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1、10申请公布号CN102000078A43申请公布日20110406CN102000078ACN102000078A21申请号201010517539622申请日20101025A61K31/4535200601A61K31/352200601A61K9/20200601A61P19/10200601A61P5/30200601A61P5/3220060171申请人李一梅地址310053浙江省杭州市上城区环城东路108号翰林花园1幢1704室72发明人李一梅74专利代理机构浙江杭州金通专利事务所有限公司33100代理人吴巧玲54发明名称复方盐酸雷洛昔芬片及其制备方法57摘要本发明涉及一种复方盐。
2、酸雷洛昔芬片及其制备方法，主要用于治疗妇女绝经后的骨质疏松症。它含有1020盐酸雷昔洛昔芬RH；2535芹菜素或燃料木黄铜，3540乳糖，510聚乙烯吡咯烷酮PVPK30，510交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP，510羟丙基甲基纤维素HPMC，15硬脂酸镁。所述制备方法包括步骤将盐酸雷洛昔芬和芹菜素或燃料木黄铜粉碎，混合后加乳糖、PVPP混匀，再加入用润湿剂溶解的HPMC、PVPK30，制成软材，制粒，干燥，加入PVPP和硬脂酸镁，压片，制得复方盐酸雷洛昔芬片。本发明通过合理配伍，显著提高了盐酸雷洛昔芬的生物利用度。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5。
3、页附图1页CN102000088A1/1页21一种复方盐酸雷洛昔芬片，其特征在于，它由以下组分构成1020盐酸雷昔洛昔芬RH；2535芹菜素或燃料木黄铜，3540乳糖，510聚乙烯吡咯烷酮PVPK30，510交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP，510羟丙基甲基纤维素HPMC，15硬脂酸镁，以上单位均为重量百分比。2根据权利要求1所述的复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法，其特征在于，它包括步骤1分别取盐酸雷昔洛昔芬、芹菜素，分别粉碎，分别过100目筛，然后以处方量比例混合；2将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮PVPK30过100目筛，混匀，加入步骤1的混合物中；3将羟丙基甲基纤维素HPMC配制成57的乙醇溶液；聚乙烯吡咯。
4、烷酮PVPK30配制成510的乙醇溶液，然后加入到步骤2的混合物中，制成软材，所述的乙醇溶液浓度为3070；4将步骤3制提的软材用20目筛湿法制粒，60干燥至含水量约为23，加入交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP和硬脂酸镁混匀5压片，制得权利要求1所述的复方盐酸雷昔洛昔芬片。3根据权利要求1所述的复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法，其特征在于，它包括步骤1分别取盐酸雷昔洛昔芬、燃料木黄铜，分别粉碎，分别过100目筛，然后以处方量比例混合；2将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮PVPK30过100目筛，混匀，加入步骤1的混合物中；3将羟丙基甲基纤维素HPMC配制成57的乙醇溶液；聚乙烯吡咯烷酮PVPK30配制成510的乙醇。
5、溶液，然后加入到步骤2的混合物中，制成软材；4将步骤3制提的软材用20目筛湿法制粒，60干燥至含水量约为23，加入交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP和硬脂酸镁混匀5压片，制得权利要求1所述的复方盐酸雷昔洛昔芬片。权利要求书CN102000078ACN102000088A1/5页3复方盐酸雷洛昔芬片及其制备方法0001一技术领域本发明涉及一种预防及治疗绝经后妇女骨质疏松症的主要药物盐酸酸雷洛昔芬和黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮组成的复方盐酸雷洛昔芬片及其制备方法。0002二背景技术盐酸雷洛昔芬RALOXIFENEHYDROCHLORIDE，RH为非甾体苯并噻吩衍生物，化学名6羟基24羟基苯基苯并B噻吩3基。
6、421哌啶基乙氧基苯基甲酮盐酸盐，是美国LILLY公司开发的选择性雌激素受体调节剂SERMS，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，同年获得欧盟批准，是目前广泛应用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松的药物。0003RH属于第二代SERMS，对不同的组织有不同作用，并具有双向作用，对骨组织和脂质代谢呈现类似雌激素激动剂的效应，而对子宫内膜和乳腺却发挥对抗雌激素的作用，主要用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。由于这一组织选择性，在临床应用于骨质疏松症治疗时，该药所产生的副作用或不良反应明显低于雌激素。0004RH作为第二代SERMS，与第一代他莫西芬SERMS的一种相比，抗雌激素样。
