三环吡啶衍生物、包含此类化合物的药物、它们的用途及其制备方法.pdf

三环吡啶衍生物、 包含此类化合物的药物、 它们的用途及其 制备方法
    技术领域 本发明涉及 1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉衍生物，其源自由式 I 所结构定义的以下化学骨架 ：
     其中基团 R1 至 R8 如下文所定义，包括其互变异构体、立体异构体、其混合物及 其盐。 本发明的这些化合物可用于制药工业中以制备药物组合物。 本发明还涉及含有本 发明化合物的药物组合物以及本发明化合物在制备用于治疗心血管疾病的药物组合物中 的用途。 此外，本发明涉及制备本发明的化合物及药物组合物的方法。 背景技术在文献中，建议将对酶胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 具有抑制作用的化合物用于治 疗心血管疾病，尤其是低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固 醇血症和动脉粥样硬化。
     文献中描述作为 CETP 抑制剂的多种化学种类的化合物 (WO 98/35937、 WO 00/017164、 WO 05/100298、 US2002120011、 US2002177708、 WO00/18724)。 同样， 取代的四氢喹啉衍生物 (WO 06/063828) 也已经进行了描述，然而尚未描述由式 I 定义的 取代的 1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉衍生物。
     发明目的
     本发明的目的在于寻找新的 1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉衍生 物，尤其对于酶 CETP 具有活性的那些衍生物。 本发明的另一目的在于开发对酶 CETP 具 有体外和 / 或体内抑制作用且具有适宜的药理学及药代动力学特性以用作药物的 1，3， 5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉衍生物。
     本发明的另一目的在于提供适于预防和 / 或治疗心血管疾病，尤其是低脂蛋白 血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化的新的药 物组合物。
     对于本领域技术人员而言，本发明的其它目的将直接由以上下文而变得显而易 见。
     发明概述
     现已发现，下文更加详细描述的化合物具有令人吃惊的且尤其有利的特性。
     因此，在第一方面 ( 方面 A) 中，本发明涉及式 I 化合物 ：
     其中
     R1 为被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取代的苯基，或被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取 代的吡啶基，其中
     R11 为卤素、氰基、1-4C- 烷基、3-7C- 环烷基、3-7C- 环烷基 -1-4C- 烷基、 3-7C- 环烷氧基、3-7C- 环烷基 -1-4C- 烷氧基、1-4C- 烷氧基、完全或部分氟取代的 1-4C- 烷基，或完全或部分氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R12 为卤素、氰基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基、完全或部分氟取代的 1-4C- 烷 基，或完全或部分氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R13 为卤素，
     R2 为氢或 1-4C- 烷基，
     R3 为氢或 1-4C- 烷基，
     或 R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成 3-7C- 环烷烃环，该 3-7C- 环烷烃环 任选被以下基团所取代 ：卤素、氰基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基、完全或部分氟取代的 1-4C- 烷基，或完全或部分氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R4 为氢或 1-4C- 烷基，
     R5 为氢或 1-4C- 烷基，
     或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成 3-7C- 环烷烃环，该 3-7C- 环烷烃环 任选被以下基团所取代 ：卤素、氰基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基、完全或部分氟取代的 1-4C- 烷基，或完全或部分氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R6 为羟基、卤素、1-4C- 烷氧基，或完全或部分氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R7 为氢或 1-4C- 烷基，
     或 R6 与 R7 与和它们连接的碳原子一起形成羰基 ( ＞ C ＝ O) 或肟 ( ＞ C ＝ N-OH) 基团，
     R8 为 1-9C- 烷基、 R80 或 R80-1-4C- 烷基，其中
     R80 为 3-7C- 环烷基、3-7C- 环烯基、3- 至 7- 元杂环烷基、3- 至 7- 元杂环烯 基、苯基或 5- 或 6- 元杂芳基，该 R80 任选被 R81 和 / 或 R82 取代，其中
     R81 为 卤 素、 氰 基、1-4C- 烷 基、3-7C- 环 烷 基、1-4C- 烷 氧 基、3-7C- 环 烷 氧基、1-4C- 烷基羰基、1-4C- 烷氧基羰基、完全或部分氟取代的 1-4C- 烷基，或完全 或部分氟取代的 1-4C- 烷氧基，其中该 1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基、1-4C- 烷基羰基和 1-4C- 烷氧基羰基中的每一个可任选被 R810 取代，其中
     R810 为 3-7C- 环烷基、3-7C- 环烯基、3- 至 7- 元杂环烷基、3- 至 7- 元杂环烯 基、苯基或 5- 或 6- 元杂芳基，该 R810 任选被 R811 和 / 或 R812 取代，其中
     R811 为卤素、氰基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基、完全或部分氟取代的 1-4C- 烷
     基，或完全或部分氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R812 为卤素、氰基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基、完全或部分氟取代的 1-4C- 烷 基，或完全或部分氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R82 为卤素、氰基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基、完全或部分氟取代的 1-4C- 烷 基，或完全或部分氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
     在第二方面 ( 方面 B，其为方面 A 的实施方案 ) 中，本发明还涉及式 I 化合物，
     其中
     R1 为被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取代的苯基，或被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取 代的吡啶基，其中
     R11 为卤素、三氟甲基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R12 为卤素、三氟甲基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R13 为卤素，
     R2 为氢或 1-4C- 烷基， R3 为氢或 1-4C- 烷基， 或 R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成 3-7C- 环烷烃环， R4 为氢或 1-4C- 烷基， R5 为氢或 1-4C- 烷基， 或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成 3-7C- 环烷烃环， R6 为羟基、卤素、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基， R7 为氢或 1-4C- 烷基， 或 R6 与 R7 与和它们连接的碳原子一起形成羰基 ( ＞ C ＝ O) 或肟 ( ＞ C ＝ N-OH)基团， R8 为被 R81 和 / 或 R82 取代的 1-4C- 烷基、3-7C- 环烷基或苯基，其中
     R81 为卤素、三氟甲基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R82 为卤素、三氟甲基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
     本发明的通式 I 化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学特性，尤其 对酶胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 具有抑制作用。
     本发明还涉及本发明的式 I 化合物与无机或有机酸形成的生理学上可接受的盐。
     本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的式 I 化合物或其生理学上可 接受的盐，以及任选地一种或多种惰性载体和 / 或稀释剂。
     本发明还涉及至少一种本发明的式 I 化合物或其生理学上可接受的盐之一在制备 适于治疗和 / 或预防受抑制酶胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 影响的疾病或病症 ( 如本文所提 及的那些疾病和病症 ) 的药物组合物中的用途。
     本发明还涉及至少一种本发明的式 I 化合物或其生理学上可接受的盐之一在制备 适于治疗和 / 或预防心血管疾病的药物组合物中的用途。
     本发明还涉及至少一种本发明的式 I 化合物或其生理学上可接受的盐之一在制备 用于抑制酶胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 的药物组合物中的用途。
     本发明还涉及本发明化合物，其适于治疗和 / 或预防，例如适于治疗和 / 或预防 受抑制酶胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 影响的疾病或病症，例如心血管和 / 或相关疾病，如 任一项本文所提及的那些疾病和病症。
     本发明还涉及本发明化合物，其适于抑制酶胆固醇酯转移蛋白 (CETP)。
     本发明还涉及一种制备本发明的药物组合物的方法，其包括优选通过非化学方 法将本发明的式 I 化合物或其生理学上可接受的盐之一掺入一种或多种惰性载体和 / 或稀 释剂中。
     本发明还涉及一种治疗和 / 或预防哺乳动物中受抑制酶胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 影响的疾病或病症 ( 例如心血管或相关疾病，如任一项本文所提及的那些疾病和 病症 ) 的方法，其包括向由此需要的哺乳动物给药本发明的式 I 化合物或其生理学上可接 受的盐之一。 本发明还涉及一种制备本发明的通式 I 化合物的方法。
     本发明还涉及用于合成本发明的通式 I 化合物的中间体。
     现将更严谨地定义上下文中用于描述本发明化合物的一些术语 ：
     如本文所用的单独或作为另一基团一部分的术语 “烷基” 是指具有指定数目碳 原子的支链与直链饱和脂肪族烃基，如 ：
     在本发明的含义中，1-9C- 烷基为具有 1 至 9 个碳原子的直链或支链烷基。 实 例为壬基 -、辛基 -、庚基 -( 如异庚基 (5- 甲基己基 ) 等 )、己基 -( 如异己基 (4- 甲基戊 基 )、新己基 (3，3- 二甲基丁基 ) 等 ) 和戊基 - 异构体 ( 如异戊基 (3- 甲基丁基 )、新戊 基 (2，2- 二甲基丙基 ) 等 ) 以及丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异丙基、丙基、乙基 和甲基。
     在本发明的含义中，1-4C- 烷基为具有 1 至 4 个碳原子的直链或支链烷基。 实 例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
     在本发明的含义中，卤素是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴更值得提及。
     1-4C- 烷氧基表示除氧原子以外还含有具有 1 至 4 个碳原子的直链或支链烷基的 基团。 可提及的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、 乙氧基和甲氧基，其中丙氧基、异丙氧基及 ( 尤其 ) 乙氧基和甲氧基更值得提及。
     单独或作为另一基团的一部分的术语 “环烷基” 或 “环烷烃” 是指具有指定数 目环碳原子的单环饱和脂肪族烃基，如 ：
     3-7C- 环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、 环丁基、环戊基和环己基更值得提及。
     3-7C- 环烷烃环表示环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷环，其中环丙 烷、环丁烷、环戊烷和环己烷更值得提及。
     3-7C- 环烷氧基表示环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基， 其中环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基更值得提及。
     3-7C- 环 烷 基 -1-4C- 烷 基 表 示 经 上 述 3-7C- 环 烷 基 之 一 取 代 的 上 述 之 一 1-4C- 烷基，如 3-7C- 环烷基 - 甲基或 2-(3-7C- 环烷基 )- 乙基。 可提及的实例为环丙 基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和 2- 环己基乙基。
     3-7C- 环烷基 -1-4C- 烷氧基表示经上述 3-7C- 环烷基之一取代的上述之一 1-4C- 烷氧基，如 3-7C- 环烷基 - 甲氧基或 2-(3-7C- 环烷基 )- 乙氧基。 可提及的实例 为环丙基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和 2- 环己基乙氧基。
     3-7C- 环烯基是指具有指定数目环碳原子的单环不饱和但非芳香烃基。 3-7C- 环 烯基的实例包括 ( 但不限于 ) 环戊烯基、环己烯基、1，3- 环戊二烯基、1，3- 环己二烯 基和 1，4- 环己二烯基。
     1-4C- 烷氧基羰基表示除羰基以外还含有上述 1-4C- 烷氧基之一的基团。 可提 及的实例为甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基。
     1-4C- 烷基羰基表示除羰基以外亦含还有上述 1-4C- 烷基之一的基团。 可提及 的实例为甲基羰基 ( 亦即乙酰基 )、乙基羰基和异丙基羰基。
     单独或作为另一基团一部分的完全或部分氟取代的 1-4C- 烷基为 ( 例如 )2， 2，3，3，3- 五氟丙基、全氟乙基、1，2，2- 三氟乙基、1，1，2，2- 四氟乙基、2，2， 2- 三氟乙基、三氟甲基及二氟甲基以及 2- 氟乙基和 2，2- 二氟乙基，其中重点为三氟甲 基。 完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基为 ( 例如 )2，2，3，3，3- 五氟丙氧基、全 氟乙氧基、1，2，2- 三氟乙氧基、1，1，2，2- 四氟乙氧基、2，2，2- 三氟乙氧基、三 氟甲氧基和二氟甲氧基，其中重点为二氟甲氧基及 ( 尤其 ) 三氟甲氧基。 在此情况下， “主要” 是指 1-4C- 烷氧基中超过一半的氢原子被氟原子置换。
     如本文所用的术语 5- 或 6- 员单环杂芳基是指具有 5 或 6 个环成员 ( 包含 1、2、 3 或 4 个选自氮、氧和硫的杂原子 ) 的芳香单环杂环，其中氮和硫杂原子可任选被氧化。
     代表性的 5- 员单环杂芳基可包括 ( 但不限于 ) 呋喃基、噻吩基、吡咯基、 基、噻唑基、吡唑基、异 4- 三唑基 )、 二唑基 ( 包括 1，2，3二唑基、1，2，4- 二唑基、咪唑 二唑基、异噻唑基、三唑基 ( 包括 1，2，3- 三唑基和 1，2， 唑基和 1，3，4-唑基 )、噻二唑基 ( 包括 1，2，3- 噻二唑基、1，2，4- 噻二唑基和 1，3，4- 噻二唑基 ) 和四唑基。 代表性的 6- 员单环杂芳基可包括 ( 但不限于 ) 吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧 啶基以及 N- 氧基 - 吡啶基。
     如本文所用的术语 3- 至 7- 元杂环烷基是指具有 3 至 7 个环成员 ( 包含 1 或 2 个 选自氮、氧和硫的杂原子 ) 的完全饱和的单环，其中氮和硫杂原子可任选被氧化。 代表 性的 3- 至 7- 元杂环烷基可包括 ( 但不限于 ) 氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、 哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、 S- 氧基 - 硫吗啉基、 S， S- 二氧基 - 硫吗啉基、 四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、 S- 氧基 - 四氢噻喃基、 S， S- 二 氧基 - 四氢噻喃基、高哌啶基和高哌嗪基。
     如本文所用的术语 3- 至 7- 元杂环烯基是指具有 3 至 7 个环成员 ( 包含 1 或 2 个 选自氮、氧和硫的杂原子 ) 的不饱和但非芳香单环，其中氮和硫杂原子可任选被氧化。 代表性的 6- 元杂环烯基可为 ( 但不限于 ) 吡喃基，例如 2- 吡喃基或 4- 吡喃基。
     如本文所用的术语 R80-1-4C- 烷基表示经基团 R80 取代的上述之一 1-4C- 烷基。更值得提及的 R80-1-4C- 烷基的实例为 R80- 甲基 ( 亦即 R80-CH2-)。
     一般而言，除非另有说明，否则本文所提及的杂环基包括其所有可能的异构形 式，例如其位置异构体。 因此，例如，术语吡啶基包括吡啶 -2- 基、吡啶 -3- 基和吡 啶 -4- 基。
     此外，除非另有说明，否则任选如本文所述被取代的基团可在任一可能的位置 被取代。
     此外，除非另有说明，否则本文所提及的碳环基团可在任一可能的位置被其指 定的取代基或母体分子基团取代。
     此外，除非另有说明，否则本文所提及的杂环基可在任一可能的位置 ( 如在任 一可取代的环碳或环氮原子处 ) 被其指定的取代基或母体分子基团取代。
     此外，除非另有说明，否则含有可季铵化的氨基型或亚氨基型环氮原子 (-N ＝ ) 的环优选在这些氨基或亚氨基型环氮原子上未进行季铵化。
     若化合物中原子团、取代基或基团出现数次，则其可具有相同或不同的含义。
     除非另有说明，否则基团、原子团和取代基，尤其是 R1 至 R8、R11 至 R13、R81 和 R82、 R810 至 R812， R80 如上下文所定义。
     取代基 R11、 R12 和 R13 以及 R81 与 R82 以及 R811 与 R812 可相对于苯环键结至骨架 环系统上的结合位置而连接于邻位、间位或对位，其中重点为连接于间位或对位。
     本发明的式 I 化合物的盐 ( 视其性质 ) 包括所有的酸加成盐及所有与碱形成的 盐，尤其所有药学上可接受的无机及有机酸加成盐以及与碱形成的盐。 可特别提及的生 理学上可接受的无机及有机酸加成盐及与药学中常用的碱形成的盐。 盐包括水不溶性及 尤其水溶性盐。
     适于形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括 ( 例如且不限于 ) 盐酸、氢溴 酸、磷酸、硫酸等。 适于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括 ( 例如且不限于 ) 柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸等。
     因此，与无机或有机酸形成的药学上可接受的酸加成盐包括 ( 例如且不限于 ) 盐 酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸 盐、酒石酸盐、甲磺酸盐 ( 甲烷磺酸盐 ) 等。
     亦包括不适于医药用途但可用于 ( 例如 ) 分离或纯化游离式 I 化合物或其药学上 可接受的盐的盐。
     药学上不可接受的盐 ( 可例如作为以工业规模制备本发明化合物期间过程产物 获得 ) 可通过本领域技术人员已知的方法转化为药学上可接受的盐。
     除非具体指示具体的异构形式，否则式 I 化合物的所有异构形式 ( 尤其所有区域 及立体异构形式，例如所有手性、对映异构、非对映异构、外消旋形式，互变异构及所 有几何异构形式 ) 均欲落入本发明范围内。 显然，优选药理学上最有效且最无副作用的 异构体。
     应当理解，本发明化合物含有至少一个经不对称取代的碳原子，且可以光学活 性或外消旋形式分离。
     式 I 化合物为至少在位置 1 以及视 R2 及 R3 的含义而定在位置 3，视 R4 及 R5 的 含义而定在位置 6，且视 R6 及 R7 的含义而定在位置 8 具有手性中心的手性化合物。编号 ：本发明包括所有能想到的立体异构体，举例而言，如呈基本上纯形式、富集形 式 ( 例如基本上不含任何或所有其它非所需的非对映异构体和 / 或对映异构体 ) 以及任一 比例混合的非对映异构体及对映异构体，包括外消旋形式以及其盐。
     在一些情况下，使用已知分析方法所确定的非所需的立体异构体的量可小于 50％、40％、30％、20％或 10％，例如 8％、6％、4％、2％、1％、0.5％或甚至 0.5％以 下。 使用已知分析方法所确定的所需的立体异构体的量可超过 50％、60％、70％、80％ 或 90％，例如 92％、94％、96％、98％、99％、99.5％或甚至 99.5％以上。
     所述立体异构体中所存在的各立体生成中心可具有绝对构型 R 或绝对构型 S( 根 据 Cahn， Ingold 及 Prelog 规则 )。 因此，立体异构体 (1R，3R，6R，8R)、 (1R，3R， 6R，8S)、 (1R，3R，6S，8R)、 (1R，3S，6R，8R)、 (1S，3R，6R，8R)、 (1S，3S， 6R，8R)、 (1S，3R，6S，8R)、 (1S，3R，6R，8S)、 (1S，3S，6S，8S)、 (1S，3S， 6S，8R)、 (1S，3S，6R，8S)、 (1S，3R，6S，8S)、 (1R，3S，6S，8S)、 (1R，3R， 6S，8S)、 (1R，3S，6R，8S) 和 (1R，3S，6S，8R)( 其中数字是指上式 I 中所指示的原 子 ) 及其盐为本发明的一部分。
     因此，本发明的具体实施方案是指那些在位置 8 与式 I* 中所示具有相同构型的 下列式 I 化合物以及其盐 ：
     若 ( 例如 ) 在式 I* 化合物中，R6 具有羟基含义且 R7 具有氢含义，则根据 Cahn， Ingold 及 Prelog 规则，8 位置的构型为 S。
     式 I* 化合物的取代基 R1 和 R2 可位于由二氢呋喃环所界定的平面的同侧，则 R1 和 R2 相对于彼此以顺式构型排列 ；或 R1 和 R2 可位于由二氢呋喃环所界定的平面的对侧，则 R1 和 R2 相对于彼此以反式构型排列。
     举例而言，当在该具体实施方案的式 I* 化合物中， R6 为羟基， R7 为氢， R4 与 R5 相同 ( 例如两者均为甲基 ) 或形成环烷烃环 ( 例如环丙烷、环丁烷或环戊烷 )， R2 不
     为氢且 R3 为氢时，这些化合物包括可由以下结构式 Ia*-Id* 表示的四种非对映异构体 ( 两 种 R1 和 R2 彼此为反式构型的形式，以及两种 R1 和 R2 彼此为顺式构型的形式 ) ：
     若对于更详述实例而言，在式 Ia* 化合物中，R1 为 4- 三氟甲基 - 苯基且 R2 为甲 基，则根据 Cahn，Ingold 及 Prelog 规则，1 位置的构型为 S 且 3 位置的构型为 S，则所述 式 Ia* 化合物的立体化学通常称为 (1S，3S，8S) 构型。
     对于其它实例而言，当在该具体实施方案的式 I* 化合物中， R6 为羟基， R7 为 氢， R4 与 R5 相同 ( 例如两者均为甲基 ) 或形成环烷烃环 ( 例如环丙烷、环丁烷或环戊 烷 )，且 R2 与 R3 相同 ( 例如两者均为甲基 ) 或形成环烷烃环 ( 例如环戊烷或环己烷 ) 时， 这些化合物包括可由以下结构式 Ie*-If* 表示的两种非对映异构体 ：
     若对于更详述实例而言，在式 Ie* 化合物中，R1 为 4- 三氟甲基 - 苯基，R2 为甲 基且 R3 为甲基或 R2 与 R3 一起形成环戊烷或环己烷环，则根据 Cahn， Ingold 及 Prelog 规 则，1 位置的构型为 S，则所述式 Ie* 化合物的立体化学通常称为 (1S，8S) 构型。
     本发明的另一实施方案是指那些位置 8 与下式 I** 中所示具有相同构型的式 I 化
     合物以及其盐 ：
     若 ( 例如 ) 在式 I** 化合物中，R6 具有羟基含义且 R7 具有氢含义，则根据 Cahn， Ingold 及 Prelog 规则，8 位置的构型为 R。
     式 I** 化合物的取代基 R1 和 R2 可位于由二氢呋喃环所界定的平面的同侧，则 R1 和 R2 相对于彼此以顺式构型排列 ；或 R1 和 R2 可位于由二氢呋喃环所界定的平面的对 侧，则 R1 和 R2 相对于彼此以反式构型排列。
     举例而言，当在该实施方案的式 I** 化合物中，R6 为羟基，R7 为氢，R4 与 R5 相 同 ( 例如两者均为甲基 ) 或形成环烷烃环 ( 例如环丙烷、环丁烷或环戊烷 )，R2 不为氢且 R3 为氢时，这些化合物包括可由以下结构式 Ia**-Id** 表示的四种非对映异构体 ( 两种 R1 和 R2 彼此为反式构型的形式，及两种 R1 和 R2 彼此为顺式构型的形式 ) ：
     对于其它实例而言，当在该实施方案的式 I** 化合物中， R6 为羟基， R7 为氢， R4 与 R5 相同 ( 例如两者均为甲基 ) 或形成环烷烃环 ( 例如环丙烷、环丁烷或环戊烷 )， 且 R2 与 R3 相同 ( 例如两者均为甲基 ) 或形成环烷烃环 ( 例如环戊烷或环己烷 ) 时，这些 化合物包括可由以下结构式 Ie**-If** 表示的两种非对映异构体 ：
