N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的晶体的多晶.pdf

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1、10申请公布号CN102001963A43申请公布日20110406CN102001963ACN102001963A21申请号201010593589222申请日2005050660/569,47620040506US60/619,41820041015US200580013993520050506C07C235/60200601C07C231/24200601A61K31/609200601A61P7/0220060171申请人爱密斯菲尔科技公司地址美国纽约州72发明人H列夫齐克S马尤鲁B辛格J哈里斯74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人黄革生张朔54发明名称N82羟基苯甲酰基。

2、氨基辛酸一钠的晶体的多晶57摘要本发明涉及N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的晶体的多晶，包括SNAC的两种水合物、甲醇溶剂合物和乙醇溶剂合物。更具体的说，本发明提供了SNAC的六种多晶型下文称作晶型IVI。本发明还提供了SNAC的非晶型。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书21页附图31页CN102001973A1/1页21N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的乙醇水共溶剂合物。2N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的乙醇水共溶剂合物，其中乙醇水N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠之比为0621。3N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的乙醇水。

3、共溶剂合物的晶体多晶型物，其表现出基本上如图26中所述的X射线粉末衍射图。4N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的乙醇水共溶剂合物，其表现出以2022度表示的在960、1043、1268和1658处的特征峰的X射线粉末衍射图。5权利要求4的晶体多晶型物，其中该晶体多晶型物具有如差示扫描量热法测定的在197的熔点起点。6制备N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的晶型VI的方法，包括在至少30的相对湿度下使N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠从乙醇溶液中结晶的步骤。7权利要求6的方法，其中乙醇溶液基本上不含水。8制备N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的晶型VI的方法，包括下列步骤在至少30的相对湿度下制备N82羟基苯甲。

4、酰基氨基辛酸一钠在乙醇中的饱和溶液并且将所得溶液冷却至室温或室温以下。9权利要求8的方法，其中该方法在没有水存在下进行。10制备N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的晶型VI的方法，包括下列步骤在至少30的相对湿度下将晶型IIV中的任一种在乙醇中浆化的步骤。11药物组合物，其包含AIN82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的晶型I至VI中的任一种或IIN82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的非晶型；和B活性剂。12权利要求11的药物组合物，其中活性剂为肝素。13权利要求12的药物组合物，其中活性剂为低分子量肝素。14权利要求1113任一项的药物组合物在制备用于对需要的动物施用活性剂的药剂中的用途。15权利要求14的用。

5、途，其中活性剂为肝素。权利要求书CN102001963ACN102001973A1/21页3N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的晶体的多晶0001本申请是申请日为2005年5月6日、优先权日为2004年5月6日和2004年10月15日的中国专利申请第2005800139935号的分案申请。0002本申请要求2004年5月6日提交的美国临时申请US60/569,476和2004年10月15日提交的美国临时申请US60/619,418的利益，将这两篇文献的内容引入本文作为参考。技术领域0003本发明涉及N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠的晶体多晶型、非晶型N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠、含有它们的药物组合。

6、物、其制备方法和利用它们促进活性剂的递送的方法。背景技术0004美国专利US5,650,386中披露了N82羟基苯甲酰基氨基辛酸及其盐及其在促进递送各种活性剂中的应用。发明内容0005发明概述0006本发明涉及N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠SNAC的多晶型，包括SNAC的两种水合物、甲醇/水共溶剂合物和乙醇/水共溶剂合物。更具体地说，本发明提供了SNAC的六种多晶型下文称作晶型IVI。本发明还提供了SNAC的非晶型。0007本发明的一个实施方案为药物组合物，其包含AISNAC的晶型IVI中的一种或多种和/或II非晶型SNAC；和B活性剂，诸如肝素。按照优选的实施方案，药物组合物包含以重量计至少。

7、约20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，991，992，993，994，995，996，997，998或999的SNAC的晶型IVI之一或非晶型SNAC，基于药物组合物中100的SNAC总重量。按照另一个优选的实施方案，药物组合物包含以重量计至少约20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，991，992，993，994，995，996，997，998或999的SNAC的晶型IVI之一，基于药物组合物中100的晶体SNAC总重量。0008本发明的另一个实施方案为对动物诸如人施用活性剂或促进其递送的方法，通过施用本发明的药。