7、作用更强，而雌激素样作用更弱，即在子宫和乳腺起抗雌激素样作用，但是在骨骼肌表现为雌激素样作用。其不良反应主要为增加了静脉血栓栓塞的风险，用药后患者可出现面部潮红和下肢痉挛痛，并且目前对RH的研究表明，口服RH之后有大约60很快被吸收，但是其生物利用度却只有2。0005近年来，鉴于异黄酮类成分在治疗绝经后妇女更年期综合症中表现出较强的优势，科研工作者越来越重视异黄酮类成分的雌激素活性作用。与此同时，研究发现在300种植物中含有与人体内雌激素ESTROGEN，E有类似化学结构的一类物质，将这类物质叫做植物雌激素PHYTOESTROGEN，PE，此类物质能结合并激活哺乳类动物及人类的雌激素受体，从而。
8、具有雌激素样和抗雌激素样活性。PE具有广泛的药理效应，尤其是治疗与激素相关的疾病，因无明显毒副作用，受到世界上越来越多的科学工作者的重视。0006黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮的化学结构与雌激素十分相似，属于PE，能够与雌激素受体结合，发挥雌激素样作用或抗雌激素作用，在体内雌激素水平低时，表现为雌激素样作用，而体内雌激素水平高时，则表现为抗雌激素作用。菜素或燃料木黄酮均有明显的抗骨质疏松作用，其作用机制可能与其拟雌激素作用有关。由于菜素或燃料木黄酮对生殖器官影响小，且有降低肿瘤、心血管病发生的有益作用，现很多研究把它作为雌激素替代物防治绝经后骨质疏松症。0007有关文献报道，RH经口服给药后可以。
9、很快地被吸收60，但其生物利用度却只有2。研究发现，其原因是由于吸收过程中肠粘膜上皮细胞的代谢作用引起的，且主要为II相代谢，这种代谢作用主要发生在肠，而并非主要发生在肝脏。通过对这种代谢途径的研究发现，该代谢途径与异黄酮类成分的体内代谢途径相类似。0008由于RH自身在临床应用中的不足和PE类所体现的优势，本发明将RH和黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮组方制成RHPE片来提高RH的生物利用度，减少RH的用量，降低副作用，从而提高其临床疗效。说明书CN102000078ACN102000088A2/5页40009三发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种服用方便、生物利用度高、不良反应小的复方盐。
10、酸雷洛昔芬片及其制备方法。0010本发明提供了一种复方盐酸雷洛昔芬片，它含有1020盐酸雷昔洛昔芬RH；2535芹菜素或燃料木黄铜，3540乳糖，510聚乙烯吡咯烷酮PVPK30，510交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP，510羟丙基甲基纤维素HPMC，15硬脂酸镁。上述的复方盐酸雷洛昔芬片中，RH的量占复方盐酸雷洛昔芬片总重量的1020，较佳地为1416，最佳是15，盐酸雷昔洛昔芬与芹菜素或燃料木黄铜的最佳比例是12，每片含盐酸雷昔洛昔芬50MG。0011本发明提供了复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法，它包括步骤00121将盐酸雷昔洛昔芬、芹菜素或燃料木黄铜分别粉碎，过100目筛，然后按比例混合；0013。
11、2加入过100目筛的乳糖、聚乙烯吡咯烷酮PVPK30，混合混匀；00143加入用湿润剂预先溶解的羟丙基甲基纤维素HPMC和聚乙烯吡咯烷酮PVPK30，制成软材；00154将制得的软材用20目筛湿法制粒，60干燥至含水量约为23，加交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP和硬脂酸镁混匀；00165压片，制得复方盐酸雷洛昔芬片。0017所述的湿润剂是浓度3070的乙醇溶液，具体是将羟丙基甲基纤维素HPMC配制成57重量G/体积ML的乙醇溶液；聚乙烯吡咯烷酮PVPK30配制成510重量G/体积ML的乙醇溶液。0018所述润湿剂也可以是水溶液。0019本发明提供的复方盐酸雷洛昔芬片，主用于治疗妇女绝经后骨质疏松症，。
12、效果更优、毒副作用小。0020施用方法每日口服一片以盐酸雷洛昔芬计50MG0021本发明采用主药盐酸雷洛昔芬加辅助药黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮制成RHPE片来提高RH的生物利用度，减少RH的用量，用内外加法加入崩解剂的方法，提高了其崩解效果。0022因黄酮类成分芹菜素或燃料木黄酮的配伍组合应用，使主药成分盐酸雷洛昔芬代谢途径发生变化，提高了其进入体循环和靶部位的血药浓度，与市售制剂相比，减少了盐酸雷洛昔芬的剂量，降低了其静脉栓塞不良反应发生率。四附图说明0023图1为本发明制备的复方盐酸雷洛昔芬片和市售RH的累积溶出曲线。0024图2为本发明制备的复方盐酸雷洛昔芬片和市售RH的大鼠体内药时曲。