     因此，以上实例中含有三个手性中心的式 I 化合物包括四种非对映异构外消旋体 ( 共 8 种立体异构体 )，两种 R1 和 R2 相对于彼此为反式构型的外消旋体 ( 一种由式 Ia* 和 Ia** 的对映异构体表示，且另一种由式 Ib* 和 Ib** 的对映异构体表示 ) 及两种 R1 和 R2 相 对于彼此为顺式构型和外消旋体 ( 一种由式 Ic* 和 Ic** 的对映异构体表示，且另一种由式 Id* 和 Id** 的对映异构体表示 )。
     因此，以上实例中含有两个手性中心的式 I 化合物包括两种非对映异构外消旋体 ( 共 4 种立体异构体 )，一种外消旋体由式 Ie* 和 Ie** 的对映异构体表示，且另一种由式 If* 和 If** 的对映异构体表示。
     在本发明的式 I* 和 I** 化合物中，式 I* 化合物更值得提及。
     本发明的具体化合物选自如本文所示的式 Ia*、 Ib*、 Ic* 和 Id*，尤其选自式 Ia*。
     本发明的其它具体化合物选自如本文所示的式 Ie* 和 If*，尤其选自式 Ie*。
     本发明的更具体化合物来自如本文所示的式 Ia*。
     本发明的其它更具体化合物来自如本文所示的式 Ie*。
     本发明另外包括本文所提及的立体异构体的所有混合物 ( 与比率无关 )，包括外 消旋体。
     一般而言，可根据本领域技术人员常用的合成原理，例如通过分离相应的混合 物、通过使用立体化学纯起始原料和 / 或通过立体选择性合成获得基本上纯的立体异构 体。
     本领域中已知如何制备光学活性形式，如通过拆分外消旋形式或通过自光学活 性起始原料合成和 / 或通过使用手性试剂合成来制备。
     本发明的对映异构纯化合物可通过不对称合成制备，例如通过制备并分离可通 过已知方法 ( 例如通过色谱分离或自适宜的溶剂 ( 分步 ) 结晶 ) 分离合适的非对映异构化 合物 / 中间体，和 / 或通过使用手性反应组份 ( 例如手性试剂、手性催化剂、手性配体、 手性合成子、手性构建模块等 ) 来制备。
     此外，本领域技术人员也已知如何自相应的外消旋混合物制备对映异构纯化合 物，如通过在手性分离柱上层析分离相应的外消旋化合物 ；或通过使用合适的拆分试剂 拆分外消旋化合物 ；例如通过于用光学活性酸或碱形成外消旋化合物的非对映异构盐， 随后拆分该盐且自该盐释放所需的化合物 ；或通过用手性辅剂使相应的外消旋化合物衍 生，随后进行非对映异构体分离且移除手性辅剂 ；通过动力学拆分外消旋体 ( 例如通过 酶促拆分 ) ；通过在合适的条件下自对映型晶体的簇结物进行对映选择性 ( 优先 ) 结晶 ( 或通过夹带 (entrainment) 进行结晶 ) ；或通过在手性助剂存在下自合适的溶剂 ( 分步 )
     结晶来制备。
     本发明方面 A 的化合物的较接近实施方案是指下列式 I 化合物，其中 ：
     R1 为被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取代的苯基，或被 R11 取代的吡啶基，其中
     R11 为氟、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基，
     R12 为氟或三氟甲基，
     R13 为氟，
     R2 为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，
     R3 为氢、甲基或乙基，
     或 R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环戊烷或环己烷环，
     R4 为氢、甲基、异丙基或异丁基，
     R5 为氢或甲基，
     或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷 环，
     R6 为羟基、氟或甲氧基，
     R7 为氢或甲基，
     或 R6 与 R7 与和它们连接的碳原子一起形成羰基 ( ＞ C ＝ O) 或肟 ( ＞ C ＝ N-OH) 基团，
     R8 为被 R81 和 / 或 R82 取代的 1-4C- 烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环戊烯基、环己烯基、3- 至 7- 元杂环烷基或苯基，其中
     R81 为氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
     R82 为氟或三氟甲基，
     其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
     本发明方面 A 的化合物的另一较接近实施方案是指下列式 I 化合物，其中 ：
     R1 为被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取代的苯基，或被 R11 取代的吡啶基，其中
     R11 为氟、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基，
     R12 为氟或三氟甲基，
     R13 为氟，
     R2 为乙基、丙基或异丙基，且
     R3 为氢，
     或
     R2 为甲基，且
     R3 为氢，
     或
     R2 为甲基，且
     R3 为甲基，
     或
     R2 为氢，且
     R3 为氢，
     或 R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环戊烷环，或 R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环己烷环， R4 为异丙基或异丁基，且 R5 为氢， 或 R4 为甲基，且 R5 为甲基， 或 R4 为氢，且 R5 为氢， 或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷 R6 为氟或甲氧基，且 R7 为氢， 或 R6 为羟基，且 R7 为甲基， 或 R6 为羟基，且 R7 为氢， 或 R6 与 R7 与和它们连接的碳原子一起形成羰基 ( ＞ C ＝ O) 或肟 ( ＞ C ＝ N-OH)环，
     基团， R8 为被 R81 和 / 或 R82 取代的 1-4C- 烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环戊烯基、环己烯基、四氢吡喃基或苯基，其中
     R81 为氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
     R82 为氟或三氟甲基，
     其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
     本发明方面 A 的化合物的另一较接近实施方案是指下列式 I 化合物，其中 ：
     R1 为三氟甲基 - 苯基，
     R2 为乙基，且
     R3 为氢，
     或
     R2 为异丙基，且
     R3 为氢，
     或
     R2 为甲基，且
     R3 为氢，
     或
     R2 为甲基，且
     R3 为甲基，
     或 R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环戊烷环， 或 R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环己烷环， R4 为甲基，且 R5 为甲基， 或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环丙烷环， 或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环丁烷环， 或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环戊烷环， 或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环己烷环， R6 为羟基， R7 为氢， R8 为异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基或氟苯基， 其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。 本发明方面 B 的化合物的较接近实施方案是指下列式 I 化合物，其中 ： R1 为被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取代的苯基，或被 R11 取代的吡啶基，其中 R11 为氟、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基， R12 为氟或三氟甲基， R13 为氟， R2 为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基， R3 为氢、甲基或乙基， 或 R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环戊烷或环己烷环， R4 为氢、甲基、异丙基或异丁基， R5 为氢或甲基， 或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷 R6 为羟基、氟或甲氧基， R7 为氢或甲基， 或 R6 与 R7 与和它们连接的碳原子一起形成羰基 ( ＞ C ＝ O) 或肟 ( ＞ C ＝ N-OH)环，
     基团， R8 为被 R81 和 / 或 R82 取代的 1-4C- 烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或 苯基，其中
     R81 为氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
     R82 为氟或三氟甲基，
     其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
     本发明方面 B 的化合物的另一较接近实施方案是指下列式 I 化合物，其中 ：
     R1 为被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取代的苯基，或被 R¨ 取代的吡啶基，其中
     R11 为氟、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基，
     R12 为氟或三氟甲基，
     R13 为氟，
     R2 为乙基、丙基或异丙基，且
     R3 为氢， 或 R2 为甲基，且 R3 为氢， 或 R2 为甲基，且 R3 为甲基， 或 R2 为氢，且 R3 为氢， 或 R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环戊烷环， R4 为异丙基或异丁基，且 R5 为氢， 或 R4 为甲基，且 R5 为甲基， 或 R4 为氢，且 R5 为氢， 或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷 R6 为氟或甲氧基，且 R7 为氢， 或 R6 为羟基，且 R7 为甲基， 或 R6 为羟基，且 R7 为氢， 或 R6 与 R7 与和它们连接的碳原子一起形成基 ( ＞ C ＝ O) 或肟 ( ＞ C ＝ N-OH)环，
     基团， R8 为被 R81 和 / 或 R82 取代的 1-4C- 烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或 苯基，其中
     R81 为氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
     R82 为氟或三氟甲基，
     其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
     本发明方面 B 的化合物的另一较接近实施方案是指下列式 I 化合物，其中 ：
     R1 为被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取代的苯基，或被 R11 取代的吡啶基，其中
     R11 为氟、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基，
     R12 为氟或三氟甲基， R13 为氟， R2 为乙基，且 R3 为氢， 或 R2 为异丙基，且 R3 为氢， 或 R2 为甲基，且 R3 为氢， 或 R2 为甲基，且 R3 为甲基， R4 为甲基，且 R5 为甲基，或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环丙烷环，
     或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环丁烷环，
     或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环戊烷环，
     或 R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环己烷环，
     R6 为羟基，
     R7 为氢，
     R8 为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
     其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
     下文给出本发明化合物的个别基团、原子团及取代基的一些其它具体含义 ：
     R1 的具体含义为被 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取代的苯基，其中
     R11 为卤素、三氟甲基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R12 为卤素、三氟甲基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R13 为卤素 ；
     更确切地，
     R1 为在间位或对位经 R11 和 / 或 R12 和 / 或 R13 取代的苯基，其中
     R11 为氟、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基，
     R12 为氟或三氟甲基，
     R13 为氟 ；
     因此， R1 的某些具体含义包括 ：( 三氟甲基 ) 苯基 ( 如 4- 三氟甲基 - 苯基或 3- 三氟甲基 - 苯基 )、双 ( 三氟甲基 ) 苯基 ( 如 3，5- 双 -( 三氟甲基 )- 苯基 )、( 三氟甲 氧基 ) 苯基 ( 如 4- 三氟甲氧基 - 苯基或 3- 三氟甲氧基 - 苯基 )、氟苯基 ( 如 4- 氟 - 苯基 或 3- 氟 - 苯基 )、二氟苯基 ( 如 3，4- 二氟 - 苯基或 3，5- 二氟 - 苯基 ) 和三氟苯基 ( 如3，4，5- 三氟 - 苯基 )，及 ( 叔丁基 ) 苯基 ( 如 4- 叔丁基 - 苯基或 3- 叔丁基 - 苯基 )。
     R1 的另一具体含义为被 R11 和 / 或 R12 取代的吡啶基，其中
     R11 为卤素、三氟甲基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R12 为卤素、1-4C- 烷基或 1-4C- 烷氧基 ；
     更确切地，
     R1 为被 R11 取代的吡啶基，其中
     R11 为氟、叔丁基、三氟甲基或三氟甲氧基 ；
     因此， R1 的某些具体含义包括 ：( 三氟甲基 ) 吡啶基 ( 如 5- 三氟甲基 - 吡 啶 -2- 基或 3- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 )。
     在本发明的具体实施方案中， R1 为 4- 三氟甲基 - 苯基。
     R2 的具体含义为氢或 1-4C- 烷基 ( 例如甲基、乙基或异丙基 )，尤其甲基。
     R3 的具体含义为氢、甲基或乙基，尤其氢。
     因此， R2 和 R3 的某些具体含义包括 ：R2 为氢且 R3 为氢 ；R2 为甲基且 R3 为甲 基 ；R2 为甲基且 R3 为氢 ；R2 为乙基且 R3 为氢 ；及 R2 为异丙基且 R3 为氢。
     R2 和 R3 的其它具体含义包括 ：R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环戊烷 或环己烷环。
     在本发明的具体实施方案中， R2 为甲基且 R3 为甲基。
     在本发明的具体实施方案中， R2 为甲基且 R3 为氢。
     在本发明的具体实施方案中， R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环戊烷 环。
     在本发明的具体实施方案中， R2 与 R3 与和它们连接的碳原子一起形成环己烷 环。
     R4 和 R5 的具体含义包括 ：R4 为 1-4C- 烷基 ( 例如甲基 ) 且 R5 为甲基 ；R4 为 1-4C- 烷基 ( 例如异丙基或异丁基 )，且 R5 为氢 ；及 R4 为氢且 R5 为氢。
     R4 和 R5 的其它具体含义包括 ：R4 与 R5 与和它们连接的碳原子一起形成环丙烷 环、环丁烷环、环戊烷环或环己烷环，尤其为环丙烷环、环丁烷环或环戊烷环。
     在本发明的具体实施方案中， R4 为甲基且 R5 为甲基。
     R6 的具体含义为羟基、1-4C- 烷氧基 ( 例如甲氧基 ) 或氟，尤其为羟基。
     R7 的具体含义为氢或 1-4C- 烷基 ( 例如甲基 )，尤其为氢。
     R6 和 R7 的具体含义包括 ：R6 为羟基且 R7 为氢 ；R6 为羟基且 R7 为甲基 ；R6 为 氟且 R7 为氢 ；及 R6 为甲氧基且 R7 为氢。
     R6 和 R7 的其它具体含义包括 ：R6 与 R7 与和它们连接的碳原子一起形成羰基或 肟基。
     在本发明的具体实施方案中， R6 为羟基且 R7 为氢。
     R8 的具体含义为 1-4C- 烷基 ( 例如丙基或异丙基 )。
     R8 的另一具体含义为 C3-6 环烷基。
     因此， R8 的某些具体含义包括 ：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
     R8 的另一具体含义为被 R81 和 / 或 R82 取代的苯基，其中R81 为卤素、三氟甲基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基，
     R82 为卤素、三氟甲基、1-4C- 烷基、1-4C- 烷氧基，或完全或主要经氟取代的 1-4C- 烷氧基 ；
     更确切地，
     R8 为在间位或对位经 R81 和 / 或 R82 取代的苯基，其中
     R81 为氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
     R82 为氟或三氟甲基 ；
     因此， R8 的某些具体含义包括 ：( 三氟甲基 ) 苯基 ( 如 4- 三氟甲基 - 苯基或 3- 三氟甲基 - 苯基 )、双 ( 三氟甲基 ) 苯基 ( 如 3，5- 双 -( 三氟甲基 )- 苯基 )、 ( 三氟 甲氧基 ) 苯基 ( 如 4- 三氟甲氧基 - 苯基或 3- 三氟甲氧基 - 苯基 )、氟苯基 ( 如 4- 氟 - 苯 基或 3- 氟 - 苯基 )、二氟苯基 ( 如 3，4- 二氟 - 苯基或 3，5- 二氟 - 苯基 )、甲基苯基 ( 如 4- 甲基 - 苯基或 3- 甲基 - 苯基 ) 和甲氧基苯基 ( 如 4- 甲氧基 - 苯基或 3- 甲氧基 - 苯 基 )。
     R8 的另一具体含义为 3- 至 7- 元杂环烷基。
     因此， R8 的某些具体含义包括 ：四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷 基。
     在本发明的具体实施方案中， R8 为环戊基。
     在本发明的具体实施方案中， R8 为环己基。
     在本发明的具体实施方案中， R8 为四氢吡喃 -4- 基。
     在本发明的另一具体实施方案中， R1、 R2、 R4、 R5 和 R8 具有下文所给表 1 中所 指示的含义 1.1 至 1.260 中的任一个。
     在本发明的另一具体实施方案中，本发明的式 I 化合物来自如本文所示的任一式 Ie* 及 If*。
     在本发明的另一具体实施方案中，本发明的式 I 化合物来自如本文所示的任一式 Ia*、 Ib*、 Ic* 和 Id*。
     在本发明的更具体的实施方案中，本发明的式 I 化合物来自如本文所示的式 Ia*。
     在本发明的更具体的实施方案中，本发明的式 I 化合物来自如本文所示的式 Ie*。
     应当理解，本发明另外包括本文所定义的具体含义的任一可能的组合和子集。
     作为本发明的示例性化合物，以下式 Ia* 化合物及其盐可通过于下文所给表 1 中 1 的 R 、 R2、 R4、 R5 和 R8 的取代基含义来提及 ：
     作为本发明的其它示例性化合物，以下式 Ib* 化合物及其盐可通过于下文所给表 1 中的 R 、 R2、 R4、 R5 和 R8 的取代基含义来提及 ：1
     作为本发明的其它示例性化合物，以下式 Ic* 化合物及其盐可通过于下文所给表 1 中的 R 、 R2、 R4、 R5 和 R8 的取代基含义来提及 ：1
     作为本发明的其它示例性化合物，以下式 Id* 化合物及其盐可通过于下文所给表 1 中的 R 、 R2、 R4、 R5 和 R8 的取代基含义来提及 ：1
     作为本发明的其它示例性化合物，以下式 Ie* 化合物 ( 其中 R2 为甲基且 R3 为甲 基 ) 及其盐可通过于下文所给表 1 中的 R1、 R4、 R5 和 R8 的取代基含义来提及 ：作为本发明的其它示例性化合物，以下式 If* 化合物 ( 其中 R2 为甲基且 R3 为甲 基 ) 及其盐可通过于下文所给表 1 中的 R1、 R4、 R5 和 R8 的取代基含义来提及 ：
     作为本发明的其它示例性化合物，以下式 Ie* 化合物 ( 其中 R2 与 R3 与和它们连 接的碳原子一起形成环戊烷环 ) 及其盐可通过于下文所给表 1 中的 R1、R4、R5 和 R8 的取 代基含义来提及。
     作为本发明的其它示例性化合物，以下式 If* 化合物 ( 其中 R2 与 R3 与和它们连 接的碳原子一起形成环戊烷环 ) 及其盐可通过于下文所给表 1 中的 R1、R4、R5 和 R8 的取 代基含义来提及。
     作为本发明的其它示例性化合物，以下式 Ie* 化合物 ( 其中 R2 与 R3 与和它们连 接的碳原子一起形成环己烷环 ) 及其盐可通过于下文所给表 1 中的 R1、R4、R5 和 R8 的取 代基含义来提及。
     作为本发明的其它示例性化合物，以下式 If* 化合物 ( 其中 R2 与 R3 与和它们连 接的碳原子一起形成环己烷环 ) 及其盐可通过于下文所给表 1 中的 R1、R4、R5 和 R8 的取 代基含义来提及。
     表1：
     本发明化合物可使用原则上已知的合成方法获得。 优选地，该化合物通过下文 中更详细描述的本发明的以下方法获得。
     可根据反应方程式 1 中所示的本发明相关方法 a)，由式 II 和式 III 的化合物起始 进行式 I 化合物 ( 其中 R1-R8 如上文所定义 ) 的合成。
     反应方程式 1( 方法 a) ：
     第一步骤为式 II 的苯乙酮与式 III 的 α- 烷氧基取代的酯的缩合，其中 R9 和 R10 独立地表示 1-3C 烷基。 该反应在 0℃与 180℃之间，但优选室温与 120℃之间的温度下，
     在非质子性溶剂 ( 如乙醚、四氢呋喃、二烷或甲苯 ) 中，在碱 ( 如叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、双 ( 三甲基硅烷 ) 氨基锂 (lithium hexamethyldisilazide)、双 ( 三甲 基硅烷 ) 氨基钠或双 ( 三甲基硅烷 ) 氨基钾 ) 存在下，任选在冠醚 ( 如 15- 冠 -5(1，4， 7，10，13- 五氧杂环十五烷 ) 或 18- 冠 -6(1，4，7，10，13，16- 六氧杂环十八烷 )) 存 在下进行，得到式 IV 的 β- 二酮。
     式 IV 的 β- 二酮可通过在 0 ℃与 180 ℃之间，但优选室温与 120 ℃之间的温度 下，在溶剂 ( 如甲醇或乙醇 ) 中与氨或乙酸铵反应而转化为式 V 的烯氨基酮。
     式 V 的烯氨基酮与通式 VI 的环状 β- 二酮及式 VII 的醛的缩合在 0℃与 180℃之 间，但优选室温与 120℃之间的温度下，在非质子性溶剂 ( 如乙醚、二异丙基醚、四氢呋 喃、二
     烷、二甲基甲酰胺、乙腈或甲苯 ) 中，在酸 ( 如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸或 ) 存在下，得到式 VIII 的二氢吡啶。 烷、二甲基甲酰 式 VIII 的二氢吡啶可在 -20℃与 120℃之间，但优选 0℃与 80℃之间的温度下，54对甲苯磺酸吡啶在溶剂 ( 如 ( 例如 ) 二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二CN 102015722 A CN 102015732 A说明书48/118 页胺或乙腈 ) 中，通过适宜的氧化剂 ( 如 2，3- 二氯 -5，6- 二氰基 - 对苯醌 (DDQ) 或硝酸 铵铈 (IV)) 氧化为通式 IX 的吡啶。
     在 -78℃与 100℃之间，但优选 -50℃与 80℃之间的温度下，在溶剂 ( 如乙醚、 四氢呋喃、二 烷或甲苯 ) 中，任选在手性配体 ( 如 (1R，2S)-(+)- 顺 -1- 氨基 -2- 茚 满醇、 (1S，2R)-(+)- 顺 -1- 氨基 -2- 茚满醇、 (R)-1- 甲基 -3，3- 二苯基 - 四氢 - 吡 咯并 [1，2-c][1，3，2] 氧氮硼杂环戊烯 (oxazaborole) 或 (S)-1- 甲基 -3，3- 二苯基 - 四 氢 - 吡咯并 [1，2-c][1，3，2] 氧氮硼杂环戊烯 ) 存在下，式 IX 化合物与供氢剂 ( 如硼 烷 - 四氢呋喃络合物、硼烷 - 二甲基硫醚络合物、硼烷 - 二甲基苯胺络合物、硼烷 - 二 乙基苯胺络合物、硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝 ) 的反应产生式 X 的醇，其中 R7 表示 H。 在手性配体存在下还原产生式 X 的对映异构富集的化合物。 举例而言，在 (1R， 2S)-(+)- 顺 -1- 氨基 -2- 茚满醇存在下，用硼烷试剂 ( 如硼烷 - 四氢呋喃络合物、硼 烷 - 二甲基硫醚络合物、硼烷 - 二甲基苯胺络合物或硼烷 - 二乙基苯胺络合物 ) 还原产 生 式 X 化 合 物， 如 文 献 ( 参 见 Tetrahedron ：Asymmetry 1995，6，301-306 ；Synthesis 1998，937-961 ；或 Angew.Chem.1999，111，3574-3576) 中已知，新形成的立体中心为 S 构型。