8、物组合物来进行。0009另一个实施方案为对需要治疗的动物诸如人治疗血栓形成的方法，所述方法通过口服施用抗血栓形成的有效量的包含肝素的本发明药物组合物来实施。0010另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括下列步骤将SNAC的晶型III、V或VI或其混合物加热至至少50但优选低于110下维持足以形成SNAC的晶型I的时间。0011另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括下列步骤将非晶型SNAC在约30至约90，且优选在约40至约80下加热足以形成SNAC的晶型I的时间。0012另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括冻干SNAC的晶型I之外的任说明书CN102001963。

9、ACN102001973A2/21页4一晶型而形成晶型I的步骤。例如，该方法可以包括冻干SNAC的晶型IIVI中的一种或多种和/或非晶型SNAC而形成晶型I。0013另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括磨碎例如球磨或直接压制的SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药用添加剂诸如如下所述的混合物。可以通过研磨例如球磨或压制例如直接压制SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药用添加剂的混合物来制备药物组合物。0014另一个实施方案为制备SNAC的晶型II的方法，包括下列步骤在不搅拌下干燥例如滚筒干燥SNAC的溶剂合物例如乙醇溶剂合物或甲醇溶剂合物并且使干燥的SNAC以足以形成SNAC的晶。

10、型II的时间接触湿气。优选干燥和接触步骤在密闭容器内进行。将干燥的SNAC贮存在潮湿环境中以使任何剩余的非晶型IISNAC转变成晶型II。0015另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括SNAC的晶型II与至少一种活性剂和/或可药用添加剂诸如如下所述的直接压制的混合物。可以通过压制SNAC的晶型II与至少一种活性剂和/或可药用添加剂诸如如下所述的混合物制备药物组合物。0016另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤使SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间暴露于具有75、80、85、90或90以上相对湿度的环境。0017另一个实施方案为制。

11、备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤在足以形成晶型III的时间内使非晶型接触湿气即具有大于0且优选大于5或10I的相对湿度的环境。0018另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤将SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或非晶型SNAC或其混合物与或不与一种或多种活性剂和/或可药用添加剂诸如如下所述的那些以足以形成晶型III的时间进行湿法制粒。一种实施方案为对SNAC的晶型I进行湿法制粒。0019另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤使SNAC的晶型V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间暴露于具有30、35、40、50或50以上相对湿度的环境。

12、。0020另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤使SNAC的晶型VI以足以形成晶型III的时间暴露于接触具有10、20、30或30以上相对湿度的环境。0021另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括使SNAC从水中结晶的步骤。0022另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括对SNAC的晶型I以足以形成晶型III的时间进行湿法制粒的步骤。0023另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括直接压制SNAC的晶型III和一种活性剂和/或可药用添加剂诸如如下所述的那些的混合物。可以通过直接压制SNAC的晶型III和一种活性剂和/或可药用添加剂的混合物来制备。

13、药物组合物。0024另一个实施方案为制备SNAC的晶型IV的方法，包括下列步骤将SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或其混合物加热至约110或150SNAC的熔点的温度下例如在150或170维持足以形成晶型IV的时间。0025另一个实施方案为制备SNAC的晶型V的方法，包括使SNAC在至少30、40或50的相对湿度下从甲醇溶液中结晶的步骤。优选甲醇基本上或完全不含水。不受限于任何具说明书CN102001963ACN102001973A3/21页5体的理论，认为甲醇溶剂合物可以在一段时间内将甲醇交换成空气中的水，从而产生晶型V的甲醇水溶剂合物。例如，可以通过在至少30、40或50的相对湿度下制。

14、备SNAC例如SNAC的晶型IIV或VI或其混合物在甲醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或室温以下诸如在冰浴中制备晶型V。可以过滤并且干燥所得沉淀。0026另一个实施方案为制备SNAC的晶型V的方法，包括使用甲醇平衡SNAC的晶型IIV或VI的步骤。优选甲醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通过在至少30、40或50的相对湿度下将晶型IIV或VI的任一种或其混合物在甲醇中制备成浆并且将该浆化的混合物在环境温度下维持足以形成晶型V例如几天的时间来制备晶型V。0027另一个实施方案为制备SNAC的晶型VI的方法，包括在至少30、40或50的相对湿度下使SNAC从乙醇溶液中结晶的步骤。优选乙醇。

