或己二酸，而碱性发泡成分通常使用碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸镁。
通常在起泡片中使用的其他成分有下列地优选物质：甜味剂，例如糖、糖精(Saccharin)、环己烷氨基磺酸钠和糖精(aspartame)；香料和芳香剂；润滑剂，例如聚乙二醇、硅油、硬脂酸盐和己二酸。
美国专利说明书No.4,725,427公开了一种起泡片，其中含有：作为壳体材料的乳糖，作为酸性发泡剂的柠檬酸，作为碱性发泡成分的碳酸氢钠与碳酸氢钾的混合物，以及作为甜味剂的糖精。除了水和脂溶性维生素之外，该起泡片还合有作为活性剂的无机物，这些无机物通过按螯合物的形式使用，而能提供更多的生物学方面的好处。但是，这种组合物不能用来制备无钠的片剂，这是一个相当大的缺点，因为众所周知，机体中摄入过多的钠将产生某些不利于生理的影响。该组合物的另一个缺点是存在20-45％(质量)的柠檬酸，而这样高含量的柠檬酸将引起有害的生理影响。
美国专利说明书No.4,678,661公开了一种起泡片，其中含有作为碱性发泡成分的碳酸钙与碳酸钾的混合物。该起泡片的一个相当大的缺点是可以尝出碳酸氢钾的不愉快的肥皂气味。此外，碳酸钙的使用对溶解时间有不利的影响。
美国专利说明书No.4,704,269公开了一种起泡片，其中含有作为碱性发泡成分的碳酸氢钾，作为酸性发泡成分的苹果酸和柠檬酸，作为壳体材料和粘结剂的麦芽糖糊精以及作为甜味剂的糖精酸钙。该组合物可用作抗酸剂和止痛剂；其缺点是存在山梨糖醇，它的可贮藏性不够满意。此外，山梨糖醇通常不希望用于软饮料，因为某些人的胃对它具有较低的忍受力(Martindale：TheExtra Pharmacopoeia，19th ed.London，1989，P.1274)。
本发明的目的是制备一类化学性质稳定、易于压制并具有优越物理性质的起泡片和起泡粒，它们不含钠和糖，并以均质分布的状态含有常量和微量元素并任选地含有维生素。
本发明基于这样一种认识，即，如果使用下列成分作为主要物料来制备起泡片和起泡粒即可达到上述目的，所说的成分为：作为壳体材料的甘露糖醇，作为酸性发泡成分的苹果酸，作为碱性发泡成分的碳酸氢钾和作为甜味剂的糖精(aspartame)。
本发明还基于这样一种认识，即，甘露糖醇的使用有可能向组合物中引入高结晶水含量的常量和微量元素的盐类。因此，本发明克服了技术上的偏见，因为迄今为止人们都认为，用这些原材料不能制成起泡片和起泡粒，这是因为高的水分含量阻碍了压制操作，同时这将导致起泡片的过早潮解。
本发明的另一个基本认识是，在使用甘露糖醇来制备片剂或粒剂的情况下，常量和微量元素与甘露糖醇形成了配合物，因此在工艺过程中各成分之间的不相容性得以消除，以最终产品将是化学上稳定的，并且获得的甘露糖醇配合物可以更容易被机体吸收，也就是获得更好的利用。
本发明的另一个基本认识是，在同时使用甘露糖醇、苹果酸和糖精的情况下，可以单独使用碳酸氢钾作为碱性发泡成分，因此可以从组合物中消除钠离子。另外还可消除碳酸氢钾的不愉快气味和对潮气的敏感性二者的联合影响。另外，在使用该组合物的情况下可以克服碳酸氢钾可压制性差的缺点，因为碳酸氢钾能强烈地粘附到加压机的冲头和基体的表面上，这一性质使得碳酸氢钾不能在相对湿度为45％或更高的场所进行压制。因此，本发明在这方面还克服了一个技术上的偏见。这一论点被下面的事实所证实，即，美国专利说明书No.4,678,661的第1栏第27-32行记载了下列内容：“单独使用碳酸氢钾和碳酸钾不能满足要求，这是因为：第一，钾化合物给物质带来不愉快的肥皂气味；第二，由于引入钾盐所导致的对潮气的敏感性引起了很大的技术问题”。