     同样，在 -50℃与 100℃之间，但优选 -20℃与 70℃之间的温度下，在溶剂 ( 如 己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二 烷 ) 中，任选在手性配体 ( 如 (R)-1- 甲 基 -3，3- 二苯基 - 四氢 - 吡咯并 [1，2-c][1，3，2] 氧氮硼杂环戊烯、 (R)-1- 甲基 -3， 3- 二苯基 - 四氢 - 吡咯并 [1，2-c][1，3，2] 氧氮硼杂环戊烯、(-)-3- 外 - 二甲基氨基 - 异 冰片、 (+)-3- 外 - 二甲基氨基 - 异冰片或如 J.Am.Chem.Soc.2002，124，10970-10971 或 Tetrahedron 1998，54，5651-5666 中所述的配体 ) 存在下，式 IX 化合物与适宜的烷基金 属化合物 ( 如 1-4C- 二烷基锌 -、1-4C- 烷基镁卤化物 - 或 1-4C- 烷基锂 - 试剂，尤其是 1-3C- 二烷基锌、1-3C- 烷基镁卤化物 - 或 1-3C- 烷基锂 - 试剂 ) 的烷基化反应，产生相 应的式 X 的醇，其中 R7 表示 1-4C- 烷基，尤其是 1-3C- 烷基。
     可在 -20℃与 120℃之间，但优选 0℃与 80℃之间的温度下，在溶剂 ( 如二甲基 甲酰胺或乙腈 ) 中，在咪唑存在下，通过与叔丁基二甲基氯硅烷反应，而将式 X 化合物 中的醇基团暂时用适宜的保护基保护为 ( 例如 ) 叔丁基二甲基硅基醚，从而得到经保护 的式 XI 衍生物，其中 PG 表示该适宜的保护基。 亦可通过在 -50℃与 100℃之间，但优 选 -30℃与 50℃之间的温度下，在碱 ( 如吡啶或 2，6- 二甲基吡啶 ) 存在下，在溶剂 ( 如 二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二 烷或甲苯 ) 中使式 X 化合物与叔丁基二甲基硅基 - 三氟 甲磺酸酯反应来进行该保护。或者，可使用如 “Protective Groups in Organic Synthesis”， 第 2 版， Greene T.W.， Wuts P.G.M. ；Wiley-Interscience ：New York，1991 或 “Protective Groups”， Kocienski P.J. ；Thieme ：New York，1994 中所述的任一其它适宜保护基。
     在 -40℃与 120℃之间，但优选 -10℃与 80℃之间的温度下，在溶剂 ( 如乙醚、 四氢呋喃、二 烷或甲苯 ) 中用供氢化剂 ( 如硼氢化锂或氢化锂铝 ) 还原式 XI 化合物中 的酮基团将产生式 XII 的醇。
     可通过在 -78 ℃与 100 ℃之间，但优选 -50 ℃与 60 ℃之间的温度下，在非质子 性溶剂 ( 如二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈或甲苯 ) 中，任选在碘 源 ( 如四丁基碘化铵、碘化铯、碘化钾或碘化钠 ) 存在下，与三氟化二乙基氨基 - 锍(DAST) 或三氟化双 -(2- 甲氧基乙基 )- 氨基 - 锍 (BAST) 反应，从而将这些式 XII 的醇 环化为式 XIII 化合物。
     在 -50℃与 120℃之间，但优选 -20℃与 80℃之间的温度下，在溶剂 ( 如二氯甲 烷、1，2- 二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二 烷、乙腈或甲苯 ) 中，优选用氟化试剂 ( 如 氟化四丁基铵或氟化铯 ) 或用酸 ( 如三氟乙酸、盐酸或硫酸 ) 脱保护式 XIII 化合物 ( 其 中 PG 表示叔丁基二甲基硅基 ) 的保护基，得到式 I 化合物，其中 R6 表示羟基。 或者， 可通过如文献 ( 例如 ) “Protective Groups in Organic Synthesis”，第 2 版，Greene T.W.， Wuts P.G.M. ；Wiley-Interscience ：New York，1991 或 “Protective Groups”， Kocienski P.J. ；Thieme ：New York，1994 中所述的适宜方法裂解先前所引入的任一其它保护基。
     在以上合成的替代性变体中，亦可由在 -78℃与 80℃之间，但优选 -50℃与 40℃ 之间的温度下，在非质子性溶剂 ( 如乙醚、四氢呋喃、二1 1 1烷或甲苯 ) 中，与合适的R - 金属试剂 ( 如 R - 镁卤化物或 R - 锂 - 试剂 ) 反应的相应醛，例如经由 Grignard 反应 获得式 XII 的醇。 该反应中所用的醛具有式 XI，其中 R1 为氢，且可由相应的羧酸或酸 酯，优选由具有式 XI 的乙酯 ( 其中 R1 为乙氧基 ) 通过直接还原为醛，或优选经两个步 骤，通过还原为伯醇 ( 例如通过于适宜的供氢试剂 ( 如 LiAlH4))，随后氧化为醛 ( 例如通 过于适宜的氧化剂 ( 如 Dess-Martin Periodinan)) 而获得。 该反应中所用的羧酸乙酯具有 式 XI，其中 R1 为乙氧基，且可类似于反应方程式 1( 方法 a) 中所示的反应由相应的式 IV 化合物 ( 其中 R1 为乙氧基 ) 开始而获得。 可由相应式 III 的酯化合物或其酸通过 ( 例如 ) 与丙二酸乙酯进行 aldol 或 claisen 缩合而获得式 IV 化合物 ( 其中 R1 为乙氧基 )。
     可如下将式 I 化合物转化为其它的式 I 化合物，例如 ：
     可将式 I 化合物 ( 其中 R7 表示 H 且 R6 表示羟基 ) 氧化为式 I 的酮 ( 其中 R6 与 R7 一起表示羰基 )。 可通过适宜的氧化剂，如通过用 Dess-Martin Periodinan 进行氧化 (J.Chem.Soc.1983，48，4156)，通过 Swern 氧化 (J.Org.Chem.1976，41，957) 或用氯铬酸 吡啶
     (PCC) 或重铬酸吡啶在二氯甲烷中进行该转化。可通过 ( 例如 ) 在 -10℃与 150℃之间，但优选 0℃与 120℃之间的温度下，在甲 醇或乙醇中，在碱 ( 如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯 ) 存在下，与氯化羟铵进行肟 形成反应，而将式 I 化合物 ( 其中 R6 与 R7 一起表示羰基 ) 转化为 R6 与 R7 一起表示肟基 的式 I 化合物。
     可由式 I 化合物 ( 其中 R6 表示羟基 ) 开始，通过在 -78 ℃与 100 ℃之间，但优 选 -50℃与 60℃之间的温度下，在非质子性溶剂 ( 如二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、乙醚、 四氢呋喃、乙腈或甲苯 ) 中，与适宜的氟化试剂 ( 如三氟化二乙基氨基 - 锍 (DAST) 或三 氟化双 -(2- 甲氧基乙基 )- 氨基 - 锍 (BAST)) 进行氟化反应制备其中 R6 表示 F 的式 I 化 合物。
     已知或可类似于已知方法获得式 II、式 III、式 VI 和式 VII 的起始化合物。
     亦可根据反应方程式 2 中所示的本发明相关方法 b)，由式 XIV 和式 VII 的化合物 开始来进行式 I 化合物 ( 其中 R1 和 R4-R8 如上文所定义且 R2 与 R3 均表示甲基 )( 亦即， 如反应方程式 2 中所示的式 I′化合物 ) 的合成。
     反应方程式 2( 方法 b) ：
     式 XIV 的氰基乙酸酯 ( 其中 R9 表示 1-3C- 烷基 ) 与式 VII 的醛之间的 Knoevenagel 缩合反应，得到式 XV 的丙烯酸酯。 在 0℃与 150℃之间，但优选室温与 100℃之间的温 度下，在非质子性溶剂 ( 如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二 烷 ) 中，在碱 ( 如哌啶、吡咯烷、三乙胺或 N， N- 二异丙基 -N- 乙基 - 胺 ) 存在下，且在酸 ( 如乙酸或三氟 乙酸 ) 存在下进行该反应。
     在 0℃与 200℃之间，但优选室温与 150℃之间的温度下，在溶剂 ( 如乙腈、二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、二 烷或甲苯 ) 中，在酸 ( 如乙酸或三氟乙酸 ) 存在下，式 XV 的 丙烯酸酯与式 XVI 的环状烯氨基酮的环化反应，得到式 XVII 的双环二氢吡啶酮。可在 0℃与 180℃之间，但优选室温与 120℃之间的温度下，在有机溶剂 ( 如乙 烷、二氯甲烷或甲苯 ) 中，任选在水作为共溶剂存腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二在下，用适宜的氧化剂 ( 如硝酸铵铈 (IV) 或 2，3- 二氯 -5，6- 二氰基 - 对苯醌 (DDQ)) 将这些式 XVII 的双环二氢吡啶酮氧化为式 XVIII 的双环吡啶酮。
     可由式 XVIII 的双环吡啶酮，通过在 0℃与 180℃之间，但优选室温与 120℃之间 的温度下，在二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷或甲苯中，任选在二甲基甲酰胺存在下，与五氯 化磷、磷酰氯或亚硫酰氯进行氯化反应而制备式 XIX 的双环吡啶。
     在 -78℃与 100℃之间，但优选 -50℃与 80℃之间的温度下，在溶剂 ( 如乙醚、 四氢呋喃、二 烷或甲苯 ) 中，任选在手性配体 ( 如 (1R，2S)-(+)- 顺 -1- 氨基 -2- 茚满 醇、(1S，2R)-(+)- 顺 -1- 氨基 -2- 茚满醇、(R)-1- 甲基 -3，3- 二苯基 - 四氢 - 吡咯并 [1，2-c][1，3，2] 氧氮硼杂环戊烯或 (S)-1- 甲基 -3，3- 二苯基 - 四氢 - 吡咯并 [1，2-c] [1，3，2] 氧氮硼杂环戊烯 ) 存在下，式 XIX 化合物与供氢化剂 ( 如硼烷 - 四氢呋喃络合 物、硼烷 - 二甲基硫醚络合物、硼烷 - 二甲基苯胺络合物、硼烷 - 二乙基苯胺络合物、硼 氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝 ) 的反应，产生其中 R7 表示 H 的式 XX 的醇。
     同样，在 -50℃与 100℃之间，但优选 -20℃与 70℃之间的温度下，在溶剂 ( 如 己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二 烷 ) 中，在手性配体 ( 如 (R)-1- 甲基 -3， 3- 二苯基 - 四氢 - 吡咯并 [1，2-c][1，3，2] 氧氮硼杂环戊烯、 (R)-1- 甲基 -3，3- 二苯 基 - 四氢 - 吡咯并 [1，2-c][1，3，2] 氧氮硼杂环戊烯、 (-)-3- 外 - 二甲基氨基 - 异冰 片、 (+)-3- 外 - 二甲基氨基 - 异冰片或如 J.Am.Chem.Soc.2002，124，10970-10971 或 Tetrahedron 1998，54，5651-5666 中所述的配体 ) 存在下，式 XIX 化合物与适宜的烷基金 属化合物 ( 如 1-4C- 二烷基锌、1-4C- 烷基镁卤化物或 1-4C- 烷基锂试剂，尤其 1-3C- 二 烷基锌、1-3C- 烷基镁卤化物或 1-3C- 烷基锂试剂 ) 的反应，得到式 XX 的醇 ( 其中 R7 表示 1-4C- 烷基，尤其 1-3C- 烷基 )。 可通过在 -20℃与 120℃之间，但优选 0℃与 80℃之间的温度下，在溶剂 ( 如二 甲基甲酰胺或乙腈 ) 中，在咪唑存在下，与叔丁基二甲基氯硅烷反应而将式 XX 化合物中 的醇基团暂时用适宜的保护基保护为 ( 例如 ) 叔丁基二甲基硅基醚，从而得到经保护的式 XXI 衍生物，其中 PG 表示适宜的保护基。 亦可通过在 -50℃与 100℃之间，但优选 -30℃ 与 50℃之间的温度下，在碱 ( 如吡啶或 2，6- 二甲基吡啶 ) 存在下，在溶剂 ( 如二氯甲
     烷、乙醚、四氢呋喃、二烷或甲苯 ) 中，使式 X 化合物与叔丁基二甲基硅基 - 三氟甲磺酸酯反应来进行该保护。 或者，可使用如 “Protective Groups in Organic Synthesis”， 第 2 版， Greene T.W.， Wuts P.G.M. ；Wiley-Interscience ：New York，1991 或 “Protective Groups”， Kocienski P.J. ；Thieme ：New York，1994 中所述的任一其它是适宜的保护基 团。
     可在 -78℃与 100℃之间，但优选 -30℃与 50℃之间的温度下，在非质子性溶剂 烷或甲苯 ) 中，用适宜的还原剂 ( 如氢化二异丁基铵 ) 将( 如二氯甲烷、四氢呋喃、二式 XXI 的腈还原为式 XXII 的醛。
     通过在 -78℃与 80℃之间，但优选 -50℃与 40℃之间的温度下，在非质子性溶 剂 ( 如乙醚、四氢呋喃、二 烷或甲苯 ) 中，与适宜的 R1- 金属试剂 ( 如 R1- 镁卤化物或58R1- 锂试剂 ) 反应，从而将式 XXII 的醛转化为式 XXIII 的醇。CN 102015722 A CN 102015732 A
     说明书52/118 页随后，根据 Suzuki 反应，例如在 0℃与 180℃之间，但优选室温与 120℃之间的 烷或四氢呋喃中或在甲苯与四氢呋喃的混温度下，在甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二合物中，在碱 ( 如碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸铯水溶液、碳酸银、三乙胺或 N， N- 二异丙基 -N- 乙基 - 胺 ) 存在下，且在催化剂 ( 如四 - 三苯基膦 - 钯 -(0)、双 - 三 - 叔丁 基膦 - 钯 -(0)、1，1′ - 双 -( 二苯基膦基 )- 二茂铁 - 二氯 - 钯 -(II) 或双 -[1，2- 双 -( 二 苯基膦基 )- 乙烷 ]- 钯 -(0)) 存在下，式 XXIII 的醇与丙 -1- 烯 -2- 基 - 硼酸 ( 其如 J.Am. Chem.Soc.2003，125，11148-49 中所述制备 ) 或丙 -1- 烯 - 基 - 三氟硼酸钾 ( 其如 J.Am. Chem.Soc.2003，125，11148-49 中所述制备 ) 的反应，得到式 XXIV 化合物。 在该反应 中，亦可使用环戊 -1- 烯基 - 硼酸替代丙 -1- 烯 -2- 基 - 硼酸或丙 -1- 烯 - 基 - 三氟硼酸 钾。 通过该反应且在如关于该方法 b) 中式 XXIV 化合物所述的类似反应之后，获得式 I′ 化合物，其中二氢呋喃环的两个甲基与其所连接的碳一起表示环戊烷环。
     或者，可以以三个步骤由式 XXIII 化合物制备式 XXIV 化合物。 第一步骤为将醇 氧化为酮，其可用 Dess-Martin-Periodinan(J.Chem.Soc.1983，48，4156)，通过 Swern 氧 化 (J.Org.Chem.1976，41，957)，或用氯铬酸吡啶 (PCC) 或重铬酸吡啶 在二氯甲烷 中进行。 第二步骤为与丙 -1- 烯 -2- 基 - 硼酸进行 Suzuki 反应。 在 0℃与 180℃之间， 但优选室温与 120℃之间的温度下，在甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二 烷或四氢呋喃中 或在甲苯与四氢呋喃的混合物中，在碱 ( 如碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸铯水溶 液、碳酸银、三乙胺或 N， N- 二异丙基 -N- 乙基 - 胺 ) 存在下，且在催化剂 ( 如四 - 三 苯基膦 - 钯 -(0)、双 - 三 - 叔丁基膦 - 钯 -(0)、1，1′ - 双 -( 二苯基膦基 )- 二茂铁 - 二 氯 - 钯 (II) 或双 -[1，2- 双 -( 二苯基膦基 )- 乙烷 ]- 钯 -(0)) 存在下进行该反应。 第三 步骤为在 -40℃与 120℃之间，但优选 -10℃与 80℃之间的温度下，在溶剂 ( 如乙醚、四 氢呋喃、二 烷或甲苯 ) 中，用供氢化剂 ( 如硼氢化锂或氢化锂铝 ) 将酮还原为式 XXIV 的醇。 在该 Suzuki 反应中，亦可使用环戊 -1- 烯基 - 硼酸或环己 -1- 烯基 - 硼酸或它们 各自的三氟硼酸盐替代丙 -1- 烯 -2- 基 - 硼酸或丙 -1- 烯 - 基 - 三氟硼酸钾。 通过该反应 且在如关于该方法 b) 中式 XXIV 化合物所述的类似反应之后，如反应方程式 3( 方法 c)) 中所述来获得式 I′ -a 化合物，其中二氢呋喃环的两个甲基与其所连接的碳一起表示环戊 烷或环己烷环。
     反应方程式 3( 方法 c) ：
     随后，在 -40℃与 100℃之间，但优选 -10℃与 60℃之间的温度下，在乙腈、二 烷中，在碱 ( 如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或 N，甲基甲酰胺、四氢呋喃或二N- 二异丙基 -N- 乙基 - 胺 ) 存在下，且在氧化银 (I)、硝酸银 (I) 或三氟乙酸银 (I) 存在 下，式 XXIV 化合物与碘或 N- 碘琥珀酰亚胺反应，得到式 XXV 化合物。
     在 80℃与 150℃之间的温度下，在自由基起始剂 ( 如偶氮双 - 异丁腈或过氧化二 苯甲酰 ) 存在下，在四氯化碳、苯或甲苯中，用适宜的还原剂 ( 如三 - 三甲基硅基硅烷或 氢化三丁基锡 ) 将这些式 XXV 化合物还原为式 XXVI 化合物。 或者，可通过在催化剂 ( 如钯 / 炭或氢氧化钯 / 炭 ) 存在下，在溶剂 ( 如甲醇、乙醇、四氢呋喃或二 烷，但优选甲醇 ) 中氢化将式 XXV 化合物还原为式 XXVI 化合物。 可在 -20℃与 100℃之间，但 优选 0℃与 80℃之间的温度下，在碱 ( 如三乙胺或 N， N- 二异丙基 -N- 乙基 - 胺 ) 存在 下进行该反应。
     在 -50℃与 120℃之间，但优选 -20℃与 80℃之间的温度下，在溶剂 ( 如二氯甲 烷、1，2- 二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二 烷、乙腈或甲苯 ) 中，优选用氟化试剂 ( 如 氟化四丁基铵或氟化铯 ) 或用酸 ( 如三氟乙酸、盐酸或硫酸 ) 脱保护式 XXVI 化合物 ( 其 中 PG 表示叔丁基二甲基硅基 ) 的保护基，得到其中 R6 表示羟基的式 I′化合物。 或者， 可通过如文献 ( 例如 ) “Protective Groups in Organic Synthesis”，第 2 版，Greene T.W.， Wuts P.G.M. ；Wiley-Interscience ：New York，1991 或 “Protective Groups”， Kocienski P.J. ；Thieme ：New York，1994 中所述的适宜方法使先前所引入的任一其它保护基裂解。 可如下将式 I′化合物转化为其它的式 I′化合物，例如 ：
     可将式 I′化合物 ( 其中 R7 表示 H 且 R6 表示羟基 ) 氧化为式 I′的酮 ( 其中 R6 与 R7 一起表示羰基 )。 可通过适宜的氧化剂，如通过用 Dess-Martin-Periodinan(J.Chem.
     Soc.1983，48，4156)，通过 Swern 氧化 (J.Org.Chem.1976，41，957) 或用氯铬酸吡啶 (PCC) 或重铬酸吡啶
     氧化在二氯甲烷中进行该转化。可通过 ( 例如 ) 在 -10℃与 150℃之间，但优选 0℃与 120℃之间的温度下，在甲 醇或乙醇中，在碱 ( 如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯 ) 存在下，与氯化羟基铵进行 肟形成反应，从而将式 I′化合物 ( 其中 R6 与 R7 一起表示羰基 ) 转化为式 I′化合物 ( 其中 R6 与 R7 一起表示肟 )。
     可由式 I′化合物 ( 其中 R6 表示羟基 ) 开始，通过在 -78℃与 100℃之间，但优 选 -50℃与 60℃之间的温度下，在非质子性溶剂 ( 如二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、乙醚、 四氢呋喃、乙腈或甲苯 ) 中，与适宜的氟化试剂 ( 如三氟化二乙基氨基 - 锍 (DAST) 或 三氟化双 -(2- 甲氧基乙基 )- 氨基 - 锍 (BAST)) 进行氟化反应，制备其中 R6 表示 F 的式 I′化合物。
     已知或可类似于已知方法获得式 XIV 和式 XVI 的起始化合物。
     除所提供的策略以外，亦可设想大量的其它方法。 因此，前述策略并不意欲以 任何方式限制获得本发明化合物的可能合成路径，而仅应视为以实例的方式显示少数路 径。
     此外，本领域技术人员已知若起始或中间化合物上存在多个反应中心，则可 能需要通过保护基团暂时阻断一个或多个反应中心，从而使得反应在所需的反应中心 处 特 定 进 行。 大 量 已 证 实 保 护 基 的 用 途 的 详 细 描 述 见 于 ( 例 如 )T.Greene 和 P.Wuts 的 “Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons， Inc.1999， 第 3 版 ) 或 P.Kocienski 的 “Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group” (Thieme Medical Publishers，2000) 中。
     在上文所述的反应中，可在反应期间通过已知保护基保护所存在的任一活性基 团 ( 如羧基、羰基、羟基、氨基、烷基氨基或亚氨基 )，反应之后再使这些保护基团裂 解。
     举例而言，羧基的保护基可为甲基、乙基、叔丁基或苯甲基。
     举例而言，羰基的保护基可为缩醛或缩酮，如 1，3- 二氧杂环戊基或 1，3- 二烷基。 举例而言，羟基的保护基可为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基、三苯 甲基、苄基或四氢吡喃基。
     氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基可为 ( 例如 ) 甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、 乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或 2，4- 二甲氧基苄基。
     例如，可在 0℃与 120℃之间的温度下，优选在 10℃与 100℃之间的温度下，在
     水性溶剂 ( 例如在水、甲醇 / 水、异丙醇 / 水、乙酸 / 水、四氢呋喃 / 水或二烷/水中 ) 中，在酸 ( 如三氟乙酸、盐酸或硫酸 ) 存在下或在碱 ( 如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧 化钾，但优选氢氧化钠 ) 存在下以水解方式，或在例如三碘甲烷硅烷存在下以非质子性 方式进行羧基甲基或羧基乙基的裂解。
     可在 -20℃与 150℃之间，但优选 0℃与 120℃之间的温度下，在与水的混合物中 或在有机溶剂 ( 如二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、四氢呋喃、二 乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸吡啶
     烷、甲苯或丙酮 ) 中，用裂解缩醛或缩酮。例如，在 0℃与 100℃之间的温度下，但优选在 20℃与 60℃之间的环境温度下， 且在 1 至 7 巴，但优选 3 至 5 巴之氢气压力下，在催化剂 ( 如钯 / 炭 ) 存在下，在任选 添加酸 ( 如盐酸 ) 的适宜溶剂 ( 如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二 烷或冰乙酸 ) 中，用氢气有利地以氢解方式裂解苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基。然而，2，4- 二甲氧 基苄基优选地在三氟乙酸中在苯甲醚存在下裂解。优选地，通过用酸 ( 如三氟乙酸或盐酸 ) 处理，或通过用三碘甲烷硅烷处理并任 烷、甲醇或乙醚 ) 裂解叔丁基或叔丁氧基羰基。 烷、乙腈或甲苯 ) 中，用氟化试剂 ( 如氟化 在 -50℃与 120℃之间，但优选 -20℃与 80℃之间的温度下，在溶剂 ( 如二氯甲选使用溶剂 ( 如二氯甲烷、二烷、1，2- 二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二四丁基铵或氟化铯 ) 或用酸 ( 如三氟乙酸、盐酸或硫酸 ) 裂解三甲基硅基或叔丁基二甲基 硅基。
     本发明还涉及在此公开的适于合成本发明的最终化合物的中间体 ( 包括其盐、 立体异构体和这些立体异构体的盐 )、方法和制备。 因此，本发明还涉及在此公开的制 备本发明化合物的方法，该方法可按在此所述进行。 所述方法可包括一个或多个适当地 在如本文所公开的条件下用适当的反应搭配物转化所提及的中间体和 / 或使其反应的步 骤。
     此外，如上文所提及，可将所获得的通式 I 化合物或通式 I 化合物合成中的中间 体拆分为其对映异构体和 / 或非对映异构体。 因此，例如，可将顺式 / 反式混合物拆分 为其顺式和反式异构体，且可将具有至少一个光学活性碳原子的化合物分离为其对映异 构体。
     因此，例如，可通过色谱法将顺式 / 反式混合物拆分为其顺式和反式异构体， 可通过本身已知的方法 ( 参看 Allinger N.L. 和 Eliel E.L.， “Topics in Stereochemistry”， 第 6 卷，Wiley Interscience，1971) 将所获得的以外消旋体形式存在的通式 I 化合物或通式 I 化合物合成法中的中间体分离为其光学对映体，且可基于物理 - 化学差异，使用本身已 知的方法，例如通过色谱法和 / 或分步结晶法，将具有至少 2 个不对称碳原子的通式 I 化 合物或通式 I 化合物合成法中的中间体拆分为其非对映异构体，且若获得呈外消旋形式的 这些化合物，则可如上文所提及，随后将其拆分为对映异构体。
     优选地，对映异构体通过以下方法分离 ：在手性相上进行柱层析法 ；或自光学 活性溶剂重结晶 ；或与已与外消旋化合物形成盐或衍生物 ( 如酯或酰胺 ) 的光学活性物质 ( 尤其为酸及其活化的衍生物或醇 ) 反应，且 ( 例如 ) 基于溶解度差异来分离由此获得的 盐或衍生物的非对映异构混合物，同时可通过适宜的试剂的作用，由纯非对映异构盐或 衍生物释放游离对映体。 常用的光学活性酸为 ( 例如 )D- 和 L- 形式的酒石酸或二苯甲 酰基酒石酸、二 - 邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或 奎尼酸 (quinic acid)。 光学活性醇可为 ( 例如 )(+) 或 (-)- 薄荷脑，且酰胺中的光学活性 酰基 ( 例如 ) 可为 (+) 或 (-)- 薄荷基氧基羰基。
     对于其中 R1 为 4- 三氟甲基 - 苯基， R2 为甲基， R3 为氢， R4 为甲基， R5 为甲 基，R6 为羟基，R7 为氢且 R8 为环戊基的结构式 I 化合物而言，已发现在以下实施例 ( 实 施例 1(2)) 中称为非对映异构体 3 的非对映异构体显示出较高的 CETP 抑制效力 ( 与其它 的非对映异构体相比 )。