15、溶液基本上或完全不含水。例如，可以通过在至少30、40或50的相对湿度下制备SNAC例如SNAC的晶型IV或其混合物在乙醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或室温以下来制备晶型VI。0028另一个实施方案为制备SNAC的晶型VI的方法，包括在至少10、20或30的相对湿度下将晶型IV的任一种在乙醇中浆化的步骤。优选乙醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通过将晶型IV的任一种加入到乙醇中形成沉淀并且将该浆化混合物在环境温度下维持足以形成晶型VI的时间来制备晶型VI。0029另一个实施方案为制备非晶型SNAC的方法，通过使SNAC的晶型III例如在真空中脱水足以形成非晶型SNAC的时间来进行。。

16、附图说明0030图1、6、11、16、21、26和43分别为如实施例16和14中制备的SNAC的晶型IVI和非晶型SNAC含有约10的SNAC晶型III的X射线粉末衍射图XRPD。0031图2、7、12、17、22、27和44分别为如实施例16和14中制备的SNAC的晶型IVI和非晶型SNAC含有约10的SNAC晶型III的差示扫描量热DSC分析。0032图3、8、13、18、23、28和45分别为如实施例16和14中制备的SNAC的晶型IVI和非晶型SNAC含有约10的SNAC晶型III的热重分析TGA。0033图4、9、14、19、24、29和46分别为如实施例16和14中制备的SNAC的。

17、晶型IVI和非晶型SNAC含有约10的SNAC晶型III的FTIR光谱。0034图5、10、15、20、25、30，和47分别为如实施例16和14中制备的SNAC的晶型IVI和非晶型SNAC含有约10的SNAC晶型III的湿度吸收/解吸光谱。0035图31和32为口服施用如实施例7中制备的SNAC的晶型I或III和肝素的胶囊后短尾猴体内血浆肝素浓度与时间关系的示意图。0036图33为口服施用如实施例7中制备的SNAC的晶型I或III和肝素的胶囊后短尾猴体内血浆肝素浓度与时间关系的示意图。0037图34和35为口服施用如实施例8中制备的SNAC的晶型I或III和肝素的胶囊后短尾猴体内血浆肝素浓度。

18、与时间关系的示意图。0038图36为口服施用如实施例8中制备的SNAC的晶型I或III和肝素的胶囊后短尾猴体内血浆肝素浓度与时间关系的示意图。0039图37为在37下和15分钟内溶于去离子水的SNAC的晶型I或III的沉淀的量说明书CN102001963ACN102001973A4/21页6按重量计的示意图实施例9。0040图38为在37下和15分钟内溶于去离子水的SNAC的晶型I、II、III或IV的沉淀的量按重量计的示意图实施例9。0041图39表示球磨前后SNAC的晶型I的XRPD实施例11。0042图40表示湿法制粒前后SNAC的晶型I的XRPD实施例12。0043图41表示压制前后S。

19、NAC的晶型I的XRPD实施例13。0044图42表示压制前后SNAC的晶型III的XRPD实施例13。具体实施方式0045发明详述0046定义0047术语“多晶型物”指的是物质在结晶学上不同的晶型。0048本文所用的术语“水合物”包括但不限于I含有以分子形式结合的水的物质和II含有一个或多个结晶水分子的结晶物质或含有游离水的结晶物质。0049本文所用的术语“SNAC”指的是N82羟基苯甲酰基氨基辛酸一钠。除非另有说明，本文所用的术语“SNAC”指的是SNAC的所有多晶型物。0050本文所用的术语“SNAC1/3水合物”指的是SNAC晶体的晶型，其中水的一个分子与SNAC的三个分子结合。005。

20、1本文所用的术语“SNAC三水合物”指的是SNAC晶体的晶型，其中水的三个分子与SNAC的每个分子结合。0052本文所用的术语“溶剂合物”包括但不限于溶剂的分子或离子与SNAC的分子或离子的形成的分子或离子复合物。本文所用的术语“共溶剂合物”包括但不限于两个或多个溶剂的分子或离子与SNAC的分子或离子形成的分子或离子复合物。0053本文所用的术语“递送剂”指的是SNAC，包括其晶体的多晶型。0054“药物的有效量”为在施用该药物一定时期的活生物体中有效治疗或预防病症的活性剂例如肝素的量，例如在所需给药间隔产生治疗作用的活性剂量。本领域技术人员公认有效剂量取决于给药途径、赋形剂的应用以及与治疗疾。