本发明的另一个基本认识是，在同时使用苹果酸作为酸性发泡剂和甘露糖醇的情况下可以获得一种适合压制的组合物。这一认识是出人意料的，因为众所周知，单独使用苹果酸不易于压制，并且由于它的熔点低而使它成为技术上难以处理的化合物，因为在研磨时它将熔化。另一方面，根据我们的认识，以相对较高含量来使用苹果酸是可能的，同时，苹果酸可用作抗氧化剂和气味改良剂以及用来最好地调节pH值。
最后，本发明基于这样一种认识，即，同时使用甘露糖醇、碳酸氢钾、苹果酸和糖精就可以制成一种低能量的不会引起胃肠疾病的组合物。用该组合物制得的片剂具有很高的抗破碎强度，并且该组合物虽然含有互不相容的维生素、常量和微量元素以及其本身的压制性很差的成分(碳酸氢钾、苹果酸、高结晶水含量的常量和微量元素的盐类)，但它却能迅速地发泡并形成清亮的溶液。
基于上述认识，本发明涉及一类起泡片和起泡粒，其中含有壳体材料、碱性发泡成分、酸性发泡成分，以及甜味剂，此外还含有常量和微量元素，并任选地含有作为活性剂的维生素。根据本发明，该起泡片和起泡粒含有20-50％(质量)，较佳30-40％(质量)的甘露糖醇作为壳体材料，8-25％(质量)，较佳14-18％(质量)的碳酸氢钾作为碱性发泡成分，9-27％(质量)，较佳15-21％(质量)的苹果酸作为酸性发泡成分，以及0.4-2.2％(质量)，较佳0.6-1.5％(质量)的糖精作为甜味剂，另外，如果需要，还可以含有香料、润滑剂以及通常在起泡剂的制造中使用的其他添加剂，其用量应能将备成分的总量补足至100％。
另外，本发明还涉及一种用于制造起泡片或起泡粒的方法，根据本发明，首先将20-50％(质量)，较佳30-40％(质量)的甘露糖醇，8-25％(质量)，较佳14-18％(质量)的碳酸氢钾，9-24％(质量)，较佳15-21％(质量)的苹果酸，以及0.4-2.2％(质量)，较佳0.6-1.5％(质量)的糖精与常量和微量元素以及准备加入的维生素一起，并任选地与香料、润滑剂以及通常在起泡片的制造中使用的其他添加剂一起进行均质化处理，然后将如此获得的均质物制成易于压制的小粒，最后将其压制成具有所需尺寸和强度的片剂或粒剂。
本发明的起泡片和起泡粒含有常量和微量元素，优选为镁、锌、铁(II)、铜(II)、锰(II)和铬(III)阳离子，以及钼(VI)和硒(IV)阴离子。
在组合物中铁离子优选以七水合硫酸亚铁的形式使用，锌离子优选以七水合硫酸锌的形式使用，铜离子优选以五水合硫酸铜的形式使用，锰离子优选以一水合硫酸锰的形式使用，钼离子优选以四水合七钼酸铵的形式使用，硒离子优选是以亚硒酸的形式使用，镁离子优选是以七水合硫酸镁的形式使用，以及铬离子优选是以六水合氯化铬(III)的形式使用。
各种维生素最好按下列用量加入组合物中：0.01-0.5％(质量)的维生素B1、0.01-0.25％(质量)的维生素B2、0.01-0.5％(质量)的维生素B6、0.001-0.01％(质量)的维生素B12、0.1-2％(质量)的烟酰胺、0.01-0.5％(质量)的维生素A、0.0015-0.015％(质量)的维生素D、0.1-5％(质量)的维生素C、0.01-0.1％(质量)的叶酸、0.1-0.5％(质量)的泛酸、0.01-7％(质量)的维生素E以及0.001-0.01％(质量)的维生素H。