     因此，预期绝对立体化学构型对应于以下实施例中实施例 1(2) 称为非对映异构 体 3 的立体异构体的任一立体异构体均会显示出类似的较高效力 ( 与其它的立体异构体相 比 )。
     对于实施例 1(2) 的非对映异构体 3 的结构而言，已发现位置 1 和 3 中所结合的 取代基相对于彼此呈反式构型，且当位置 8 的构型指定为 S 构型时，位置 1 的构型为 S 且位置 3 的构型为 S。
     因此，对于 R1 为 4- 三氟甲基 - 苯基， R2 为甲基， R3 为氢， R4 为甲基， R5 为 甲基， R6 为羟基， R7 为氢且 R8 为环戊基的结构式 I 化合物而言，已进一步发现当位置 8 的构型指定为 S 时，反式 (1S，3S) 非对映异构体显示出较高的 CETP 抑制效力 ( 与其它 的对映异构体相比 )。
     因此，预期绝对立体化学构型对应于该 (1S，3S，8S) 立体异构体 ( 亦即本发明 的结构式 Ia* 化合物 ) 的任一立体异构体均会显示出类似的较高效力 ( 与其它的立体异构 体相比 )。
     对于 R1 为 4- 三氟甲基 - 苯基，R2 为甲基，R3 为甲基，R4 为甲基，R5 为甲基， R6 为羟基， R7 为氢且 R8 为环戊基的结构式 I 化合物而言，已发现以下实施例中的实施 例 1(5) 中描述的非对映异构体显示出较高的 CETP 抑制效力 ( 与其它的非对映异构体相 比 )。
     因此，预期绝对立体化学构型对应于以下实施例中的实施例 1(5) 中描述的立体 异构体的任一立体异构体均会显示出类似的较高效力 ( 与其它的立体异构体相比 )。
     此外，可将式 I 化合物转化为其盐，尤其为用于医药用途而转化为与无机或有机 酸形成的生理学上可接受的盐。 可用于该目的酸包括 ( 例如 ) 盐酸、氢溴酸、硫酸、甲 磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。 相应的方法为本领域 技术人员已知的。
     当在无机或有机酸 ( 例如盐酸、三氟乙酸、乙酸或甲酸等 ) 或碱存在下进行最后 步骤 ( 例如自适宜的前体移除酸或碱不稳定性保护基 ) 或纯化中之一时，可视式 I 化合物 的个别化学性质及所用酸或碱的个别性质而定，获得呈游离化合物形式的式 I 化合物或含 有化学计量量或非化学计量量的酸或碱的式 I 化合物 ( 例如，呈盐形式 )。 可根据本领域 中已知的方法，例如通过滴定或 NMR 来分析所含酸 / 碱，且任选根据本领域技术人员熟 知的方法将其移除。
     任选地，可将式 I 化合物的盐转化为游离化合物。 相应的方法为本领域技术人 员已知的 ( 例如通过中和 )。
     可通过将游离化合物与所需的酸或碱反应获得盐，例如通过将游离化合物溶解 于含有所需酸或碱或随后添加所需酸或碱的适宜溶剂 ( 例如酮，如丙酮、甲基乙基酮或 甲基异丁基酮 ；醚，如乙醚、二异丙醚 ；四氢呋喃或二 烷 ；氯化烃，如二氯甲烷或氯 仿 ；低分子量脂肪醇，如甲醇、乙醇或异丙醇 ；或酯，如乙酸乙酯 ) 中获得盐。 该盐可 通过过滤、再沉淀、沉淀 ( 使用对于该加成盐的非溶剂 ) 或通过蒸发溶剂获得。 可将所获 得的盐例如与合适的酸或碱反应或通过于合适的离子交换剂而转化为另一种盐。 同样， 可将所获得的盐转化为游离化合物，该化合物可再通过碱化或通过酸化转化为盐。 以此 方式，可将生理学上不可接受的盐转化为生理学上可接受的盐。 以本身已知的方式，例如通过在减压下蒸馏出溶剂并将所获得的残余物自适宜 溶剂中重结晶，或通过使其进行一种惯用纯化方法 ( 如适宜负载材料上的柱层析 ) 来分离 并纯化本发明的物质。
     本发明化合物使用以下实施例中所述的方法可有利地获得，该方法亦可出于此 目的与本领域技术人员根据其专业知识已知的方法组合。 同样，可类似于以下实施例来
     制备该实施例中未明确描述制备的其它本发明化合物。
     作为最终化合物在以下实施例中提及的任一或所有本发明化合物 ( 包括其盐、 立体异构体和立体异构体的盐 ) 均为本发明的尤其重要的目标。
     如已提及，本发明的通式 I 化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学 特性，尤其对酶胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 具有抑制作用。
     新化合物的生物学特性可按如下研究 ：
     CETP 闪烁亲近测试
     如本文所述，本发明化合物抑制 CETP 依赖性胆固醇酯由 HDL 转移至 LDL。 重 组人 CETP 自表达 CETP 的 CHO 细胞所调节的培养基中部分纯化。 在 96 孔均质测试形 式中， CETP 将 3H- 标记的胆固醇酯由人 HDL 供体颗粒转移至生物素标记的 LDL 颗粒。 在室温培育过夜之后，反应通过添加抗生蛋白链菌素偶合闪烁亲近测试 (SPA) 珠粒来中 止。 这些珠粒捕获生物素标记的受体颗粒，并测量放射性。 该测试体系可购得且根据制 造商 (GE Healthcare) 的建议进行。
     化合物的抑制活性以含有 CETP 以及供体和受体颗粒的阳性对照活性的百分比测 定。 背景活性通过添加缓冲液而非 CETP 测定。 化合物在含 10％ DMSO 的缓冲液中的 系列稀释液用于测定 IC50 值。
     本发明的代表性化合物对于 CETP 抑制活性可 ( 例如 ) 具有低于 20000nM 的 IC50 值。 本发明的有利化合物可 ( 例如 ) 具有低于 5000nM，优选低于 2000nM，更优选低于 1000nM 的 IC50 值。
     因此，例如，实施例 1、实施例 1(1)、实施例 1(2) 的非对映异构体 3 以及实施 例 1(2) 的非对映异构体 4 均具有低于 2000nM 的 IC50 值。 具体地，实施例 1(2) 的非对 映异构体 3 具有低于 1000nM 的 IC50 值。
     对于其它实施例而言，实施例 1(3) 的非对映异构体 1 和 2 显示出低于 20000nM 的 IC50 值。
     对于其它实施例而言，实施例 1(4) 显示出低于 5000nM 的 IC50 值，实施例 1(5) 显示出低于 1000nM 的 IC50 值，且实施例 1(6) 显示出低于 20000nM 的 IC50。
     对于其它实施例而言，实施例 1(7) 具有低于 1000nM 的 IC50 值。
     对于其它实施例而言，实施例 1(8)、2 和 1(10) 至 1(13) 显示出低于 5000nM 的 IC50 值。 具体地，实施例 1(8) 和 1(10) 具有低于 1000nM 的 IC50 值。
     对于其它实施例而言，实施例 1(9) 和 1(14) 至 1(16) 具有低于 20000nM 的 IC50 值。
     本发明的式 I 化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学特性，该特性 使得它们在商业上可用。 因此，例如，这些化合物可用作 CETP 抑制剂，且预期可在商 业上用于对抑制 CETP 响应的疾病 ( 如本文所提及的那些疾病中的任一个 ) 的治疗中。
     在本文所提及的本发明化合物的特性、功能和可用性的内容中，本发明化合物 因与其相关的有价值及所需的效力，如因高功效、高选择性、低毒性、优异的生物利用 度 ( 如良好的肠内吸收 )、优异的治疗窗、无显著的副作用和 / 或与其治疗、药理学和 / 或医药适用性相关的其它有益效应而较为卓著。
     鉴于它们抑制酶胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 的能力，本发明通式 I 化合物及其相应的生理学上可接受的盐在理论上适于治疗和 / 或预防可受抑制胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 活性影响的所有那些病症或疾病。 因此，本发明化合物尤其适于治疗和 / 或预防 心血管和 / 或相关疾病，尤其是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高 β- 脂蛋白 血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心绞痛、缺血、心脏缺 血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症， 预防糖尿病、胰岛素症抵抗、肥胖症或内毒素血症。
     式 I 化合物及其药学上可接受的盐可用作药物，例如以药物组合物的形式用于肠 内、肠胃外或局部给药的药物。 其可以本领域中可用的任一公认的给药模式给药，例如 经口给药 ( 例如以片剂、包衣片剂、糖衣药丸、硬及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液 的形式 )、经直肠给药 ( 例如以栓剂的形式 )、肠胃外给药 ( 包括静脉内 )( 例如以注射溶 液或输注溶液的形式 ) 或局部给药 ( 例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式 )。 在可能的给 药模式中，优选口服和静脉内递送。
     本发明的药物组合物含有 ( 例如 ) 总量为 0.1 至 99.9wt％、5 至 95wt％或 20 至 80wt％的至少一种本发明化合物 ( ＝活性化合物 )，以及任选地药学上可接受的助剂。
     本领域技术人员基于其专业知识而熟悉药学上可接受的助剂，如已知适于制备 药物组合物的赋形剂、稀释剂、溶媒、载体、添加剂和 / 或佐剂。
     作为药学上可接受的助剂，已知适于药物组合物的任何助剂通常均可考虑。 其 实例包括 ( 但不限于 ) 溶剂、赋形剂、稀释剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、成凝胶剂、软 膏基质、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载体、填充剂、粘合剂、增稠剂、络合剂、崩解 剂、缓冲剂、 pH 值调节剂 ( 例如，以获得中性、碱性或酸性制剂 )、渗透促进剂、聚合 物、润滑剂、包衣剂、推进剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、调味剂、甜味剂和 染料。
     一般而言，适宜的载体物质不仅为无机载体物质，而且也为有机载体物质。 因 此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片剂、 糖衣药丸及硬明胶胶囊的载体物质。 用于软明胶胶囊的适宜载体物质为 ( 例如 ) 植物油、 蜡、脂肪及半固体及液体多元醇。 用于产生溶液及糖浆的适宜载体物质为 ( 例如 ) 水、多 元醇、蔗糖、转化糖等。 用于注射溶液的适宜载体物质为 ( 例如 ) 水、醇、多元醇、甘 油及植物油。 用于栓剂的适宜载体物质为 ( 例如 ) 天然或硬化油、蜡、脂肪及半液体或 液体多元醇。 用于局部制剂的适宜载体物质为甘油酯、半合成及合成甘油酯、氢化油、 液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
     具体地，使用适于所需药物组合物、制剂或制剂及所需给药模式类型的助剂。
     可通过本身已知且本领域技术人员所熟知的方法，例如通过将所述式 I 化合物或 其药学上可接受的盐 ( 任选与其它活性物质组合 ) 以及任选地一种或多种已知载体 ( 例如 固体或液体载体 ) 和 / 或稀释剂 ( 例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸 镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水 / 乙醇、水 / 甘油、水 / 山梨糖醇、水 / 聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧基甲基纤维素或如硬脂肪的脂肪物质或其合适 混合物 ) 掺入已知的盖伦制剂 ( 如普通片剂或包衣片剂、胶囊、散剂、悬浮液或栓剂 ) 中 制备本发明的药物组合物。
     本发明化合物 ( ＝活性化合物 ) 的剂量可视欲给药的化合物、欲治疗或预防的疾病的性质及严重性、患者的年龄及个体健康状态及给药模式和频率而大幅变化，且在 各具体情况中当然将适于个别需要。 通常，在 CETP 抑制剂所惯用的同一量值内考虑本 发明化合物 ( ＝活性化合物 ) 的剂量。 适宜地，通过静脉内途径，剂量可为 0.1ng/ml 至 10mg/ml，优选 1ng/ml 至 10mg/ml，且通过口服途径，剂量可为 0.1mg 至 2000mg，优选 1mg 至 100mg，在各种情况下每日给药 1 至 4 次。 视剂量而定，可便利地以数个剂量单 位给药日剂量。
     本发明化合物亦可与尤其用于治疗和 / 或预防上文所提及的疾病、障碍和病症 的其它活性物质结合使用。
     适于此类组合的其它活性物质包括 ( 例如 ) 那些增强本发明的胆固醇酯转移蛋 白 (CETP) 抑制剂对一种所提及适应症的治疗效应和 / 或使本发明的胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制剂的剂量减少的活性物质。
     适于此类组合的治疗剂尤其包括一种或多种脂质调节剂。 脂质调节剂包含 HMG CoA 还原酶抑制剂 ( 例如辛伐他汀、阿托伐他汀 )、贝特类 ( 例如苯扎贝特、非诺贝 特 )、PPAR(α、γ 或 α/γ) 激动剂或调节剂、ACAT 抑制剂 ( 例如阿伐麦布 )、MTP 抑 制剂、角鲨烯环化酶及角鲨烯合成酶抑制剂、 LXR 激动剂或调节剂、胆汁酸结合物 ( 例 如考来烯胺 )、胆固醇吸收抑制剂 ( 例如依折麦布 )、尼克酸、PCSK9 抑制剂、胆汁酸再 吸收抑制剂及脂肪酶抑制剂。
     适于此类组合的其它治疗剂包括一种或多种抗糖尿病药，如二甲双胍 ；α- 葡 糖苷酶抑制剂 ( 例如阿卡波糖、伏格列波糖 ) ；PPAR(α、 γ 或 α/γ) 激动剂或调 节剂 ；DPPIV 抑制剂 ( 例如西他列汀 (Sitagliptin)、维格列汀 (Vildagliptin))、 SGLT 2 抑 制 剂 ( 例 如 达 格 列 净 (dapagliflozin)、 舍 格 列 净 (sergliflozin)) ；GLP-1 及 GLP-1 类 似物 ( 例如艾生丁 (exendin)4) ；胰岛素或胰岛素类似物 ；磺酰基脲 ( 例如格列本脲 (glibenclamide)、甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、格列美脲 (glimepiride)) ；噻唑啶二酮 ( 例 如罗格列酮 (rosiglitazone)、吡格列酮 (pioglitazone)) ；那格列奈 (nateglinide) ；瑞格列奈 (repaglinide) ；葡萄糖 -6- 磷酸酶抑制剂 ；果糖 -1，6- 二磷酸酶抑制剂 ；肝糖磷酸化酶 抑制剂 ；升糖素受体拮抗剂 ；磷烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂 ；肝糖合成酶激酶或丙酮酸脱 氢激酶及葡糖激酶活化剂。
     一种或多种抗肥胖症药亦适于此类组合，包括 ( 例如 ) 西布曲明、四氢脂他 汀 (tetrahydrolipostatin)、瘦素 (leptin)、瘦素模拟剂、大麻素 1 受体拮抗剂、 MCH-1 受 体拮抗剂、 MC4 受体激动剂、 NPY5 或 NPY2 拮抗剂或 β3- 激动剂 ( 如 SB-418790 或 AD-9677) 和 5HT2c 受体激动剂。
     此外，与影响高血压或慢性心力衰竭的药物的组合也是适宜的，所述药物如 A-II 拮抗剂或 ACE 抑制剂、 ECE 抑制剂、利尿剂、 β- 阻断剂、 Ca- 拮抗剂、作用于 中枢的抗高血压剂、 α-2- 肾上腺素受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、血小板凝集抑制 剂及其它药物或其组合。 血管紧张素 II 受体拮抗剂的实施例为坎地沙坦酯 (candesartan cilexetil)、洛沙坦钾 (potassium losartan)、甲磺酸依普罗沙坦 (eprosartan mesylate)、缬沙 坦 (valsartan)、替米沙坦 (telmisartan)、伊贝沙坦 (irbesartan)、 EXP-3174、 L-158809、 EXP-3312、 奥 美 沙 坦 (olmesartan medoxomil)、 他 索 沙 坦 (tasosartan)、 KT-3-671、 GA-0113、 RU-64276、 EMD-90423、 BR-9701 等。 血管紧张素 II 受体拮抗剂优选地用于治疗或预防高血压及糖尿病并发症，其通常与利尿剂 ( 如氢氯噻嗪 ) 组合使用。
     上文作为本发明化合物的组合搭配物提及的治疗剂意欲包括其药学上可接受的 衍生物，如其药学上可接受的盐。 本领域技术人员基于其专业知识了解共同给药的其它 治疗剂的种类、总日剂量和给药形式。 所述总日剂量可大幅变化。 通常，用于上文所提 及的组合搭配物的剂量为通常推荐的最低剂量的 1/5 直至通常推荐剂量的 1/1。
     在实施本发明时，本发明化合物可在组合疗法中与一种或多种其它活性物质 ( 如上文作为组合搭配物提及的任何治疗剂 ) 分别 (separately)、依次 (sequentially)、同时 (simultaneously)、合并 (concurrently) 或按时间交错 (chronologically staggered) 给药。
     在本文中，本发明还涉及组合，其包含第一活性成份，其为至少一种本发明化 合物 ；以及第二活性成份，其为至少一种上述作为组合搭配物的活性物质，以分别、依 次、同时、合并或按时间交错用于治疗，尤其用于治疗和 / 或预防心血管疾病，如本文 所提及的那些心血管疾病中的任一项。
     此外，本发明还涉及本发明化合物组合至少一种上述作为组合搭配物的活性物 质的用途，其用于制备适于治疗或预防可能受抑制胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 活性影响的 疾病或病症 ( 尤其是心血管疾病，更尤其是上文所列疾病、障碍或病症之一 ) 的药物组合 物。
     此外，本发明还涉及药物组合物，其包含本发明化合物以及至少一种上述作为 组合搭配物的活性物质，以及任选地一种或多种惰性载体和 / 或稀释剂。
     本发明的术语 “组合 (combination)”可以固定组合 (fixed combination)、非固定 组合、自由组合 (free combination) 或试剂盒形式存在。
     “固定组合” 定义为其中所述第一活性成份与所述第二活性成份一起存在于一 单位剂量或单一实体中的组合。 “固定组合” 的一个实例为所述第一活性成份与所述第 二活性成份以混合物形式存在以供同时给药的药物组合物。 “固定组合” 的另一个实例 为所述第一活性成份与所述第二活性成份虽存在于一单位中但未经混合的药物组合。
     “试剂盒” 定义为所述第一活性成份与所述第二活性成份存在于一个以上单位 中的组合。 “试剂盒” 的一个实例为所述第一活性成份与所述第二活性成份分别存在的 组合。 试剂盒的组份可分别、依次、同时、合并或按时间交错给药。
     本发明试剂盒的第一和第二活性成份可以以独立制剂形式 ( 亦即彼此独立地 ) 提供，随后将其汇集在一起以用于同时、合并、依次、分别或按时间交错用于组合疗法 中 ；或将其作为组合包装的独立组份一起封装并存在以用于同时、合并、依次、分别或 按时间交错用于组合疗法中。
     本发明试剂盒的第一和第二活性成份的药物制剂类型可为类似的，亦即将两种 成份配制于独立的片剂或胶囊中 ；或可不同，亦即适于不同给药形式，如将一种活性成 份配制为片剂或胶囊，且将另一种活性成份配制用于 ( 例如 ) 静脉内给药。
     本发明的组合、组合物或套组的第一和第二活性成份的量可一起包含尤其用于 治疗和 / 或预防上文所提及的疾病、障碍和病症的治疗有效量。
     本发明的其它特征及优点将由以下实施例而变得显而易见。 以下实施例用于以 实施例的方式示例性地说明本发明的原理而非限制本发明。实施例 HPLC 方法 ：
     方法 1 ：柱 ：Daicel AD-H，250×4.6mm，5μm，10℃ ；洗脱液 ：己烷 (+0.2％ 二乙胺 )/ 甲醇∶乙醇 (50 ∶ 50) ：95/5，1ml/ 分钟 ；UV- 检测 ：300nm
     方法 2 ：柱 ：Merck Cromolith Speed ROD， RP18e，50×4.6mm ；1.5ml/ 分钟 ； UV- 检测 ：230nm/254nm ；洗脱液 A ：水 (0.1％甲酸 )，洗脱液 B ：乙腈 (0.1％甲酸 )
     梯度 ： 时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 10
     4.50 90
     5.00 90
     5.50 10
     方 法 3 ： 柱 ：Agilent Zorbax Bonus RP，50×2.1mm，3.5μm ；1.2ml/ 分 钟 ； UV- 检测 ：230nm/254nm ；洗脱液 A ：水 (0.1％甲酸 )，洗脱液 B ：乙腈 (0.1％甲酸 )
     梯度 ： 时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 10
     4.50 99
     5.00 99
     5.50 10
     方 法 4 ： 柱 ：Agilent Zorbax Bonus RP，50×2.1mm，3.5μm ；1.2ml/ 分 钟 ； UV- 检测 ：230nm/254nm ；洗脱液 A ：水 (0.1％甲酸 )，洗脱液 B ：乙腈 (0.1％甲酸 )
     梯度 ： 时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 10
     1.00 75
     1.30 75
     2.30 99
     4.44 99
     5.00 10
     方 法 5 ： 柱 ：YMC-Pack Pro 18，50×4.6mm，3μm ；1.2ml/ 分 钟 ；UV- 检 测 ：230nm/254nm ；洗脱液 A ：水 (0.1％甲酸 )，洗脱液 B ：乙腈 (0.1％甲酸 )
     梯度 ： 时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 5
     0.75 5
     1.00 50
     5.25 98
     5.75 98
     6.05 5
     6.55 5
     方 法 6 ： 柱 ：Waters Xterra MS-C8，50×4.6mm，3.5μm ；1.3ml/ 分 钟 ； UV- 检测 ：230nm/254nm ；洗脱液 A ：水 (0.1％三氟乙酸 )+10％乙腈，洗脱液 B ：乙腈
     时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 20
     3.25 90
     4.00 90
     4.10 20
     4.30 20
     方 法 7 ： 柱 ：Waters Xterra MS-C8，50×4.6mm，3.5μm ；1.3ml/ 分 钟 ； UV- 检测 ：230nm/254nm ；洗脱液 A ：水 (0.1％三氟乙酸 )+10％乙腈，洗脱液 B ：乙腈
     梯度 ： 时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 0
     3.25 90
     4.00 90
     4.10 0
     4.30 0
     方法 8 ：柱 ：Waters Simmetry Shield RP8，150×4.6mm，5μm ；0.85ml/ 分钟 ； UV- 检测 ：230nm/254nm ；洗脱液 A ：水 (0.1％甲酸 )+5％乙腈，洗脱液 B ：乙腈 +5％ 水 (0.1％甲酸 )
     梯度 ： 时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 30
     1.50 50
     8.50 100
     13.00 100
     14.00 30
     15.00 30
     方 法 9 ： 柱 ：Simmetry Shield RP8，150×4.6mm，5μm ；0.85ml/ 分 钟 ； UV- 检测 ：254nm ；洗脱液 A ：90 ％水 +10 ％乙腈 (0.1 ％甲酸 )，洗脱液 B ：90 ％乙腈 +10％水 (0.1％甲酸 )
     梯度 ： 时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 30
     1.50 50
     8.50 100
     13.50 100
     15.00 30
     方 法 10 ： 柱 ：Simmetry Shield RP8，150×4.6mm，5μm ；0.85ml/ 分 钟 ； UV- 检测 ：254nm ；洗脱液 A ：90 ％水 +10 ％乙腈 (0.1 ％甲酸 )，洗脱液 B ：90 ％乙腈 +10％水 (0.1％甲酸 )
     梯度 ： 时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 30
     1.50 50 梯度 ：8.50 100
     17.50 100
     19.00 30
     方法 11 ：HPLC 装置类型 ：Waters Alliance 2695， Waters 2996 二极管数组检测 器 ； 柱 ：Varian Microsorb 100 C18，30×4.6mm，3.0μm ；3.5ml/ 分 钟 ；UV- 检 测 ： 210-380nm ；洗脱液 A ：水 +0.13％ TFA，洗脱液 B ：乙腈 ；
     梯度 ： 时间 ( 分钟 ) ％洗脱液 B
     0.00 5
     0.18 5
     2.00 98
     3.00 98
     3.1 5
     3.3 5
     3.5 5
     起始化合物的制备 ：
     实施例 I
     1- 羟基 -4- 甲氧基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 戊 -1- 烯 -3- 酮
     将 10.14g 叔丁醇钾和 225mg 的 1，4，7，10，13，16- 六氧杂环十八烷溶解于 80ml 四氢呋喃中。 随后，同时滴加 10.0g 的 1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙酮于 40ml 四氢 呋喃中的溶液和 12.6g 外消旋 2- 甲氧基 - 丙酸甲酯于 40ml 四氢呋喃中的溶液。 完成添 加之后，将混合物加热 4 小时至回流，冷却至 0℃，并通过滴加 50ml 4M 盐酸溶液将其水 解。 将残余物在水与乙酸乙酯之间分配，并分离各相。 将水相用乙酸乙酯萃取两次，并 用盐水洗涤合并的有机相。 用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂。 残余物进行硅胶层析 ( 环 己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 85 ∶ 15)。