21、病的其它活性剂共同应用的可能性。0055本文所用的术语“治疗”是指以治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善、改进或影响病情例如疾病、疾病的症状或对疾病易感的体质的目的施用活性剂。0056“递送剂的有效量”为促进所需量的活性剂通过任一给药途径诸如本申请中讨论的那些途经，包括但不限于口服例如通过胃肠道中的生物膜、鼻、肺、皮肤、阴道和/或眼途经吸收的递送剂用量。0057本文所用的术语“肝素”指的是肝素的所有晶型，包括但不限于未分级的肝素、肝素类似物、皮肤素、软骨素、低分子量肝素例如亭扎肝素包括亭扎肝素钠、极低分子量肝素和超低分子量肝素。优选肝素的类型为未分级的肝素，诸如肝素钠例如肝素钠USP。本文所用的。

22、术语“低分子量肝素”一般指的是至少80按重量计的肝素具有约3000至约9000道尔顿分子量的肝素。低分子量肝素的非限制性实例包括亭扎肝素、依诺肝素ENOXAPRIN和达肝素DALTIPARIN。FDA已经批准亭扎肝素与华法林钠联合施用，用说明书CN102001963ACN102001973A5/21页7于治疗带有或不带有肺栓塞的急性深部静脉血栓形成。亭扎肝素的钠盐可以商标INNOHEPTM购自PHARMIONCORPORATIONOFBOULDER，CO。本文所用的术语“极低分子量肝素”一般指的是至少80按重量计的肝素具有约1500至约5000道尔顿分子量的肝素。极低分子量肝素的非限制性实例包。

23、括贝米肝素。本文所用的术语“超低分子量肝素”一般指的是至少80按重量计的肝素具有约1000至约2000道尔顿分子量的肝素。超低分子量肝素的非限制性实例包括磺达肝素FONDIPARINUX。0058本文所用的术语“胰岛素”指的是胰岛素的所有晶型，包括但不限于天然产生的胰岛素和合成的胰岛素的晶型，诸如那些描述在美国专利US4,421,685、US5,474,978和US5,534,488中的胰岛素，将这些文献各自完整地引入本文作为参考。0059本文所用的术语“AUC”指的是如在完整给药间隔，例如24小时间隔内通过梯形规则计算的血浆浓度时间曲线下的面积。0060除非另有说明，本文所用的术语“平均值”。

24、在药代动力学值例如平均峰前时代表药代动力学值的算术平均值。0061本文所用的术语“约”指的是在给定值的10以内，优选在给定值的5以内，且更优选在给定值的1以内。或者，本文所用的术语“约”指的是该类型的值可以落在科学上可接受的误差范围内，这取决于如何定性地给出测量值作为可利用的工具。0062无水SNAC晶型I0063SNAC的晶体多晶型I为无水的。晶型I在室温下稳定并且在经受研磨例如球磨或压制例如直接压制时不改变晶型。然而，在使用足量的水进行湿法制粒足够的时间时，晶型I确实转变成晶型III。按照差示扫描量热法DSC，晶型I具有在约198的熔点起点参见图2。SNAC的晶型I具有与图1中所示基本上相。

25、同的XRPD图。下表1中提供了晶型I的特征XRPD峰位以度202、01、005或0012表示和D间距。表1中标记为“U”的XRPD峰位对晶型I而言是惟一的。例如，在298202、01、005或0012的峰对晶型I而言是惟一的。0064表1SNAC的晶型I的特征XRPD峰以度2表示0065说明书CN102001963ACN102001973A6/21页80066可以通过下文实施例1中所述的方法制备晶型I。0067还可以通过将晶型III、V或VI或其混合物加热至至少50但优选不超过110的温度下制备晶型I。0068还可以通过在约30至约90，且优选在约40至约80下将非晶型SNAC加热足以形成SN。

26、AC的晶型I的时间制备晶型I。0069另一种制备晶型I的方法通过冻干除晶型I外的SNAC的任一晶型来产生晶型I。例如，可以冻干SNAC的晶型IIVI中的一种或多种和/或非晶型SNAC而得到晶型I。0070本发明还提供了含有SNAC的晶型I的药物组合物，其中小于90、80、70或60的SNAC为晶体基于100SNAC总重量。0071本发明还提供了药物组合物，诸如片剂，其包含磨碎例如球磨或直接压制的SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药用添加剂诸如如下所述的那些的混合物。优选该药物组合物或磨碎的或直接压制的混合物包含以药物组合物或磨碎或直接压制的混合物中SNAC的总重量计至少50，60，70，。