13、线图。五具体实施方式0025下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明要求保护的是复方盐酸雷洛昔芬片，本发明实施的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下，凡涉及到复方盐酸雷洛昔芬片的处方、制备方法都属于本发明要求说明书CN102000078ACN102000088A3/5页5保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。0026实施例10027制备1000片复方盐酸雷洛昔芬片，该复方盐酸雷洛昔芬片含有活性药物盐酸雷洛昔芬和辅药及其它赋形剂，具体包括0028盐酸雷洛昔芬50G0029芹菜素燃料木黄酮100G0030交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP2。
14、0G0031乳糖125G0032羟丙基甲基纤维素HPMC20G0033聚乙烯吡咯烷酮PVPK3025G0034硬脂酸镁10G0035复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法00361将原料盐酸雷洛昔芬和芹菜素或燃料木黄酮分别粉碎，分别过100目筛，然后按处方量比例12混合；00372将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮PVPK30过100目筛，混匀，按处方量加入步骤1的混合物中；00383取处方量羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVPK30，分别用3070乙醇水溶液溶解，配制成黏合剂；然后加入到步骤2制备的混合物中，制成软材；每1G羟丙基甲基纤维素HPMC所用的乙醇水溶液的体积为1030ML；每1G聚乙烯吡咯烷。
15、酮PVPK30所用的乙醇水溶液的体积为1030ML；00394将步骤3制提的软材用20目筛湿法制粒，60干燥至含水量约为23，然后取处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP和硬脂酸镁加入干颗粒中，混匀，测定颗粒中盐酸雷洛昔芬的含量，按每片含盐酸雷洛昔芬50MG的规格，计算片重，压片，制得本发明所提供的复方盐酸雷昔洛昔芬片。0040组分盐酸雷洛昔芬和芹菜素的总量占复方盐酸雷洛昔芬片总重量，较佳的是4050，盐酸雷洛昔芬的含量为总量的1020，较佳地为1416，最佳是15；盐酸雷洛昔芬芹菜素或燃料木黄酮的比例是11513，最佳为12；0041本发明所述的药物组合物中组分芹菜素，完全可以替换为燃料木黄铜，。
16、其制备方法相同；0042本发明所述的药物组合物中所含有的片剂制备所需的赋形剂包括稀释剂、崩解剂、润滑剂和润湿剂，本发明所述的乳糖作为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮PVPK30、羟丙基甲基纤维素HPMC为混合黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂；乙醇水溶液，或水溶液为润湿剂，交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP为崩解剂。0043实施例20044制备1000片复方盐酸雷洛昔芬片，该复方盐酸雷洛昔芬片含有活性药物盐酸雷洛昔芬和辅药及其它赋形剂，具体包括0045盐酸雷洛昔芬50G0046芹菜素燃料木黄酮90G0047交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP20G说明书CN102000078ACN102000088A4/5页60048乳糖130G。
17、0049羟丙基甲基纤维素HPMC23G0050聚乙烯吡咯烷酮PVPK3020G0051硬脂酸镁17G0052复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法00531将原料盐酸雷洛昔芬和芹菜素或燃料木黄酮分别粉碎，分别过100目筛，然后按处方量比例混合；00542将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮PVPK30过100目筛，混匀，按处方量加入步骤1的混合物中；00553取处方量羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVPK30，分别用3070乙醇水溶液溶解，配制成黏合剂；然后加入到步骤2制备的混合物中，制成软材；00564将步骤3制提的软材用20目筛湿法制粒，60干燥至含水量约为23，然后取处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP。