     产量 ：10.0g( 理论值的 69％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 275[M+H]+。 HPLC( 方法 3) ：保留时间＝ 3.49 分钟。 类似于实施例 I 获得以下化合物 ： (1)4- 羟基 -1- 甲氧基 -4-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丁 -3- 烯 -2- 酮
     质谱 (ESI-) ：m/z ＝ 259[M-H]-。 Rf 值 ：0.30( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 19 ∶ 1)。(2)4- 甲氧基 -1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 戊烷 -1，3- 二酮
     质谱 (ESI-) ：m/z ＝ 275[M-H]-。 实施例 II3- 氨基 -4- 甲氧基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 戊 -2- 烯 -1- 酮
     将 10.0g 的 1- 羟基 -4- 甲氧基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 戊 -1- 烯 -3- 酮溶解于 100ml 乙醇中。 添加 4.7g 乙酸铵，并将混合物加热 4 小时至回流。 随后真空蒸发溶剂， 将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。 分离各相，水相用二氯甲烷萃取 两次。 合并的有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙 酸乙酯 90 ∶ 10 至 50 ∶ 50)。
     产量 ：8.0g( 理论值的 80％ )。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 274[M+H]+。 HPLC( 方法 3) ：保留时间＝ 2.98 分钟。 类似于实施例 II 获得以下化合物 ： (1)3- 氨基 -4- 甲氧基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丁 -2- 烯 -1- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 260[M+H]+。 (2)3- 氨基 -4- 甲氧基 -1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 戊 -2- 烯 -1- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 274[M+H]+。 实施例 III4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4- 三氟甲基 - 苯甲酰基 )-4， 6，7，8- 四氢 -1H- 喹啉 -5- 酮
     将 8.0g 的 3- 氨基 -4- 甲氧基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 戊 -2- 烯 -1- 酮溶解于 150ml 二异丙基醚中，依次添加 2.2ml 三氟乙酸和 4.1g 的 5，5- 二甲基 - 环己烷 -1，3- 二 酮，并将混合物在室温搅拌 10 分钟。 随后添加 3.75ml 环戊烷甲醛，并将混合物加热 15 小时以在 dean-stark 分水器上回流。 冷却至室温之后，真空蒸发溶剂。 残余物进行硅胶 层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 60 ∶ 40)。 用二异丙基醚研磨由此获得的产物。
     产量 ：4.7g( 理论值的 34％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 476[M+H]+。
     HPLC( 方法 3) ：保留时间＝ 3.96 分钟。
     类似于实施例 III 获得以下化合物 ：
     (1)4- 环戊基 -2- 甲氧基甲基 -7，7- 二甲基 -3-(4- 三氟甲基 - 苯甲酰基 )-4， 6，7，8- 四氢 -1H- 喹啉 -5- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 462[M+H]+。
     HPLC( 方法 2) ：保留时间＝ 4.65 分钟。
     (2)4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4- 三氟甲基 - 苯甲酰 基 )-4，6，7，8- 四氢 -1H- 喹啉 -5- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 490[M+H]+。 HPLC( 方法 6) ：保留时间＝ 3.16 分钟。 (3)2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3-(4-( 三氟甲基 )- 苯甲酰基 )-4，6，7，8- 四氢喹啉 -5(1H)- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 492[M+H]+。
     Rf 值 ：0.25( 硅胶，正己烷 / 丙酮 7 ∶ 3)。
     (4) 苄基 -4-(2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -5- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯 甲酰基 )-1，4，5，6，7，8- 六氢喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 625[M+H]+。
     (5)4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲酰 基 )-4，6，7，8- 四氢喹啉 -5(1H)- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 476[M+H]+。
     (6)4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰 基 )-4，6，7，8- 四氢喹啉 -5(1H)- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 450[M+H]+。
     Rf 值 ：0.14( 硅胶，正己烷 / 丙酮 4 ∶ 1)。
     (7)4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5- 氧代 -1，4，5，6，7， 8- 六氢 - 喹啉 -3- 甲酸乙酯
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 390[M+H]+。 实施例 IV4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4- 三氟甲基 - 苯甲酰基 )-7， 8- 二氢 -6H- 喹啉 -5- 酮
     将 4.7g 的 4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4- 三氟甲基 - 苯 甲酰基 )-4，6，7，8- 四氢 -1H- 喹啉 -5- 酮溶解于 100ml 二氯甲烷中，冷却至 0℃，并分 批添加 2.5g 的 2，3- 二氯 -5，6- 二氰基 - 对苯醌。 将温度在 3 小时期间升至室温。 随 后通过在真空下蒸发将体积减少至约 60ml，过滤混合物，并将滤饼用 50ml 二氯甲烷洗涤 5 次。 在真空下蒸发合并的有机相，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 90 ∶ 10 至 50 ∶ 50)。 将由此获得的产物溶解于环己烷 / 乙酸乙酯 (70 ∶ 30) 中，并用木炭处理。 过滤混合物，并将木炭用 100ml 环己烷 / 乙酸乙酯 (70 ∶ 30) 洗涤 3 次。 在真空下蒸发 合并的有机相。
     产量 ：3.6g( 理论值的 76％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 474[M+H]+。
     HPLC( 方法 3) ：保留时间＝ 4.19 分钟。
     类似于实施例 IV 获得以下化合物 ：
     (1)4- 环戊基 -2- 甲氧基甲基 -7，7- 二甲基 -3-(4- 三氟甲基 - 苯甲酰基 )-7， 8- 二氢 -6H- 喹啉 -5- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 460[M+H]+。 Rf 值 ：0.64( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。 (2)4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4- 三氟甲基 - 苯甲酰基 )-7，8- 二氢 -6H- 喹啉 -5- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 488[M+H]+。
     HPLC( 方法 7) ：保留时间＝ 3.70 分钟。
     (3)4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰 基 )-7，8- 二氢喹啉 -5(6H)- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 500[M+H]+。
     HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 10.39 分钟。
     (4)2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3-(4-( 三氟 甲基 ) 苯甲酰基 )-7，8- 二氢喹啉 -5(6H)- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 490[M+H]+。HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 9.74 分钟。
     (5) 苄基 -4-(2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -5- 氧代 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯 甲酰基 )-5，6，7，8- 四氢喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 623[M+H]+。
     (6)4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲酰 基 )-7，8- 二氢喹啉 -5(6H)- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 474[M+H]+。
     (7)4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰 基 )-7，8- 二氢喹啉 -5(6H)- 酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 450[M+H]+。
     (8)4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5- 氧代 -5，6，7，8- 四 氢 - 喹啉 -3- 甲酸乙酯
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 388[M+H]+。 实施例 V5-(S)-[4- 环戊基 -5- 羟基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四 氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 1)
     及
     5-(S)-[4- 环戊基 -5- 羟基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四 氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 2)
     将 90mg 的 (1R，2S)-(+)- 顺 -1- 氨基 -2- 茚满醇溶解于 200ml 四氢呋喃中， 并向该溶液中滴加 5.4ml 硼烷 - 二乙基苯胺络合物。 气体逸出结束之后，将溶液冷却 至 0℃，并滴加 50ml 四氢呋喃中的 3.6g 的 4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲 基 -3-(4- 三氟甲基 - 苯甲酰基 )-7，8- 二氢 -6H- 喹啉 -5- 酮。 将温度在 28 小时期间升 至室温，滴加 20ml 甲醇，并将混合物再搅拌 10 分钟。真空蒸发溶剂，将残余物在水与乙 酸乙酯之间分配。 将水相用乙酸乙酯萃取两次，并用盐水洗涤合并的有机相。 用硫酸镁 干燥后，真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 75 ∶ 25)， 从而使非对映异构体部分分离。
     非对映异构体 1( 首先自硅胶柱洗脱 ) ：
     产量 ：850mg( 理论值的 24％ )，
     及
     非对映异构体 2( 随后自硅胶柱洗脱 ) ： 产量 ：600mg( 理论值的 17％ )。 通过 HPLC 方法 5，非对映异构体 1 和非对映异构体 2 的保留时间为 5.06 和 5.16分钟。 类似于实施例 V 获得以下化合物 ：
     (1)5-(S)-(4- 环戊基 -5- 羟基 -2- 甲氧基甲基 -7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四 氢 - 喹啉 -3- 基 )-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 462[M+H]+。
     Rf 值 ：0.42( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 2 ∶ 1)。
     (2)5-(S)-[4- 环己基 -5- 羟基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7， 8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 1)
     及
     5-(S)-[4- 环己基 -5- 羟基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四 氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 2)
     由 4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4- 三氟甲基 - 苯甲酰 基 )-7，8- 二氢 -6H- 喹啉 -5- 酮 ( 实施例 IV(2)) 开始，获得该化合物。
     获得呈非对映异构体混合物形式的该化合物，其直接用于下一步骤中 ( 实施例 VI(3))。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 490[M+H]+。
     HPLC( 方法 7) ：保留时间＝ 3.70 分钟。
     (3)((5S)-4-(4- 氟苯基 )-5- 羟基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7， 8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 非对映异构体 1)
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 502[M+H]+。
     HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 9.41 分钟。
     及
     ((5S)-4-(4- 氟苯基 )-5- 羟基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7， 8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 非对映异构体 2)
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 502[M+H]+。
     HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 9.59 分钟。
     由 4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰 基 )-7，8- 二氢喹啉 -5(6H)- 酮 ( 实施例 IV(3)) 开始，获得该化合物。 获得呈非对映异 构体混合物形式的该化合物，其直接用于下一步骤中 ( 实施例 VI(4))。
     (4)((5S)-5- 羟 基 -2-(1- 甲 氧 基 乙 基 )-7，7- 二 甲 基 -4-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 492[M+H]+。
     (5) 苄基 -4-((5S)-5- 羟基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4-( 三氟甲 基 ) 苯甲酰基 )-5，6，7，8- 四氢喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 625[M+H]+。
     (6)((5S)-4- 环戊基 -5- 羟基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四 氢喹啉 -3- 基 )-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 非对映异构体 1 与非对映异构体 2 的混合 物)
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 476[M+H]+。
     由 4- 环 戊 基 -2-(1- 甲 氧 基 乙 基 )-7，7- 二 甲 基 -3-(3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 甲 酰 基 )-7，8- 二氢喹啉 -5(6H)- 酮 ( 实施例 IV(6)) 开始，获得该化合物。 获得呈非对映异 构体混合物形式的该化合物，其直接用于下一步骤中 ( 实施例 VI(7))。
     通过 HPLC 方法 9，非对映异构体 1 的非对映异构体 2 的保留时间为 10.16 和 10.26 分钟。
     (7)((5S)-5- 羟基 -4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四 氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 448[M+H]+。 Rf 值 ：0.26( 硅胶，正己烷 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。 实施例 VI5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 1)
     将 840mg 的 5-(S)-[4- 环戊基 -5- 羟基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5， 6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 1) 溶解于 20ml 甲苯中，添加 823μl 的 2，6- 二甲基吡啶，并将溶液冷却至 -18℃。 滴加 811μl 三氟甲 磺酸叔丁基二甲基硅酯，并将混合物在 -18℃再搅拌 20 分钟。 随后将其温至 0℃并搅拌 1 小时，随后将混合物在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间分配。 将水相用乙酸乙酯萃取 两次，并用盐水洗涤合并的有机相。 用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶 层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 80 ∶ 20)。
     产量 ：897mg( 理论值的 86％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 590[M+H]+。
     类似于实施例 VI 获得以下化合物 ：
     (1)5-(S)-[5-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-4- 环 戊 基 -2-(1- 甲 氧 基 - 乙 基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对 映异构体 2)
     由 5-(S)-[4- 环戊基 -5- 羟基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7， 8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 2) 开始而获得。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 590[M+H]+。
     (2)5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 甲氧基甲基 -7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 576[M+H]+。
     Rf 值 ：0.84( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。
     (3)5-(S)-[5-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-4- 环 己 基 -2-(1- 甲 氧 基 - 乙 基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对 映异构体 1)
     及
     5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 2)
     由 5-(S)-[4- 环己基 -5- 羟基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7， 8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 实施例 V(2)) 开始，获得该化合物。
     获得呈非对映异构体混合物形式的该化合物，其直接用于下一步骤中 ( 实施例 VII(3))。
     Rf 值 ：0.74( 己烷 / 乙酸乙酯 7 ∶ 3)。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 604[M+H]+。
     通过 HPLC 方法 8，非对映异构体 1 和非对映异构体 2 的保留时间为 9.91 和 10.11 分钟。
     (4)((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 非对映异构体 1)
     及
     ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 非对映异构体 2)
     由 ((5S)-4-(4- 氟苯基 )-5- 羟基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7， 8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 )- 苯基 ) 甲酮 ( 实施例 V(3)) 开始，获得该化合物。 获得呈纯非对映异构体形式的该化合物。 将非对映异构体 2 用于实施例 VII(4) 中且将非 对映异构体 2 用于实施例 VII(8) 中。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 616[M+H]+。
     通过 HPLC 方法 10，非对映异构体 1 和非对映异构体 2 的保留时间为 14.84 和 14.02 分钟。
     (5)((5S)-5-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-2-(1- 甲 氧 基 乙 基 )-7，7- 二 甲 基 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 606[M+H]+。
     Rf 值 ：0.6( 硅胶，正己烷 / 乙酸乙酯 8 ∶ 2)。
     (6)4-((5S)-5-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-2-(1- 甲 氧 基 乙 基 )-7，7- 二 甲 基 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰基 )-5，6，7，8- 四氢喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄基酯
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 739[M+H]+。
     HPLC( 方法 10) ：保留时间＝ 14.22 分钟。
     (7)((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 590[M+H]+。
     HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 15.5 分钟。
     (8)((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 非对映异构体 1)
     及
     ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲 基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 非对映异构体 2)
     由 ((5S)-5- 羟基 -4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四 氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 实施例 V(7)) 开始，获得该化合物。 获得 呈非对映异构体混合物形式的该化合物，其直接用于下一步骤中 ( 实施例 VII(7))。