27、80，90，95，96，97，98或99的晶型I。0072SNAC水合物晶型II0073晶体多晶型II为SNAC的水合物。不受限于任何具体的理论，本发明者建立了如下理论晶型II为1/3水合物即它每3摩尔的SNAC带有约1摩尔的水也称作SNAC1/3水合物。晶型II在室温下是稳定的。按照DSC，晶型II具有约199的熔点起点参见图7。SNAC的晶型II具有与图6中所示基本上相同的XRPD图。下表2中提供了晶型II的特征XRPD峰位以度202、01、005或0012表示和D间距。表2中标记为“U”的XRPD峰位对晶型II而言是惟一的。例如，在329、1196和1776202、01、005或0012。

28、的峰对晶型II而言是惟一的。0074表2SNAC的晶型II的特征XRPD峰以度2表示00750076说明书CN102001963ACN102001973A7/21页90077可以在不搅拌下通过干燥例如滚筒干燥SNAC的溶剂合物例如乙醇溶剂合物或甲醇溶剂合物并且使干燥的SNAC以足以形成SNAC的晶型II的时间接触湿气来制备SNAC的晶型II。优选干燥和接触步骤在密闭容器内进行。可以在干燥步骤后进行接触步骤。可任选地将干燥的SNAC贮存在潮湿环境中例如环境条件或加湿环境例如相对湿度为10或20或20以上，以使任何剩余的非SNAC晶型II的SNAC转变成晶型II。可以通过实施例2中所述的方法制备S。

29、NAC的乙醇溶剂合物。0078SNAC水合物晶型III0079晶体多晶型III为SNAC的水合物。不受限于任何具体的理论，本发明者建立了如下理论晶型III为三水合物即它每摩尔的SNAC带有约3摩尔的水也称作SNAC三水合物。晶型III在室温下是稳定的，并且在进行压制例如直接压制时不改变晶型。按照差示扫描量热法DSC，晶型III具有约198的熔点起点参见图12。SNAC的晶型III具有与图11中所示基本上相同的XRPD图。下表3中提供了晶型III的特征XRPD峰位以度202、01、005或0012表示和D间距。表3中标记为“U”的XRPD峰位对晶型III而言是惟一的。例如，在669、1358和1。

30、680202、01、005或0012的峰对晶型III而言是惟一的。0080表3SNAC的晶型III的特征XRPD峰以度2表示008100820083可以通过下列步骤制备晶型III使晶型I、II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间例如7天或7天以上接触具有75、85、90或90以上相对湿度的环境。例如，可以通过使晶型I、II或IVVI中的任一种接触具有75或75以上相对湿度的环境至少7天例如直到物质中的含水量至少约为15W/W来制备晶型III。如说明书CN102001963ACN102001973A8/21页10果物质中的含水量显著大于15W/W，那么优选在环境条件下干燥该物质，。

31、直到该物质具有约为15W/W的含水量。0084可以通过使非晶型SNAC以足以形成晶型III的时间接触湿气即具有大于0且优选大于5或10的相对湿度的环境来制备晶型III。0085还可以通过对SNAC的晶型I、II、IV、V或IV或非晶型SNAC或其混合物进行湿法制粒含水制粒制备晶型III。一个实施方案为对晶型I进行湿法制粒。产生的晶型III可之后再次用于例如在50下获得SNAC的晶型I。0086另一种制备晶型III的方法通过使SNAC的晶型V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间接触具有30、35、40、50或50以上的相对湿度的环境来进行。另一种制备晶型III的方法通过使SNAC的晶型VI。

32、或其混合物以足以形成晶型III的时间接触具有10、20、30或30以上的相对湿度的环境来进行。0087还可以通过使SNAC从水中结晶制备晶型III。例如，通过过滤并且在环境条件下干燥来分离形成的晶体。优选在低于40或35下进行干燥。0088本发明还提供了药物组合物，诸如片剂，包括直接压制的SNAC的晶型III与至少一种活性剂和/或可药用添加剂诸如如下所述的那些的混合物。优选该药物组合物或直接压制的混合物包含基于药物组合物直接压制的混合物中SNAC的总重量至少50，60，70，80，90，95，96，97，98或99重量的晶型III。0089无水SNAC晶型IV0090SNAC的晶体多晶型IV为。