本发明的起泡片除了含有常量和微量元素及维生素以外，还可以含有香料或芳香剂，例如橙子香精、柠檬香精或凤梨香精等；润滑剂，例如聚乙二醇、硅油、硬脂酸盐或己二酸等；提高吸附作用的试剂，例如酒石酸和甘氨酸等，另外还可含有通常用于起泡片制造中的任何其他添加剂。
本发明的主要优点如下：
a)该起泡片的化学性质稳定，易于压制并具有优良的物理性能。
b)该起泡片和起泡粒含有活性剂，即常量和微量元素以及维生素，它们均匀地分布。
c)该起泡片在溶于水后形成具有愉快气味的清亮饮料，没有任何沉淀。
d)甘露糖醇的存在使得有可能以相对较高含量使用苹果酸作为酸性发泡成分，由此使得这种酸的满意的抗氧化作用、气味改善作用和最佳pH值的调节作用得到加强。
e)使用甘露糖醇，可以制得低热量和富含常量和微量元素以及维生素和起泡片，这种起泡片也可用于糖尿病人。
f)在现有技术中，含有维生素和无机物微量元素的起泡片，皆是以无结晶水的形式或者以仅含少量结晶水的形式使用。另一方面，本发明允许使用某些具有高的结晶水含量，并且其本身很不易压制，或者根本不能压制的物质，它们对无机化合物具有最稳定的改善作用，因此本发明的起泡片能以低价格和高纯度制备或者获得。
g)由于使用甘露糖醇、苹果酸和糖精，因此可以实现常量和微量元素以及维生素的均匀分布，即使在它们的含量相对于成品起泡片的总量来说为相当低的情况下也行。维生素的均匀分布可以保证这些敏感化合物的性质在工艺步骤中不受到不利的影响。
h)本发明可以制备含有诸如维生素及常量和微量元素等互不相容的活性成分的起泡片。
i)在制备起泡片时，所说的常量与微量元素与甘露糖醇形成了配合物，因此对该起泡片的化学稳定性以及活性成分的吸收及生物学利用变得更为有利。
j)本发明可以使用发泡成分(碳酸氢钾和苹果酸)和无机化合物与高结晶水含量的成分(常量和微量元素的来源)一起制备起泡片，而这些成分，由于它们具有不相容的性质，过去是不能用来制造起泡片的。此外，这样获得的起泡片具有高的破坏强度，并能在短的发泡时间后形成清亮的溶液。
现在借助于下列非限定性的实施例来进一步解释本发明。
实施例1
准备用于压制的颗粒由四种颗粒与一种所谓外相组成。
颗粒I维生素B1 7.29g维生素B2 7.50g维生素B6 10.94g泛酸钙 38.215g烟酰胺 85.00g甘露糖醇 500.00g
过筛后将这些物料与乙醇一起搅拌均匀、混捏、制粒，然后将这些湿颗粒干燥并再制粒。
颗粒II七水合硫酸亚铁 99.55g苹果酸 1500.00g甘露糖醇 1500.00g
过筛后将这些物料与蒸馏水一起搅拌均匀、混捏、制粒、干燥，然后再制粒并最后干燥。
颗粒III碳酸氢钾 3800.00g甘露糖醇 3800.00g
在将这些物料过筛和搅拌均匀后，将其与水和乙醇的混合物一起混捏，然后将其干燥并再制粒。
颗粒IV甘露糖醇 3925.00g七水合硫酸镁 1571.50g甘氨酸 150.00g琥珀酸 250.00g甘露糖醇 75.00g亚硒酸 0.1635g四水合七钼酸铵 0.690g一水合硫酸锰(II) 15.38g五水合硫酸铜(II) 29.47g七水合硫酸锌 219.95g