     Rf 值 ：0.12( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5)，非对映异构体 1。
     Rf 值 ：0.14( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5)，非对映异构体 2。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 564[M+H]+。
     通过 HPLC 方法 10，非对映异构体 1 和非对映异构体 2 的保留时间为 14.95 和 14.72 分钟。
     实施例 VII
     5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 1)
     及
     5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 2)
     将 690mg 的 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧 基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 1) 溶解于 15ml 四氢呋喃中，冷却至 0℃，并向其中滴加 1.76ml 的 1M 氢 化锂铝的四氢呋喃溶液。 将温度在 12 小时期间升至室温，随后滴加 24ml 酒石酸钠钾饱 和溶液。 将水相用乙酸乙酯萃取两次，并用盐水洗涤合并的有机相。 用硫酸镁干燥后， 真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 75 ∶ 25)。
     5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 1)( 首先自硅胶柱洗脱 ) ：
     产量 ：420mg( 理论值的 61％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 592[M+H]+。
     及
     5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 2)( 随后自硅胶柱洗脱 ) ：
     产量 ：242mg( 理论值的 35％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 592[M+H]+。
     通过 HPLC 方法 4，非对映异构体 1 和非对映异构体 2 的保留时间为 1.91 和 2.00 分钟。
     类似于实施例 VII 获得以下化合物 ：
     (1)5-(S)-[5-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-4- 环 戊 基 -2-(1- 甲 氧 基 - 乙 基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对 映异构体 3)
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 592[M+H]+
     及
     5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 4)
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 592[M+H]+。
     由 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 非对映异构体 2) 开始，获得该化合物。 通过硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 75 ∶ 25) 分离该 非对映异构体。
     通过 HPLC 方法 4，非对映异构体 3 和非对映异构体 4 的保留时间为 1.91 和 1.96 分钟。
     (2)5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 甲氧基甲基 -7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇
     获得呈非对映异构体混合物形式的化合物，其直接进行下一步骤 ( 实施例 IX)。 该非对映异构体的 Rf 值为 0.64 和 0.68( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 2 ∶ 1)。(3)5-(S)-[5-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-4- 环 己 基 -2-(1- 甲 氧 基 - 乙 基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对 映异构体 1)
     及
     5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 2、3 和 4)
     由 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 ( 实施例 VI(3)) 开始，获得该化合物。
     通过硅胶层析 ( 己烷 / 乙酸乙酯 10 ∶ 1) 获得呈单一非对映异构体形式的非对映 异构体 1。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 606[M+H]+。
     Rf 值 ：0.42( 硅胶，己烷 / 乙酸乙酯 7 ∶ 3)。
     获得呈混合物形式的非对映异构体 2、3 和 4。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 606[M+H]+。
     Rf 值 ：0.53( 硅胶，己烷 / 乙酸乙酯 7 ∶ 3)。
     通过 HPLC 方法 8，非对映异构体 1、非对映异构体 2、非对映异构体 3 和非对 映异构体 4 的保留时间为 8.26、8.42、8.85 和 9.04。
     (4)((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 1)
     及
     ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 2)
     由 ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )(4-( 三氟甲基 )- 苯基 ) 甲酮 ( 非对映异构体 2)( 实施例 VI(4)) 获得该化合物。
     通过硅胶层析 ( 己烷 / 乙酸乙酯 9 ∶ 1) 获得呈单一非对映异构体形式的非对映 异构体 1。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 618[M+H]+。
     HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 10.48 分钟。
     获得呈单一非对映异构体形式的非对映异构体 2。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 618[M+H]+。
     HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 10.44 分钟。
     将非对映异构体 2 用于实施例 IX(2) 中。
     (5)(1R)-((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲 基 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 1)
     及 (1R)-((5S)-5-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-2-(1- 甲 氧 基 乙 基 )-7，7- 二 甲基 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 1、2、3)
     由 ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -4-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 实施 例 VI(5)) 开始，获得该化合物。
     通过硅胶层析 ( 己烷 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1) 获得呈单一非对映异构体形式的非对映 异构体 1。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 608[M+H]+。
     Rf 值 ：0.18( 硅胶，正己烷 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。
     HPLC( 方法 10) ：保留时间＝ 7.3 分钟。
     将非对映异构体 1 用于实施例 IX(3) 中。
     获得呈混合物形式的非对映异构体 1、2、3。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 608[M+H]+。
     通过 HPLC 方法 10，非对映异构体 1、非对映异构体 2、非对映异构体 3 和非对 映异构体 4 的保留时间为 7.3、7.9 和 8.3。
     (6)((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 592[M+H]+。
     Rf 值 ：0.21( 己烷 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。
     (7)((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 1)
     及
     ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲 基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 2)
     及
     ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲 基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 3)
     及
     ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲 基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 4)
     由 ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 实施例 VI(8)) 开始， 获得该化合物。 通过 HPLC 获得呈单一非对映异构体形式的非对映异构体 1。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 566[M+H]+。 通过 HPLC 获得呈单一非对映异构体形式的非对映异构体 2。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 566[M+H]+。 通过 HPLC 获得呈单一非对映异构体形式的非对映异构体 3。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 566[M+H]+。 通过 HPLC 获得呈单一非对映异构体形式的非对映异构体 4。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 566[M+H]+。90
     CN 102015722 A CN 102015732 A
     说明书84/118 页将非对映异构体 2 用于下一步骤中 ( 实施例 IX(6))。
     通过 HPLC 方法 10，非对映异构体 1、非对映异构体 2、非对映异构体 3 和非对 映异构体 4 的保留时间为 7.11、7.97、6.87 和 7.59。
     (8)((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 1)
     及((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 2)
     由 ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 非对映异构体 1)( 实施例 VI(4)) 获得该化合物。
     通过 HPLC 获得呈单一非对映异构体形式的非对映异构体 1。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 618[M+H]+。
     HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 10.32 分钟。 通过 HPLC 获得呈单一非对映异构体形式的非对映异构体 2。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 618[M+H]+。 HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 11.06 分钟。 将非对映异构体 2 用于实施例 IX(8)。 实施例 VIII8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 1)
     及
     8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 2)
     将 390mg 的 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧 基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 1) 溶解于 10ml 二氯甲烷中，冷却至 -10℃，并向其中滴加 131μl 三氯化 二乙基氨基锍 (DAST)。 搅拌 3 小时之后，将温度升至 0℃，随后将反应混合物在饱和 碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。 将水相用乙酸乙酯萃取 3 次，并用盐水洗涤合并的有机 相。 用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 70 ∶ 30)。
     8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 1)( 作为 第二产物自硅胶柱洗脱 )
     产量 ：82mg( 理论值的 21％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 560[M+H]+。
     HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.07 分钟。
     及
     8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 2)( 作为 第三产物自硅胶柱洗脱 )
     产量 ：211mg( 理论值的 54％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 560[M+H]+。
     HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.04 分钟。
     作为该反应的第三产物，获得以下化合物 ：
     5-(S)-5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -3-[ 氟 -(4- 三氟甲基 - 苯
     基 )- 甲基 ]-2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 ( 作为第一产 物自硅胶柱洗脱 )。
     产量 ：62mg( 理论值的 16％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 594[M+H]+。
     HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 2.98 分钟。
     类似于实施例 VIII 获得以下化合物 ：
     (1)8-(S)-8-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-9- 环 戊 基 -3，6，6- 三 甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 3)
     及
     8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 4)
     由 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 3) 开始，获得呈非对映异构体混合物形式的该化合物。 该混合物直接进行下一步骤 ( 实 施例 1(2))。
     实施例 IX8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -6，6- 二甲基 -1-(4- 三氟 甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉
     将 125mg 的 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 甲氧基甲
     基 -7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 实施例 VII(2)) 溶解于 5ml 四氢呋喃中，并冷却至 -50℃。 随后添加 500mg 四丁基碘化铵。 之 后滴加 100μl 三氯化二乙基氨基锍 (DAST)，将温度在 6 小时期间升至 0℃，随后将混合 物在室温搅拌 12 小时。 冷却至 0℃之后，再滴加 300μl 三氯化二乙基氨基锍，将反应液 搅拌 2 小时，同时将温度升至室温。 随后，用乙酸乙酯稀释混合物，依次用 1M 盐酸、 1M 氢氧化钠水溶液和盐水洗涤有机相。 用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，残余物进行硅 胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 60 ∶ 40)。 由此获得呈非对映异构体混合物形式的 产物，其直接进行下一步骤 ( 实施例 1(3))。
     产量 ：90mg( 理论值的 76％ )。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 546[M+H]+。
     HPLC( 方法 3) ：保留时间＝ 4.98 分钟。
     类似于实施例 IX 获得以下化合物 ：
     (1)8-(S)-8-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-9- 环 己 基 -3，6，6- 三 甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 1)
     由 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 1)( 实施例 VII(3)) 获得该化合物。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 574[M+H]+。
     HPLC( 方法 8) ：保留时间＝ 11.07 分钟。
     (2)(8S)-8-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-9-(4- 氟 苯 基 )-3，6，6- 三 甲 基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉
     由 ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 2)( 实施例 VII(4)) 开始，获得该化合物。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 586[M+H]+。
     (3)(8S)-8-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-3，6，6- 三 甲 基 -9-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 576[M+H]+。
     (4)4-((8S)-8-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -9- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄基酯 ( 非对 映异构体 1 和 2)
     获得呈混合物形式的非对映异构体 1 和 2。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 709[M+H]+。 通过 HPLC 方法 10，非对映异构体 1 和非对映异构体 2 的保留时间为 13.78 和13.87。
     (5)4-((8S)-8-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -9- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄基酯 ( 非对 映异构体 1)
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 560[M+H]+。
     及
     4-((8S)-8-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -9- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄基酯 ( 非对映 异构体 2)
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 560[M+H]+。
     (6)(8S)-8-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-9- 异丙基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三 氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉
     由 ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 )- 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 2)( 实 施例 VII(7)) 获得该化合物。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 534[M+H]+。
     HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 14.04 分钟。
     (7)(8S)-8-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-9- 异丙基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三 氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉
     由 ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 异丙基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 1)( 实 施例 VII(7)) 获得该化合物。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 534[M+H]+。
     HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 14.2 分钟。
     (8)(8S)-8-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-9-(4- 氟 苯 基 )-3，6，6- 三 甲 基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构 体 1)
     及
     (8S)-8-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-9-(4- 氟苯基 )-3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三 氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 2)
     由 ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 2) 开始，获得呈非对映异构体混合物形式的该化合物。 该混合物直接进行下一步骤 ( 实 施例 1(12))。
     质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 586[M+H]+。
     通过 HPLC 方法 10，非对映异构体 1 和非对映异构体 2 的保留时间为 14.04 和 14.58 分钟。
     实施例 X
     2- 氰基 -3- 环戊基 - 丙烯酸甲酯
     将 10g 环戊烷甲醛溶解于 100ml 乙腈中，冷却至 0℃，并向其中滴加 10ml 哌啶。 之后添加 9ml 氰基 - 乙酸甲酯，随后滴加 8ml 三氟乙酸。 将温度升至 60℃，持续 16 小 时。 冷却至室温之后，真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 80 ∶ 20)。
     产量 ：15g( 理论值的 85％ )。
     质谱 (ESI-) ：m/z ＝ 178[M-H]-。
     Rf 值 ：0.54( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。
     实施例 XI
     4- 环 戊 基 -7，7- 二 甲 基 -2，5- 二 氧 代 -1，2，3，4，5，6，7，8- 八 氢 - 喹 啉 -3- 甲腈
     将 13.3g 的 2- 氰基 -3- 环戊基 - 丙烯酸甲酯和 5.8ml 三氟乙酸溶解于 70ml 乙腈 中，并加热回流 7 天。 在前 5 天，每日分批添加 3- 氨基 -5，5- 二甲基 - 环己 -2- 烯酮 ( 共计 12g)。 之后将反应混合物冷却至 0℃，通过过滤分离沉淀，用冷乙腈洗涤 2 次，并 在真空下干燥。 获得呈非对映异构体混合物形式的产物。