33、无水的。晶型IV在室温下是稳定的。此外，晶型IV在乙腈中的溶解度较低并且在环境条件下比晶型I在热力学上更为稳定。按照差示扫描量热法DSC，晶型IV具有约199的熔点起点参见图17。SNAC的晶型IV具有与图16中所示基本上相同的XRPD图。下表4中提供了晶型IV的特征XRPD峰位以度202、01、005或0012表示和D间距。表4中标记为“U”的XRPD峰位对晶型IV而言是惟一的。例如，在861、1704和2328202、01、005或0012的峰对晶型IV而言是惟一的。0091表4SNAC的晶型IV的特征XRPD峰以度2表示00920093可以通过将SNAC的晶型I、II、III、V或VI或。

34、其混合物在约110或150至SNAC的熔点的温度下加热足以形成晶型IV的时间来制备晶型IV。例如，可以将SNAC的晶型II加热诸如在干燥烤箱内至高于去溶剂化物质的转变温度，但低于SNAC的熔化温度下说明书CN102001963ACN102001973A9/21页11例如从约130140下开始以10/分钟的加热速率进行脱水，直到形成晶型IV例如7小时。形成后，可以冷却并且回收晶型IV。0094本发明还提供了含有SNAC的晶型IV的药物组合物，其中至少50，60，70，80或90的SNAC为晶体基于100重量的SNAC。0095SNAC晶型V的甲醇水共溶剂合物0096SNAC的晶体多晶型V为甲醇水。

35、共溶剂合物每1摩尔的SNAC约08摩尔的甲醇和2摩尔的水。按照差示扫描量热法DSC，晶型V具有约197的熔点起点参见图22。SNAC的晶型V具有与图21中所示基本上相同的XRPD图。下表5中提供了晶型V的特征XRPD峰位以度202、01、005或0012表示和D间距。表5中标记为“U”的XRPD峰位对晶型V而言是惟一的。例如，在659、996、1086、1387、1729和1992202、01、005或0012的峰对晶型V而言是惟一的。0097表5SNAC的晶型V的特征XRPD峰以度2表示00980099可以通过在至少约30、40或50的相对湿度下使SNAC例如SNAC的晶型IIV或VI或其混。

36、合物例如晶型I和III的混合物从甲醇溶液中结晶制备晶型V。优选甲醇溶液基本上不含或完全不含水。例如，可以通过在至少约30、40或50的相对湿度下制备SNAC例如SNAC的晶型IIV或VI或其混合物在甲醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或室温以下诸如在冰浴中来制备晶型V。可以过滤并且干燥所得沉淀。0100还可以通过使用甲醇平衡SNAC的晶型IIV或VI来制备晶型V。优选甲醇基本上或完全不含水。例如，可以通过在至少30、40或50的相对湿度下将晶型IIV或VI或其混合物中的任一种在甲醇中搅拌成浆例如产生从溶液中析出的SNAC沉淀并且将浆化混合物维持在环境温度下足以形成晶型V的时间例如几天来制。

37、备晶型V。优选使用过量的甲醇即甲醇与SNAC的摩尔比大于1。例如，可以通过真空过滤并且风干回收所得固体。0101SNAC晶型VI的乙醇水共溶剂合物说明书CN102001963ACN102001973A10/21页120102SNAC的晶体多晶型VI为乙醇水共溶剂合物每1摩尔的SNAC约06摩尔的甲醇和2摩尔的水。按照差示扫描量热法DSC，晶型VI具有约197的熔点起点参见图27。SNAC的晶型VI具有与图26中所示基本上相同的XRPD图。下表6中提供了晶型VI的特征XRPD峰位以度202、01、005或0012表示和D间距。表6中标记为“U”的XRPD峰位对晶型VI而言是惟一的。例如，在960。

38、、1043、1268和1658202、01、005或0012的峰对晶型VI而言是惟一的。0103表6SNAC的晶型VI的特征XRPD峰以度2表示01040105可以通过在至少约30、40或50的相对湿度下使SNAC例如SNAC的晶型IV或它们的混合物从乙醇溶液中结晶制备晶型VI。例如，可以通过在至少约30、40或50的相对湿度下制备SNAC例如SNAC的晶型IV或其混合物在乙醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或室温以下诸如在冰浴中来制备晶型VI。可以过滤并且干燥所得沉淀。0106还可以通过在至少约10、20或30的相对湿度下将晶型IV在乙醇中搅拌成浆制备晶型VI。例如，可以通过将任一的晶。