在将这些物料研磨、搅匀和混捏后，将其与蒸馏水一起制粒，然后将其干燥、再制粒和进行最后干燥。
外相物料维生素C 300.00g苹果酸 3000.00g聚乙二醇 710.00g糖精 200.00g柠檬香精 1000.00g
在将这些外相物料过筛和研磨后，将其搅拌均匀。将如此获得的预均质化物料与颗粒I、II、III和IV一起搅拌，然后将如此获得的混合物均质化。将如此获得的颗粒压制成约5000片直径为32mm，平均重量为4.5g的起泡片。
实施例2
按照与实施例1中所述相同的方法，所不同之处是增加了维生素E以及各成分的数量有如下变化：
各成分名称 数量(g)硫酸亚铁(FeSO4·7H2O) 99.56硫酸锌(ZnSO4·7H2O) 109.97硫酸铜(CuSO4·5H2O) 14.74硫酸锰(MnSO4·H2O) 7.69钼酸铵[(NH4)6Mo7O24·4H2O] 0.276亚硒酸(H2SeO3) 0.082硫酸镁(MgSO4·7H2O) 608.34维生素B1(硫胺素·HCl) 3维生素B2(核黄素) 3.5维生素B6(吡哆素·HCl) 4烟酰胺 40维生素C(L-(+)-抗坏血酸) 175泛酸(泛酸钙) 15维生素E(DL-α-生育酚) 25琥珀酸 100甘氨酸 75苹果酸 2750碳酸氢钙(KHCO3) 2300甘露糖醇 6500糖精 200凤梨香精 1000聚乙二醇 750
将这些准备用于压制的颗粒冲压成约5000片直径为25mm，平均重量为3g的起泡片。
实施例3
按照与实施例1中所述相同的方法，所不同之处是在微量元素中补充了铬和在维生素中补充了维生素B12、A、D和H及叶酸，另外各成分的数量有如下变化：
各成分名称 数量(g)硫酸亚铁(FeSO4·7H2O) 373.35硫酸锌(ZnSO4·7H2O) 329.97硫酸铜(CuSO4·5H2O) 39.29硫酸锰(MnSO4·H2O) 38.46钼酸铵[(NH4)6Mo7O24·4H2O] 1.38亚硒酸(H2SeO3) 0.2硫酸镁(MgSO4·7H2O) 5069.5氯化铬(III)(CrCl3·6H2O) 1.28维生素B1(硫胺素·HCl) 7.5维生素B2(核黄素) 8.5维生素B6(吡哆素·HCl) 10维生素B12(氰钴胺素) 0.01烟酰胺 95维生素A 5维生素D 0.05维生素C(L-(+)-抗坏血酸) 450叶酸 1泛酸(泛酸钙) 35维生素E(DL-α-生育酚) 50维生素H(生物素) 325琥珀酸 300甘氨酸 180苹果酸 6000碳酸氢钾(KHCO3) 5000甘露糖醇 11500糖精 300橙子香精 1500聚乙二醇 2000
将这些准备用于压制的颗粒压制成约5000片直径为35mm，重量为6.6g的起泡片。
实施例4
按照与实施例3中叙述相同的方法，所不同之处是：苹果酸的量变成3500g，碳酸氢钾的量变成2800g，甘露糖醇的量变成16000g以及糖精的量变成150g。将这些准备用于压制的颗粒压制成约5000片直径为32mm，平均重量为6.6g的起泡片。
实施例5
按照与实施例3中所述相同的方法，所不同之处是：苹果酸的量变成10000g，碳酸氢钾的量变成9000g，甘露糖醇的量变成8000g以及糖精的量变成800g。将这些准备用于压制的颗粒压制成约5000片直径为32mm，平均重量为7.7g的起泡片。