    [1000] 产量 ：11g( 理论值的 52％ )。

    [1001] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 287[M+H]+。

    [1002] HPLC( 方法 2) ：保留时间＝ 3.35 分钟。

    [1003] 实施例 XII
     4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -2，5- 二氧代 -1，2，5，6，7，8- 六氢 - 喹啉 -3- 甲腈 将 11.0g 的 4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -2，5- 二氧代 -1，2，3，4，5，6，7，8- 八 氢 - 喹啉 -3- 甲腈悬浮于 160ml 乙腈中，加热至 60℃，且与 85g 硝酸铵铈 (IV) 于 80ml 水 中的溶液逐滴混合。 加热 1 小时之后，将混合物用 1200ml 二氯甲烷稀释，并剧烈搅拌。 弃去底部水相，并依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机相。 用硫酸镁干燥后，真空蒸发 溶剂，并用乙醚研磨残余物。 将固体通过过滤分离，用乙醚洗涤，并在真空下干燥。

    [1007] 产量 ：7g( 理论值的 64％ )。

    [1008] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 285[M+H]+。

    [1009] HPLC( 方法 2) ：保留时间＝ 3.32 分钟。

    [1010] 实施例 XIII

    [1006] 2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -5- 氧代 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲腈

    [1013] 将 3.05g 的 4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -2，5- 二氧代 -1，2，5，6，7，8- 六氢 - 喹 啉 -3- 甲腈悬浮于 40ml 二氯甲烷中，与 2.25g 五氯化磷混合，并在室温搅拌 6 小时。 随 后将 20ml 甲苯添加于其中，并将混合物在 55℃加热 12 小时。 真空蒸发溶剂，并用甲醇 研磨残余物。 将固体通过过滤收集，用甲醇洗涤，并在真空下干燥。

    [1012] 产量 ：2.85g( 理论值的 88％ )。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 303[M+H]+。 Rf 值 ：0.53( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。 实施例 XIV

    [1019] 5-(S)-2- 氯 -4- 环戊基 -5- 羟基 -7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲腈 将 300mg 的 (1R，2S)-(+)- 顺 -1- 氨基 -2- 茚满醇溶解于 100ml 四氢呋喃中， 并向该溶液中滴加 2.6ml 硼烷 - 二乙基苯胺络合物。 气体逸出结束之后，将溶液冷却至 0 ℃，并滴加 20ml 四氢呋喃中的 2.21g 的 2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -5- 氧代 -5， 6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲腈。 将温度在 12 小时期间升至室温，滴加 20ml 甲醇，并将 混合物再搅拌 10 分钟。 真空蒸发溶剂，并将残余物在水与乙醚之间分配。 将水相用乙 醚萃取两次，并依次用 4M 盐酸和盐水洗涤合并的有机相。 用硫酸镁干燥后，真空蒸发 溶剂，并用石油醚研磨残余物。 将固体通过过滤收集，并在真空下干燥。

    [1020] 产量 ：2.0g( 理论值的 90％ )。

    [1022] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 305[M+H]+。

    [1023] Rf 值 ：0.26( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。

    [1024] 如通过 HPLC 方法 1 所测定，对映体过量为 45％。

    [1025] 类似于实施例 XIV 获得以下化合物 ：

    [1026] (1)5-(S)-4- 环己基 -5- 羟基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7， 8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲酸乙酯

    [1021] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 390[M+H]+。 实施例 XV

    [1031] 5-(S)-5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲腈

    [1032] 将 200mg 的 5-(S)-2- 氯 -4- 环 戊 基 -5- 羟 基 -7，7- 二 甲 基 -5，6，7，8- 四 氢 - 喹啉 -3- 甲腈溶解于 10ml 乙醚中，添加 120μl 的 2，6- 二甲基吡啶，并将溶液冷却 至 0℃。 滴加 190μl 三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯，并将混合物再搅拌 12 小时，其间将 温度升至室温。 之后添加 5ml 四氢呋喃和 120μl 的 2，6- 二甲基吡啶，接着滴加 190μl 三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯。 将混合物在室温下再搅拌 24 小时。 随后，将其在 1M 盐 酸与乙酸乙酯之间分配。 将水相用乙酸乙酯萃取两次，并依次用碳酸氢钠和盐水洗涤合 并的有机相。 用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙 酯 95 ∶ 5 至 85 ∶ 15)。

    [1033] 产量 ：210mg( 理论值的 76％ )。

    [1034] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 419[M+H]+。

    [1035] Rf 值 ：0.83( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。

    [1036] 类似于实施例 XV 获得以下化合物 ：

    [1037] (1)5-(S)-5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲酸乙酯

    [1038] 使用甲苯来替代乙醚作为溶剂。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 504[M+H]+。 实施例 XVI5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -5，6，7， 8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲腈

    [1044] 将 376mg 的 2- 氯 -4- 环 戊 基 -7，7- 二 甲 基 -5- 氧 代 -5，6，7，8- 四 氢 - 喹 啉 -3- 甲腈于 10ml 四氢呋喃中的溶液冷却至 0℃，用 30mg 硼氢化锂铝处理，并在室温搅 拌 1 小时。 将混合物在饱和氯化铵与乙酸乙酯之间分配。 将水相用乙酸乙酯萃取三次， 并将合并的有机相用硫酸镁干燥。 随后，真空蒸发溶剂，并将残余物溶解于 10ml 甲苯 中。 冷却至 0℃之后，滴加 578μl 的 2，6- 二甲基吡啶和 371μl 三氟甲磺酸叔丁基二甲 基硅酯。 将混合物在 0℃搅拌 1 小时，并随后在饱和氯化铵与乙酸乙酯之间分配。 将水 相用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机相用硫酸镁干燥。 随后，真空蒸发溶剂，残余 物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 85 ∶ 15)。

    [1043] 产量 ：390mg( 理论值的 75％ )。 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 419[M+H]+。 实施例 XVII5-(S)-5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 甲基 -5，6， 7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲醛

    [1050] 将 200mg 的 5-(S)-5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲腈于 5ml 二氯甲烷中的溶液冷却至 0℃，并与 500μl 的 1M 二异丁基氢化铝的甲苯溶液逐滴混合。 搅拌 1 小时之后，将混合物在 1M 盐酸与 乙酸乙酯之间分配。 用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机相。 随后将其用硫酸镁干燥。 随 后，真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 75 ∶ 25)。

    [1049] 产量 ：110mg( 理论值的 55％ )。

    [1052] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 422[M+H]+。

    [1053] Rf 值 ：0.41( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 8 ∶ 1)。

    [1054] 类似于实施例 XVII 获得以下化合物 ：

    [1055] (1)5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -5，6，7， 8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲醛

    [1051] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 422[M+H]+。 实施例 XVIII5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -5， 6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇

    [1061] 将 150μl 的 1- 碘 -4- 三氟甲基 - 苯于 5ml 四氢呋喃中的溶液冷却至 -40 ℃，

    [1060] 并滴加 500μl 的 2M 氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液。 搅拌 4 小时之后，添加 100mg 的 5-(S)-5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四 氢 - 喹啉 -3- 甲醛，并将混合物再搅拌 4 小时，其间将温度升至 0℃。 添加甲醇 (2ml)， 并将混合物在室温搅拌 30 分钟。 真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙 酯 95 ∶ 5 至 60 ∶ 40)。 获得呈非对映异构体混合物形式的产物。

    [1062] 产量 ：110mg( 理论值的 82％ )。

    [1063] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 568[M+H]+。

    [1064] 该非对映异构体的 Rf 值为 0.58 和 0.62( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。

    [1065] 类似于实施例 XVIII 获得以下化合物 ：

    [1066] (1)[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -5，6， 7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇

    [1067] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 568[M+H]+。

    [1069] 获得呈非对映异构体混合物形式的产物。

    [1070] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.30 分钟。

    [1071] (2)5-(S)-[5-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-4- 环 己 基 -2-(1- 甲 氧 基 - 乙 基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 叔丁基 - 苯基 )- 甲醇

    [1068] 自市售 4- 叔丁基 - 苯基 - 溴化镁制备。 使用二 质谱 (ESI ) ：m/z ＝ 594[M+H] 。 实施例 XIX+ +烷替代四氢呋喃作为溶剂。5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二甲基 -5， 6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮

    [1078] 将 240mg 的 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇溶解于 5ml 二氯甲烷 中，冷却至 0℃，并用 240mg Dess-Martin-Periodinan 处理。 搅拌 3 小时之后，真空蒸发 溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 80 ∶ 20)。

    [1079] 产量 ：230mg( 理论值的 96％ )。

    [1080] Rf 值 ：0.67( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 8 ∶ 1)。

    [1081] 实施例 XX

    [1082] 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 异丙烯基 -7，7- 二甲 基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇

    [1084] 将 105mg 的 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-2- 氯 -4- 环戊基 -7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇和 160mg 的 2- 亚异 丙基硼酸溶解于 2ml 四氢呋喃和 2ml 甲苯中。 添加碳酸钠 (230μl，2M 水溶液 )，并将 氩气于混合物中鼓泡数分钟。 随后添加 45mg 四 - 三苯基膦 - 钯 -(0)，将烧瓶密封，并 将混合物在 85℃加热 48 小时。 之后将混合物用二氯甲烷稀释，并用硫酸镁干燥。 真空 蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 90 ∶ 10 至 60 ∶ 40)。

    [1085] 产量 ：39mg( 理论值的 37％ )。

    [1086] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 574[M+H]+。

    [1087] 类似于实施例 XX 获得以下化合物 ：

    [1088] (1)[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 异丙烯基 -7，7- 二甲基 -5， 6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇

    [1083] 将粗产物直接用于实施例 XXI 中。

    [1091] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 574[M+H]+。

    [1092] (2)5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 异丙烯基 -7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮

    [1090] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 572[M+H]+。

    [1095] Rf 值 ：0.32( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 16 ∶ 1)。

    [1096] (3)(S)-(5-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-2- 环 己 烯 基 -4- 环 戊 基 -7，7- 二 甲 基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮

    [1094] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 612[M+H]+。

    [1099] Rf 值 ：0.42( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 16 ∶ 1)。

    [1100] (4)(S)-(5-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-2- 环 戊 烯 基 -4- 环 戊 基 -7，7- 二 甲 基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮

    [1098] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 598[M+H]+。 Rf 值 ：0.43( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 16 ∶ 1)。 HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.30 分钟。 实施例 XXI8-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-9- 环 戊 基 -3- 碘 甲 基 -3，6，6- 三 甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉

    [1108] 将 9mg 的 [5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 异丙烯基 -7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇于 1ml 乙腈中的溶液 冷却至 0℃，并在氩气下依次与 2.7mg 碳酸氢钠、8mg 碘和 3.7mg 氧化银 (I) 混合。 在室 温搅拌 3 小时之后，将混合物在 5％硫代硫酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。 将水相用乙 酸乙酯萃取两次，并用盐水洗涤合并的有机相。 用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，残余 物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 90 ∶ 10 至 70 ∶ 30)。 由此获得的产物直接进行下 一步骤 ( 实施例 XXII)。

    [1109] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 700[M+H]+。

    [1110] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.38 分钟。

    [1111] 类似于实施例 XXI 获得以下化合物 ：

    [1112] (1)(8′ S)-8′ -( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-9′ - 环戊基 -2- 碘 -6′，6′ - 二 甲基 -1′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5′，6′，7′，8′ - 四氢 -1′ H- 螺 [ 环己烷 -1， 3′ - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ]

    [1107] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 740[M+H]+。

    [1115] Rf 值 ：0.31( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 16 ∶ 1)。

    [1116] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.651 分钟。

    [1117] (2)(8′ S)-8′ -( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-9′ - 环戊基 -2- 碘 -6′，6′ - 二 甲基 -1′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5′，6′，7′，8′ - 四氢 -1′ H- 螺 [ 环戊烷 -1， 3′ - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ]

    [1114] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 726[M+H]+。 Rf 值 ：0.38( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 8 ∶ 1)。 HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.50 分钟。 实施例 XXII8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，3，6，6- 四甲基 -1-(4- 三氟甲 基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉

    [1125] 将 10mg 的 8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三 甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 实施 例 XXI) 溶解于 1ml 甲苯中，并在氩气下依次与 300μl 三 - 三甲基硅基 - 硅烷和 1mg 偶 氮 - 双 - 异丁 - 腈混合。 将反应混合物加热 4 小时至 110℃，并在室温下 12 小时。 添 加 1ml 甲醇之后，真空蒸发溶剂，并将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。 将水相用乙酸 乙酯萃取两次，并用盐水洗涤合并的有机相。 用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂。 由此获 得的粗产物直接进行下一步骤 ( 实施例 1(4))。

    [1126] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 574[M+H]+。

    [1127] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.18 分钟。

    [1128] 实施例 XXIII

    [1124] 5-(S)-[5-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-4- 环 戊 基 -2- 异 丙 烯 基 -7，7- 甲 基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 1)及5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 异丙烯基 -7，7- 二甲 基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 2)

    [1134] 将 125mg 的 5-(S)-[5-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-4- 环 戊 基 -2- 异 丙 烯 基 -7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮溶解于 10ml 四氢呋喃中，冷却至 0℃，并与 890μl 的 1M 氢化铝锂的四氢呋喃溶液混合。 将混 合物搅拌 2 小时，用乙酸乙酯稀释，并与 890μl 的 1M 盐酸混合。 随后用硫酸镁干燥混 合物，真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 70 ∶ 30)。

    [1135] 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 异丙烯基 -7，7- 二甲 基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 1)

    [1136] 产量 ：30mg( 理论值的 24％ )。

    [1137] Rf 值 ：0.72( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。

    [1138] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 574[M+H]+。

    [1139] 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 异丙烯基 -7，7- 二甲 基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 2)

    [1140] 产量 ：35mg( 理论值的 28％ )。

    [1141] Rf 值 ：0.58( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。

    [1142] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 574[M+H]+。

    [1143] 类似于实施例 XXIII 获得以下化合物 ：

    [1144] (1)((S)-5-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-2- 环 己 烯 基 -4- 环 戊 基 -7，7- 二 甲 基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇

    [1133] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 614[M+H]+。 Rf 值 ：0.3( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 8 ∶ 1)。 HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 1.95 分钟。 (2)((S)-5-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-2- 环 戊 烯 基 -4- 环 戊 基 -7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇

    [1150] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 600[M+H]+。 HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 1.97 分钟。 实施例 XXIV8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 1)

    [1156] 及

    [1155] 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 2)

    [1159] 将 30mg 的 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 异丙烯基 -7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 1) 溶解于 3ml 四氢呋喃中，并冷却至 0℃。 之后，依次添加 10mg 碳酸氢钠、30mg 碘和 15mg 氧化银 (I)。 将混合物在室温且在避光的情况下搅拌 12 小时。 之后用乙酸乙酯稀 释混合物，并用 5％硫代硫酸钠和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，残余物进 行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 70 ∶ 30)。

    [1160] 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三甲

    [1158] 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 1)

    [1161] 产量 ：13mg( 理论值的 36％ )。

    [1162] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.28 分钟。

    [1163] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 700[M+H]+。

    [1164] 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 2)

    [1165] 产量 ：14mg( 理论值的 38％ )。

    [1166] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.24 分钟。

    [1167] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 700[M+H]+。

    [1168] 类似于实施例 XXIV 获得以下化合物 ：

    [1169] (1)8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三 甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映 异构体 3)

    [1170] 及

    [1172] 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 4)

    [1171] 由 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环戊基 -2- 异丙烯基 -7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇 ( 非对映异构体 2) 开 始，获得呈非对映异构体混合物形式的该化合物。

    [1175] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.26 分钟。

    [1176] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 700[M+H]+。

    [1177] 实施例 XXV

    [1174] 8-(S)-8-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-9- 环 戊 基 -3，3，6，6- 四 甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 1)

    [1180] 将 11mg 的 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3， 6，6- 三甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 1)、100μl 三 - 三甲基硅基 - 硅烷和 1mg 偶氮 - 双 - 异丁 - 腈溶解于 2ml 甲苯中。 将氩气于该溶液中鼓泡 5 分钟。 随后将混合物加热至 100℃，持续 2 小时。 之 后将其用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。 真空蒸发溶剂，残余物进行硅 胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 70 ∶ 30)。

    [1179] 产量 ：6mg( 理论值的 67％ )。

    [1182] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.11 分钟。

    [1183] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 574[M+H]+。

    [1184] 类似于实施例 XXV 获得以下化合物 ：

    [1185] (1)8-(S)-8-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-9- 环 戊 基 -3，3，6，6- 四 甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 1)

    [1181] 由 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三 甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映 异构体 2) 开始，亦获得 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，3，6， 6- 四甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非 对映异构体 1)。

    [1188] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.11 分钟。

    [1189] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 574[M+H]+。

    [1190] (2)8-(S)-8-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-9- 环 戊 基 -3，3，6，6- 四 甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 2)

    [1187] 由 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三 甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映 异构体 3) 与 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3- 碘甲基 -3，6，6- 三 甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映 异构体 4) 的非对映异构体混合物获得。

    [1193] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.06 分钟。

    [1194] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 574[M+H]+。

    [1195] 实施例 XXVI

    [1192] 环己烯基三氟硼酸钾

    [1198] 向 20ml 乙 醚 中 的 1g 的 1- 环 己 基 硼 酸 中 添 加 1.86g 氟 氢 化 钾 (potassiumhydrogenefluoride) 和 0.86ml 水。 随后将混合物在环境温度搅拌过夜。 在反应 真空下蒸发，并将残余物与乙醚一起搅拌，将沉淀过滤，并在真空下干燥。

    [1199] 产率 ：2.3g( 理论值的 97％ )。

    [1200] 质谱 (EI) ：m/z ＝ 130[M+]。

    [1201] 类似于实施例 XXVI 获得以下化合物 ：

    [1202] (1) 环戊烯基三氟硼酸钾

    [1197] 质谱 (EI) ：m/z ＝ 130[M+]。 实施例 XXVII(8 ′ S)-8 ′ -( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-9 ′ - 环 戊 基 -6 ′，6 ′ - 二 甲 基 -1 ′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四氢 -1 ′ H- 螺 [ 环己烷 -1， 3′ - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ]

    [1208] 向 20ml 甲醇中的 35mg 的 (8 ′ S)-8 ′ -( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-9 ′ - 环戊 基 -2- 碘 -6 ′，6 ′ - 二甲基 -1 ′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四 氢 -1′ H- 螺 [ 环己烷 -1，3′ - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ] 和 25μl 三乙胺中添加 10mg 钯 / 炭 (10％ )。 随后将混合物在 50psi 氢气压力下在环境温度搅拌 2 小时。 将反应液过滤， 并在真空下蒸发。 残余物通过使用环己烷和乙酸乙酯的梯度的 MPLC 纯化。

    [1209] 产量 ：11mg( 理论值的 38％ )。

    [1210] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.4 分钟。

    [1211] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 614[M+H]+。

    [1212] 类似于实施例 XXVII 获得以下化合物 ：

    [1213] (1)(8 ′ S)-8 ′ -( 叔 丁基二 甲基硅 基氧基 )-9 ′ - 环 戊 基 -6 ′，6 ′ - 二 甲 基 -1 ′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四氢 -1 ′ H- 螺 [ 环戊烷 -1， 3′ - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ]

    [1207] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 614[M+H]+。 Rf 值 ：0.67( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 8 ∶ 1)。 HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 3.30 分钟。 实施例 XXVIII4-(4- 氟苯基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰 基 )-4，6，7，8- 四氢喹啉 -5(1H)- 酮

    [1221] 将 6.4g 的 3- 氨基 -4- 甲氧基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 戊 -2- 烯 -1- 酮溶解于 25ml 乙醇中，依次添加 2.51ml 的 4- 氟苯甲醛和 3.28g 的 5，5- 二甲基 - 环己烷 -1，3- 二 酮和 270mg DL- 脯胺酸，并将混合物在室温搅拌 30 分钟。 随后将混合物加热 24 小时以 在 dean-stark 分水器上回流。 冷却至室温之后，真空蒸发溶剂。 残余物进行硅胶层析。