39、型IV加入到乙醇中形成沉淀并且将浆化的混合物在环境温度下维持足以形成晶型VI的时间例如7天来制备晶型VI。例如，可以通过真空过滤并且风干回收所得固体。0107非晶型SNAC0108非晶型SNAC在环境条件下不稳定并且在接触湿气时转变成晶型III。可以通过使SNAC的晶型III例如在真空中脱水足以形成非晶型SNAC的时间制备非晶型SNAC。还可以通过使SNAC的晶型V或VI例如在真空中脱水足以形成非晶型SNAC的时间制备非晶型SNAC。0109可以通过本领域公知的任一方法回收通过任一上述方法制备的晶体。说明书CN102001963ACN102001973A11/21页130110活性剂0111适。

40、用于本发明的活性剂包括生物活性剂和化学活性剂，包括但不限于杀虫剂、药物活性剂和治疗剂。0112合适的生物和化学活性剂包括但不限于蛋白质；多肽；肽；激素；多糖、粘多糖和粘多糖的特定混合物；碳水化合物；脂质；极性有机小分子即具有500道尔顿或500道尔顿以下分子量的极性有机分子；其它有机化合物；和自身不通过胃肠粘膜仅通过给药剂量的部分和/或对胃肠道中的酸和酶的活性裂解敏感的特定化合物；或它们的任何组合。0113合适的生物活性剂的其它实例包括但不限于如下物质包括它们的合成、天然或重组来源生长激素，包括人生长激素HGH、重组人生长激素RHGH、牛生长HGH、牛生长激素和猪生长激素；生长激素释放激素；生。

41、长激素释放因子例如GRF类似物G；干扰素，包括、和；白细胞介素1；白细胞介素2；胰岛素，包括猪、牛、人和人重组的胰岛素，任选地带有包括锌、钠、钙和铵的平衡离子；胰岛素样生长因子，包括IGFL；肝素，包括未分级分离的肝素、肝素类似物、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素和超低分子量肝素；降钙素，包括鲑鱼、鳗鱼、猪和人的降钙素；促红细胞生成素；心房钠尿肽；抗原；单克隆抗体；生长抑素；蛋白酶抑制剂；促皮质素、促性腺素释放激素；催产素；促黄体生成激素释放激素；促卵胞激素；葡糖脑苷脂酶；血小板生成素；非格司亭；前列腺素；环孢霉素；加压素；色甘酸钠色甘酸钠或色甘酸二钠DISODIUMCHROMOG。

42、LYCATE；万古霉素；去铁胺DFO；二膦酸盐，包括伊班膦酸盐、阿伦膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、奥帕膦酸盐和伊卡膦酸盐及其可药用盐例如伊班膦酸钠；镓盐诸如硝酸镓、硝酸镓九水合物和GALLIUMMALTOLATE；阿昔洛韦及其可药用盐例如阿昔洛韦钠；甲状旁腺素PTH，包括其片段；抗偏头痛药，诸如BIBN4096BS和其它降钙素基因相关蛋白拮抗剂；抗微生物剂，包括抗生素包括对革兰氏阳性菌起作用的杀菌、脂肽和环肽抗生素，包括潜霉素、抗细菌和抗真菌剂；维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇PEG修饰的衍生物；或它们任意的组合。0114按照一个实施方案，活性剂为伊班。

43、膦酸盐或其可药用盐例如伊班膦酸钠。按照另一个实施方案，活性剂为镓盐，诸如硝酸镓或硝酸镓九水合物。按照另一个实施方案，活性剂为阿昔洛韦或其可药用盐例如阿昔洛韦钠。按照另一个实施方案，活性剂为肝素。按照另一个实施方案，活性剂为胰岛素。0115药物组合物0116优选固体形式的药物组合物并且可以将它们制成固体剂型。固体剂型可以为胶囊、片剂或颗粒，诸如粉末或囊剂。粉末可以为与液体混合并施用的囊剂。固体剂型还可以为局部递送系统，诸如软膏剂、霜剂或半固体。所考虑的固体剂型可以包括缓释或控释系统。优选固体剂型为用于口服给药的剂型。0117可以将粉末包装入胶囊或压制成片剂，以粉末形式使用或掺入软膏剂、霜剂或半固。