18、和硬脂酸镁加入干颗粒中，混匀，测定颗粒中盐酸雷洛昔芬的含量，按每片含盐酸雷洛昔芬50MG的规格，计算片重，压片，制得本发明所提供的复方盐酸雷昔洛昔芬片。0057实施例30058制备1000片复方盐酸雷洛昔芬片，该复方盐酸雷洛昔芬片含有活性药物盐酸雷洛昔芬和辅药及其它赋形剂，具体包括0059盐酸雷洛昔芬50G0060芹菜素燃料木黄酮110G0061交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP20G0062乳糖125G0063羟丙基甲基纤维素HPMC20G0064聚乙烯吡咯烷酮PVPK3020G0065硬脂酸镁5G0066复方盐酸雷洛昔芬片的制备方法00671将原料盐酸雷洛昔芬和芹菜素或燃料木黄酮分别粉碎，分别过1。
19、00目筛，然后按处方量比例混合；00682将乳糖、聚乙烯吡咯烷酮PVPK30过100目筛，混匀，按处方量加入步骤1的混合物中；00693取处方量羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVPK30，分别用3070乙醇水溶液溶解，配制成黏合剂；然后加入到步骤2制备的混合物中，制成软材；00704将步骤3制提的软材用20目筛湿法制粒，60干燥至含水量约为23，然后取处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP和硬脂酸镁加入干颗粒中，混匀，测定颗粒中盐酸雷洛昔芬的含量，按每片含盐酸雷洛昔芬50MG的规格，计算片重，压片，制得本发明所提供的复方盐酸雷昔洛昔芬片。0071实施例40072本发明与市售制剂溶出度的比。
20、较0073取本发明产品复方盐酸雷洛昔芬片按现行中华人民共和国药典2005版二部说明书CN102000078ACN102000088A5/5页7附录XC溶出度测定法第一法测定。采用转篮法以01MOLL1盐酸900ML为溶剂，温度为3705，转速为100RMIN1。取同批号样品6片，分别放入6个杯中，立即计时，并在3、5、10、15、20、30、45、60MIN时取样10ML同时补充等体积同温介质，用08M滤膜滤过，取续滤液4ML，置10ML容量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇匀，作为供试液，照上述方法测定，计算A值，代入回归方程，计算每片的累积溶出百分率。以市售RH片为对照。0074参照附图1可以。
21、看出本发明所提供的复方盐酸雷洛昔芬片主要有效成分的累积溶出量和稳定性相比市售制剂大大提高。进入体循环和靶部位骨的有效药物的量的增加，保证了其发挥药效的同时，降低了对其它脏器的危害，提高了病人用药的顺应性和安全性。0075实施例50076复方RH片体内生物利用度研究0077色谱条件色谱柱HYPERSILGOLD250MM46MM，5M；流动相甲醇水三乙胺冰醋酸6040005005；检测波长289NM；流速10MLMIN1；柱温25；进样量20L。0078血浆样品的预处理精密吸取血样150L至EPPENDORF试管中，加入150LK2HPO405MOLL1与750L庚烷和醋酸乙酯5050的混合提取。
22、溶剂，漩涡混合30秒使充分混匀，于3200转份，离心10分钟。将样品置于3540的异丙醇浴中10分钟，上层庚烷和醋酸乙酯层转移至玻璃离心管中，于45氮气吹干，残渣用流动相溶解，取20L按项下条件进样。0079标准曲线的绘制分别精密吸取空白血浆1ML，置于10ML具塞试管中，各加入对照品溶液005、01、025、04、08ML，按项下操作，进样20L，记录峰面积流出曲线与基线构成之面积，以测定的峰面积A为纵坐标，相应的对照品溶液浓度C为横坐标，进行线性回归，得出标准曲线方程。0080给药方案与血样采集取SD大鼠8只，随机分为复方RH片组和市售RH片组，每组4，分别灌胃107MGKG1给予复方RH。
23、溶液和RH溶液2ML。给药后0、05、075、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、144、192小时于眼眶静脉丛取血05ML置肝素预处理的试管中，于3000转/分，离心10分钟，分离出血浆，40保存待测。按项测定血浆中RH浓度。0081由绘制的药时曲线图上直接读取CMAX和TMAX，用梯度法计算AUC。0082生物利用度计算生物利用度是指所制备的复方RH片中的药物被吸收之后进入血液的速度和程度。以市售RH片为对照药片，复方RH片为样品药片，用下述公式计算生物利用度F。00830084参照附图2药时曲线可以看出本发明所提供的复方盐酸雷洛昔芬片主要有效成份盐酸雷洛昔芬吸收进入体循环的数量和速率相比市售制剂大大提高，提供了较高和较长时间的稳态血药浓度，针对妇女绝经后骨质疏松症，可以满足预防和治疗目的的有效血药浓度。说明书CN102000078ACN102000088A1/1页8图1图2说明书附图CN102000078A。