    [1222] 产量 ：3.7g( 理论值的 31％ )。

    [1223] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 502[M+H]+。

    [1224] HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 9.71 分钟。

    [1225] 实施例 XXIX

    [1220] 4-((5S)-5-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-3-( 羟 基 (4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ) 甲 基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄 基酯 ( 非对映异构体 1、非对映异构体 2 和非对映异构体 3)

    [1228] 将 959mg 的 (6)4-((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-2-(1- 甲氧基乙基 )-7， 7- 二甲基 -3-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰基 )-5，6，7，8- 四氢喹啉 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄 基酯 ( 实施例 VI(69)) 溶解于 15ml 乙醇中。 向该混合物中添加 441mg 硼氢化钠。 将反 应液在 70℃搅拌 2 小时。 随后添加 8 当量硼氢化钠，并将反应在 70℃搅拌过夜。 在真 空下蒸发溶剂。 添加水、乙酸乙酯和 1M 盐酸。 将水相用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤 合并的有机相。 用硫酸钠干燥之后，在真空下蒸发溶剂，残余物经 Isolute 层析。

    [1229] 产量 ：307mg( 理论值的 36％ )。

    [1230] 获得呈混合物形式的非对映异构体 1、2、3。

    [1231] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 741[M+H]+。

    [1232] 通过 HPLC 方法 10，非对映异构体 1、非对映异构体 2 和非对映异构体 3 的保留 时间为 8.97、9.45 和 9.63。

    [1233] 实施例 XXX

    [1227] 5-(S)-5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲醛

    [1236] 将 769mg 的 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧 基 - 乙基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]- 甲醇溶解于 10ml 二氯甲烷 中，冷却至 0℃，并用 801mg 的 Dess-Martin-Periodinan 处理。 搅拌 48 小时之后，将混 合物温热至室温，并添加硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液。 将混合物搅拌 10 分 钟，分离各相，并在真空下蒸发有机相。 残余物用乙腈 / 水 / 三氟乙酸 (50 ∶ 50 ∶ 0.13) 处理，并通过过滤收集沉淀的固体。

    [1237] 产量 ：463mg( 理论值的 54％ )。

    [1238] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 460[M+H]+。

    [1239] 实施例 XXXI

    [1235] 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]- 甲醇

    [1242] 将 850mg 氢化锂铝在氮气下溶解于 50ml 四氢呋喃中。 将混合物冷却至 4℃，并 添加 118g 的 5-(S)-5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙基 )-7， 7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 甲酸乙酯于 10ml 四氢呋喃中的溶液。 将混合物 温热至室温，并搅拌 5 小时。 冷却至 0℃之后，添加 10ml 四氢呋喃中的 2ml 水，继而添 加 10ml 饱和硫酸钠水溶液。 经硅藻土过滤混合物，用四氢呋喃洗涤滤饼。 真空蒸发溶 剂，并用石油醚研磨残余物，通过过滤收集固体。

    [1243] 产量 ：309mg( 理论值的 29％ )。

    [1244] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 462[M+H]+。

    [1245] 实施例 XXXII

    [1241] 4- 甲氧基 -3- 氧代 - 戊酸乙酯 将 89g 丙 二 酸 乙 酯 钾 盐 (ethyl potassium malonate) 溶 解 于 700ml 乙 腈 中。 在搅拌的同时添加 109ml 三乙胺和 60g 氯化镁，并将混合物搅拌 2 小时。 随后添加 1- 咪 唑 -1- 基 -2- 甲氧基 - 丙 -1- 酮于 150ml 乙腈中的溶液 ( 通过使 27g 的 2- 甲氧基丙酸和 48g 羰基二咪唑在乙腈中混合，并搅拌 12 小时制备 )，并继续搅拌 12 小时。 在保持温度 低于 25℃的同时添加 1l 的 13％盐酸溶液，并将混合物搅拌 10 分钟。 分离各相，并将水 相用乙酸乙酯萃取三次。 用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相。 用硫酸镁干 燥后，蒸发溶剂。 将粗产物直接用于下一步骤中。

    [1249] 产量 ：57g( 理论值的 63％ )。

    [1250] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 175[M+H]+。

    [1251] 实施例 XXXIII

    [1252] 2- 甲氧基丙酸

    [1254] 将 50g 氢化钠 (60％，于矿物油中 ) 溶解于 600ml 四氢呋喃中，并冷却至 0℃。 滴加 150ml 四氢呋喃中的 98g 的 (S)-(-)- 乳酸甲酯，并继续搅拌 20 分钟。 随后，滴加 100ml 四氢呋喃中的 76ml 碘甲烷，并将混合物再搅拌 12 小时，同时温热至室温。 冷却 至 5℃之后，添加 400ml 的 10N 氢氧化钠水溶液，并将混合物搅拌 2 小时。 随后添加浓 盐酸直至 pH 值达到 1。 在真空下蒸发四氢呋喃，并将水相用二氯甲烷萃取三次。 合并 的有机相用硫酸镁干燥，并真空蒸发溶剂。 将在反应条件下以外消旋体形式获得的粗产 物直接用于下一步骤中。

    [1253] 产量 ：65.6g( 理论值的 67％ )。 质谱 (ESI-) ：m/z ＝ 103[M-H]-。 最终化合物的制备 ： 实施例 18-(S)-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7， 8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 1)

    [1261] 将 80mg 的 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 1) 溶解于 6ml 四氢呋喃中，冷却至 0℃，并向其中滴加 539μl 的 1M 氟化四丁基铵 的四氢呋喃溶液。 将混合物搅拌 4 小时，用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。 用 硫酸镁干燥有机相，真空蒸发溶剂，残余物进行硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 50 ∶ 50)。

    [1260] 产量 ：31mg( 理论值的 48％ )。

    [1263] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 446[M+H]+。

    [1264] HPLC( 方法 3) ：保留时间＝ 3.42 分钟。

    [1265] 通过 NOE 实验确定 C-1 和 C-9 上取代基的相对立体化学为反式。

    [1266] 类似于实施例 1 获得以下化合物 ：

    [1267] (1)8-(S)-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6， 7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 2)

    [1268] 由 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 2) 开始， 获得该化合物。

    [1270] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 446[M+H]+。

    [1271] HPLC( 方法 3) ：保留时间＝ 3.41 分钟。

    [1272] 通过 NOE 实验确定 C-1 和 C-9 上取代基的相对立体化学为顺式。

    [1273] 通过 mosher 酯的 NMR 分析确定对映体过量 (ee) 为 94％。

    [1274] (2)8-(S)-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6， 7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 3)

    [1269] 及

    [1277] 8-(S)-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7， 8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 4)

    [1276] 由实施例 VIII(1) 开始，获得该化合物。 通过硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 95 ∶ 5 至 10 ∶ 90) 分离该非对映异构体。

    [1280] 8-(S)-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7， 8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 3)( 作为第一产物自硅胶柱洗脱 )

    [1281] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 446[M+H]+。

    [1282] HPLC( 方法 3) ：保留时间＝ 3.43 分钟。

    [1283] 通过 NOE 实验确定 C-1 和 C-9 上取代基的相对立体化学为反式。

    [1284] 8-(S)-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7， 8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 4)( 作为第二产物自硅胶柱洗脱 )

    [1285] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 446[M+H]+。

    [1286] HPLC( 方法 3) ：保留时间＝ 3.42 分钟。

    [1287] 通过 NOE 实验确定 C-1 和 C-9 上取代基的相对立体化学为顺式。

    [1288] (3)8-(S)-9- 环戊基 -6，6- 二甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7， 8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 1)

    [1289] 及

    [1291] 8-(S)-9- 环戊基 -6，6- 二甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六 氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 2)

    [1290] 由实施例 IX 的非对映异构混合物开始而获得。 可通过硅胶层析 ( 环己烷 / 乙酸 乙酯 95 ∶ 5 至 50 ∶ 50) 分离该产物。

    [1294] 8-(S)-9- 环戊基 -6，6- 二甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六 氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 1)

    [1295] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 432[M+H]+。

    [1296] Rf 值 ：0.76( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)。

    [1297] 8-(S)-9- 环戊基 -6，6- 二甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六 氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 2)

    [1298] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 432[M+H]+。

    [1293] Rf 值 ：0.53( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)。

    [1300] (4)9- 环戊基 -3，3，6，6- 四甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7， 8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇

    [1301] 由 8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环戊基 -3，3，6，6- 四甲基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 实施例 XXII) 开始，获 得呈单一非对映异构体形式的该产物。

    [1303] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 460[M+H]+。

    [1304] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 2.06 分钟。

    [1305] (5)8-(S)-9- 环戊基 -3，3，6，6- 四甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5， 6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 1)

    [1302] 由 8-(S)-8-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-9- 环 戊 基 -3，3，6，6- 四 甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异 构体 1)( 实施例 XXV) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该产物。

    [1308] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 2.04 分钟。

    [1309] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 460[M+H]+。

    [1310] (6)8-(S)-9- 环戊基 -3，3，6，6- 四甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5， 6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 2)

    [1307] 由 8-(S)-8-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 基 氧 基 )-9- 环 戊 基 -3，3，6，6- 四 甲 基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 2)( 实施例 XXV) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该产物。

    [1313] Rf 值 ：0.43( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 2 ∶ 1)。

    [1314] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 460[M+H]+。

    [1315] (7)(S)-9- 环己基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7， 8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇 ( 非对映异构体 1)

    [1316] 由 8-(S)-8-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-9- 环己基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 非对映异构体 1)( 实施 例 IX(1) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该产物。

    [1318] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 460[M+H]+。

    [1319] HPLC( 方法 8) ：保留时间＝ 9.80 分钟。

    [1320] (8)(1 ′ S，8 ′ S)-9 ′ - 环 戊 基 -6 ′，6 ′ - 二 甲 基 -1 ′ -(4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四 氢 -1 ′ H- 螺 [ 环 己 烷 -1，3 ′ - 呋 喃 并 [3，4-b] 喹 啉 ]-8′ - 醇

    [1317] 由 (8 ′ S)-8 ′ -( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-9 ′ - 环 戊 基 -6 ′，6 ′ - 二 甲 基 -1 ′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四氢 -1 ′ H- 螺 [ 环己烷 -1， 3′ - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ]( 实施例 XXVII) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该产 物。

    [1323] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 500[M+H]+。

    [1324] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 2.34 分钟。

    [1325] Rf 值 ：0.42( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)。

    [1326] (9)(1 ′ R，8 ′ S)-9 ′ - 环 戊 基 -6 ′，6 ′ - 二 甲 基 -1 ′ -(4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四 氢 -1 ′ H- 螺 [ 环 己 烷 -1，3 ′ - 呋 喃 并 [3，4-b] 喹 啉 ]-8′ - 醇

    [1322] 由 (8 ′ S)-8 ′ -( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-9 ′ - 环 戊 基 -6 ′，6 ′ - 二 甲 基 -1 ′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四氢 -1 ′ H- 螺 [ 环己烷 -1， 3′ - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ]( 实施例 XXVII) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该产 物。

    [1329] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 500[M+H]+。

    [1330] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 2.35 分钟。

    [1331] Rf 值 ：0.28( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。

    [1332] (10)(1 ′ S，8 ′ S)-9 ′ - 环戊基 -6 ′，6 ′ - 二甲基 -1 ′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四 氢 -1 ′ H- 螺 [ 环 戊 烷 -1，3 ′ - 呋 喃 并 [3，4-b] 喹 啉 ]-8′ - 醇

    [1328] 由 (8 ′ S)-8 ′ -( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-9 ′ - 环 戊 基 -6 ′，6 ′ - 二 甲 基 -1 ′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四氢 -1 ′ H- 螺 [ 环戊烷 -1， 3′ - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ]( 实施例 XXVII(1) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该 产物。

    [1335] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 486[M+H]+。

    [1334] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 2.23 分钟。

    [1337] Rf 值 ：0.39( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。

    [1338] (11)(1 ′ R，8 ′ S)-9 ′ - 环戊基 -6 ′，6 ′ - 二甲基 -1 ′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四 氢 -1 ′ H- 螺 [ 环 戊 烷 -1，3 ′ - 呋 喃 并 [3，4-b] 喹 啉 ]-8′ - 醇

    [1336] 由 (8 ′ S)-8 ′ -( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-9 ′ - 环 戊 基 -6 ′，6 ′ - 二 甲 基 -1 ′ -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5 ′，6 ′，7 ′，8 ′ - 四氢 -1 ′ H- 螺 [ 环戊烷 -1， 3′ - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ]( 实施例 XXVII(1) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该 产物。

    [1341] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 486[M+H]+。

    [1342] HPLC( 方法 4) ：保留时间＝ 2.25 分钟。

    [1343] Rf 值 ：0.23( 硅胶，石油醚 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1)。

    [1344] (12)(8S)-9-(4- 氟苯基 )-3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5， 6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇

    [1340] 由非对映异构体 (8S)-8-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-9-(4- 氟苯基 )-3，6，6- 三 甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 实施例 IX(8) 的混合物开始，获得呈单一非对映异构体形式的该产物。

    [1347] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 472[M+H]+。

    [1348] HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 9.25 分钟。

    [1349] (13)(8S)-3，6，6- 三甲基 -9-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯 基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇

    [1346] 由 (8S)-8-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 氧 基 )-3，6，6- 三 甲 基 -9-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 实 施例 IX(3) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该产物。质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 462[M+H]+。

    [1353] HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 7.52 分钟。

    [1354] (14)4-((8S)-8- 羟基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6， 7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -9- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄基酯

    [1355] 由 4-((8S)-8-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -9- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄基酯 ( 实施 例 IX(4) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该产物。

    [1357] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 595[M+H]+。

    [1358] HPLC( 方法 10) ：保留时间＝ 9.54 分钟。

    [1359] (15)(8S)-9- 环戊基 -3，6，6- 三甲基 -1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6， 7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇

    [1356] 由 ((5S)-5-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-4- 环戊基 -2-(1- 甲氧基乙基 )-7，7- 二 甲基 -5，6，7，8- 四氢喹啉 -3- 基 )-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲醇 ( 非对映异构体 1)( 实 施例 IX(5) 开始，获得呈单一非对映异构体形式的该产物。

    [1362] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 446[M+H]+。

    [1363] HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 8.84 分钟。

    [1364] (16)(8S)-9- 异丙基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6， 7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇

    [1361] 由 (8S)-8-( 叔丁基二甲基硅基氧基 )-9- 异丙基 -3，6，6- 三甲基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1，3，5，6，7，8- 六氢呋喃并 [3，4-b] 喹啉 ( 实施例 IX(6) 开始，获得呈 单一非对映异构体形式的该产物。

    [1367] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 420[M+H]+。

    [1368] HPLC( 方法 9) ：保留时间＝ 8.15 分钟。

    [1369] 实施例 2

    [1370] 8-(S)-1-(4- 叔丁基 - 苯基 )-9- 环己基 -3，6，6- 三甲基 -1，3，5，6，7，8- 六 氢 - 呋喃并 [3，4-b] 喹啉 -8- 醇

    [1372] 将 37mg 的 5-(S)-[5-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅基氧基 )-4- 环己基 -2-(1- 甲氧基 - 乙 基 )-7，7- 二甲基 -5，6，7，8- 四氢 - 喹啉 -3- 基 ]-(4- 叔丁基 - 苯基 )- 甲醇 ( 实施例 VII(9) 溶解于 0.50ml 四氢呋喃中，并添加 46mg 四丁基碘化铵。 将混合物冷却至 -20℃， 并添加 42μl 三氯化二乙基氨基锍 (DAST)。 将混合物温热至室温，并搅拌 12 小时。 添 加 2ml 四氢呋喃，并再继续搅拌 24 小时。 用水和乙酸乙酯稀释混合物，分离有机相。 将 有机相用 1N 盐酸洗涤，干燥，并蒸发溶剂。 将剩余物溶解于乙腈 / 甲醇 / 水中，并通过 HPLC( 洗脱液 A ：水 +0.13％ TFA，洗脱液 B ：乙腈 ) 纯化。

    [1373] 产量 ：1.6mg( 理论值的 3.8％ )。

    [1374] 质谱 (ESI+) ：m/z ＝ 448[M+H]+。

    [1375] HPLC( 方法 11) ：保留时间＝ 1.81 分钟。

    [1376] 现将描述制剂的一些实施例，其中术语 “活性物质” 表示一种或多种本发明化 合物 ( 包括其盐 )。 在与如先前所述的一种或其它活性物质的之一组合的情况下，术语 “活性物质” 亦包括所述其它活性物质。

    [1377] 实施例 A

    [1378] 含有 100mg 活性物质的片剂

    [1379] 组成 ：

    [1380] 1 片片剂含有 ：

    [1381] 活性物质 100.0mg

    [1382] 乳糖 80.0mg

    [1383] 玉米淀粉 34.0mg

    [1384] 聚乙烯基吡咯烷酮 4.0mg

    [1385] 硬脂酸镁 2.0mg

    [1386] 220.0mg

    [1387] 制备方法 ：

    [1388] 将活性物质、乳糖和淀粉混合在一起，并用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液使其均

    [1371] 匀湿润。 在将湿润组合物过筛 (2.0mm 筛孔尺寸 )，并在 50℃于托架型干燥器中干燥之 后，将其再次过筛 (1.5mm 筛孔尺寸 )，并添加润滑剂。 压缩最终混合物以形成片剂。

    [1389] 片剂的重量 ：220mg。

    [1390] 直径 ：10mm，两面，在两面上均具有刻面，且在一面上具有凹痕。

    [1391] 实施例 B

    [1392] 含有 150mg 活性物质的片剂

    [1393] 组成 ：

    [1394] 1 片片剂含有 ：

    [1395] 活性物质 150.0mg

    [1396] 粉状乳糖 89.0mg

    [1397] 玉米淀粉 40.0mg

    [1398] 胶体二氧化硅 10.0mg

    [1399] 聚乙烯基吡咯烷酮 10.0mg

    [1400] 硬脂酸镁 1.0mg

    [1401] 300.0mg

    [1402] 制备 ：

    [1403] 将与乳糖、玉米淀粉和二氧化硅混合的活性物质用 20％聚乙烯基吡咯烷酮水溶 液湿润，并通过筛孔尺寸为 1.5mm 的筛。 将在 45℃下干燥的颗粒再次通过同一筛，并与 指定量的硬脂酸镁混合。 自该混合物压缩片剂。

    [1404] 片剂的重量 ：300mg。

    [1405] 模 ：10mm，平板。

    [1406] 实施例 C

    [1407] 含有 150mg 活性物质的硬明胶胶囊

    [1408] 组成 ：

    [1409] 1 颗胶囊含有 ：

    [1410] 活性物质 150.0mg

    [1411] 玉米淀粉 ( 干燥 ) 约 180.0mg

    [1412] 乳糖 ( 粉状 ) 约 87.0mg

    [1413] 硬脂酸镁 3.0mg

    [1414] 约 420.0mg

    [1415] 制备 ：

    [1416] 将活性物质与赋形剂混合，通过筛孔尺寸为 0.75mm 的筛，并使用合适装置使其 均匀混合。 将最终混合物包装于 1# 硬明胶胶囊中。

    [1417] 胶囊填料 ：约 320mg。

    [1418] 胶囊外壳 ：1# 硬明胶胶囊。

    [1419] 实施例 D

    [1420] 含有 150mg 活性物质的栓剂

    [1421] 组成 ：

    [1422] 1 个栓剂含有 ：活性物质 150.0mg 聚乙二醇 1500 550.0mg 聚乙二醇 6000 460.0mg 聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯 840.0mg 2000.0mg 制备 ： 在将栓剂物质熔融之后，将活性物质均匀分布于其中，并将熔融物倾入冰冻模具中。 实施例 E

    [1431] 含有 10mg 活性物质的安瓿

    [1432] 组成 ：

    [1433] 活性物质 10.0mg

    [1434] 0.01N 盐酸 ( 足量 )

    [1435] 双蒸馏水 达 2.0ml

    [1436] 制备 ：

    [1437] 将活性物质溶解于必需量的 0.01N HCl 中，用食盐使其等渗，无菌过滤，并将其 转移至 2ml 安瓿中。

    [1438] 实施例 F

    [1439] 含有 50mg 活性物质的安瓿

    [1440] 组成 ：

    [1441] 活性物质 50.0mg

    [1442] 0.01N 盐酸 ( 足量 )

    [1443] 双蒸馏水 达 10.0ml

    [1444] 制备 ：

    [1445] 将活性物质溶解于必需量的 0.01N HCl 中，用食盐使其等渗，无菌过滤，并将其 转移至 10ml 安瓿中。

    [1430] 125