44、体。用于形成固体剂型的方法为本领域众所周知。0118固体剂型中递送剂的量为递送有效量并且可以通过本领域技术人员公知的方法对任一特定化合物或生物或化学活性剂进行测定。0119给药后，单位剂型中的活性剂被吸收入循环。通过测定血液中的已知药理活性说明书CN102001963ACN102001973A12/21页14例如肝素导致的凝血时间增加或降钙素导致的钙循环水平降低易于评估活性剂的生物有效度。或者，可以直接测量活性剂自身的循环水平。0120固体剂型可以包括可药用添加剂，诸如赋形剂、载体、稀释剂、稳定剂、增塑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、成膜剂、矫味剂、防腐剂、给药载体。

45、、表面活性剂及它们任意的组合。优选这些添加剂为可药用添加剂，诸如描述在REMINGTON的THESCIENCE和PRACTICEOFPHARMACY，GENNARO，AR，编，第19版，1995，MACKPUBCO中的那些，将该文献引入本文作为参考。0121合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、糖类诸如蔗糖、糖蜜和乳糖、磷酸二氢钙二水合物、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素和蜡。0122合适的助流剂包括但不限于滑石粉和二氧化硅二氧化硅例如烟雾硅胶和胶态二氧化硅。0123合适的崩解剂包括但不限于淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠。

46、、交聚维酮、粘土、纤维素诸如纯化纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、预胶化玉米淀粉和树胶诸如琼脂、琼脂、槐豆胶、梧桐胶、果胶和黄蓍胶。优选的崩解剂为羟基乙酸淀粉钠。0124合适的填充剂包括但不限于淀粉诸如米淀粉、微晶纤维素、乳糖例如乳糖一水合物、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、硫酸钙、硫酸二钙和硫酸三钙。0125合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸盐诸如硬脂酸钙和硬脂酸镁、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸钠、氯化钠、聚乙二醇、氢化棉子油和蓖麻油。0126合适的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、羟基化大豆卵磷脂、聚山梨醇酯类和环氧丙烷与环氧乙烷的嵌段共聚物。0127递送系统0128用。

47、于本发明药物组合物中的活性剂的量为实现用于靶适应征的活性剂目的的有效用量。组合物中活性剂的用量一般为药理、生物、治疗或化学有效量。然而，该用量可以低于组合物用于单位剂型时的用量，因为单位剂型可以含有多种递送剂化合物/活性剂组合物或可以含有分次的药理、生物、治疗或活性有效量。可以以总计含有活性剂有效量的累积单位施用总有效量。0129可以通过本领域技术人员公知的方法测定所用活性剂的总量。然而，因为本发明的组合物可以比其它组合物或含有单独的活性剂的组合物更有效地递送活性剂，所以可以对受试者施用低于现有单位剂型或递送系统中使用的生物或化学活性剂用量，同时仍然可以达到相同的血液水平和/或治疗作用。013。

48、0一般来说，递送剂与活性剂的重量比在约11至约3001的范围。该重量比根据活性剂与该活性剂施用的具体适应征的不同而改变。0131本发明公开的递送剂促进递送生物和化学活性剂，特别是口服、舌下、口含、十二指肠内、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、鼻内和眼部系统的递送。0132本发明的化合物和组合物用于对任一的动物施用生物或化学活性剂，包括但不限于鸟类，诸如鸡；哺乳动物，诸如啮齿动物、牛、猪、狗、猫、灵长类，且特别是人；和昆虫。说明书CN102001963ACN102001973A13/21页150133这些化合物和组合物特别有利于递送如下化学或生物活性剂，所述的化学或生物活性剂否则可能因活性剂达到靶区。

49、即递送组合物活性剂释放的区域遇到的情况前以及在它们所施用的动物体内被破坏或活性降低。特别地，本发明的化合物和组合物用于口服施用活性剂，尤其是那些不常通过口服递送的或那些需要提高递送的活性剂。0134包括所述化合物和活性剂的组合物具有将活性剂递送至所选择的生物系统和比不使用递送剂递送活性剂增加或提高活性剂生物有效度的效用。可以通过在一段时间期限内递送更多的活性剂或在特定时间期限内诸如作用更快或延缓递送或在一段时间期限内诸如持续递送递送活性剂来改善递送。0135本发明的另一个实施方案为通过在动物中施用本发明组合物来治疗或预防动物疾病或实现所需生理效果诸如下表中所列的那些的方法。活性剂的具体适应征可见于PHYSICIANSDESKREFERENCE第54版，2000，MEDICALECONOMICSCOMPANY，INC，MONTVALE，NJ，将该文献引入本文作为参考。下表中的活性剂包括其类似物、片段、模拟物和聚乙二醇修饰的衍生物。0136说明。