一种四氢噻吩3酮的制备方法和中间体.pdf

本发明公开了一种制备替卡西林钠的重要中间体四氢噻吩-3-酮的新方法及四氢噻吩-3-酮的中间体。其特点是以氯乙酰氯为起始原料，经乙烯加成、羰基保护、环合、脱保护四步反应得到。具体地，该方法包括向氯乙酰氯中通入乙烯气体，所得到的1，4-二氯丁酮用乙二醇保护羰基，再与硫化钠发生环合反应，最后脱保护即得目标物——四氢噻吩-3-酮。本发明与以往工艺相比，具有设计新颖、收率高、原料价廉易得、成本低等优点，且操作安全简便，是一条具有工业化前景的新工艺。

1.  一种合成四氢噻吩-3-酮的方法，包括如下步骤：
a)将氯乙酰氯和乙烯在路易斯酸催化剂催化下反应，生成1，4-二氯丁酮；
b)用羰基保护剂保护1，4-二氯丁酮的酮羰基，得到式I化合物，这里，R₁和R₂各自独立地为C1-C6的烷基；式I中Z是不存在，或者是R₁与R₂间的单键；

c)将步骤b)所得到的式I化合物与硫化物MS反应，得到式II关环产物；其中式II中Z、R₁和R₂定义如步骤b)；

d)式II化合物在酸性条件下水解，得四氢噻吩-3-酮。

2.  根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)中所述羰基保护剂为有机醇或其的三甲基硅基醚，酸酐，原甲酸三甲酯或乙酯；所述的有机醇为R₁OH、R₂OH或者HOR₁-R₂OH，其中R₁、R₂定义如权利要求1。

3.  根据权利要求2所述的方法，其中所述的羰基保护与1，4-二氯丁酮的摩尔比为1∶0.5-10；所述反应在加热条件下进行，反应温度为50-150℃。

4.  根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)中硫化物MS为碱金属硫化物或硫化氢碱性溶液。

5.  根据权利要求4所述的方法，其中步骤c)式I化合物与硫化物MS或硫化氢的碱性溶液按摩尔比1∶1-10反应，这里，所述碱性溶液为碱金属氢氧化物的水溶液，浓度为0.01-6mol.L^-1；反应温度为100-200℃。

6.  根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)的反应是在有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂非限定性地选自C1-C4的醇、乙二醇、或N，N-二甲基甲酰胺溶剂，或其中任意两种或两种以上溶剂的混合物。

7.  根据权利要求1所述的方法，其中步骤d)所选脱保护基用到的催化剂为无机酸或有机酸或者Bi(NO₃)xH₂O，Ce(OTf)₃，InCl₃盐类，所述的无机酸非限定性地为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、高氯酸、或高碘酸；所述有机酸非限定性地为甲酸、乙酸、三氟乙酸，三氯乙酸，乙二酸、氯磺酸、固体酸、或对甲苯磺酸。

8.  根据权利要求7所述的方法，其中步骤d)的反应温度为0-100℃。

9.  根据权利要求1至8中任一项权利要求所述的方法，步骤a)至d)其中任一步骤所用萃取溶剂为石油醚，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙酸乙酯，乙酸丙酯，甲酸乙酯，或甲苯，或者以上两种或两种以上有机溶剂的混合物。

10.  一种合成四氢噻吩-3-酮的方法，包括如下步骤：
a)将氯乙酰氯和乙烯在三氯化铝催化下反应，生成1，4-二氯丁酮；
b)在酸催化剂存在下用乙二醇保护1，4-二氯丁酮的酮羰基，得到2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环；
c)将2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环与硫化钠反应，得到关环产物1，4-二氧-7-噻螺环壬烷；
d)1，4-二氧-7-噻螺环壬烷酸性条件下加热水解，得四氢噻吩-3-酮。

11.  一种四氢噻吩-3-酮的制备方法，特别优选地，它包括如下步骤：
a)将氯乙酰氯与乙烯反应，生成1，4-二氯丁酮；
b)在50-100℃条件下，乙二醇保护1，4-二氯丁酮的酮羰基；其中乙二醇与1，4-二氯丁酮按1∶1-5的摩尔比反应；
c)将2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环与硫化钠按摩尔比1∶1-10反应，得到关环产物1，4-二氧-7-噻螺环壬烷；
d)在盐酸催化下加热1，4-二氧-7-噻螺环壬烷，使其脱去保护基得到四氢噻吩-3-酮。

12.  用于合成四氢噻吩-3-酮的式I化合物：

这里，R₁和R₂各自独立地为C1-C6的烷基；Z是不存在，或者是R₁与R₂间的单键；

13.  根据权利要求12所述的化合物，优选的为1，4-二氯-2，2-二甲氧基丁烷，1，4-二氯-2，2-二乙氧基丁烷，2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环，或2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧六环。

14.  根据权利要求13所述的化合物，更优选的为2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环。

一种四氢噻吩-3-酮的制备方法和中间体
技术领域
本发明涉及医药化工领域，特别是涉及一种制备替卡西林钠重要中间体四氢噻吩-3-酮的新工艺及其中间体。
背景技术
替卡西林钠是由英国Beecham公司开发的广谱青霉素类抗生素，自1986年在美国、新西兰等国上市以来，目前已被美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药典等收载。其化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰胺基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二钠盐，结构式如下：

因本品具有疗效高、副作用低等优势，临床使用非常广泛。但是，由于其稳定性差，对环境的湿度和酸碱度都比较敏感，生产上难度比较大，因此如何选择合适的生产工艺尤为重要。
目前替卡西林钠的合成路线主要有两条：1)以氯乙酰氯为起始原料，合成中间体2-(3-噻吩基)丙二酸(酯)，再与6-APA反应生成目标产物。此方法具有成本高、收率低的特点，而且伴随的副产物多，因此在生产上并不适用；2)以丙烯酸甲酯(乙酯)为起始原料，碱性条件下成环水解，经重要中间体四氢噻吩-3-酮合成目标产物。此路线较为简洁，涉及反应经典，但是以丙烯酸甲酯(乙酯)为起始原料合成四氢噻吩-3酮具有诸多缺点(后续内容将做详述)，因此选择合适的工艺生产四氢噻吩-3-酮极其重要。而且，作为替卡西林钠的重要中间体，四氢噻吩-3-酮在食品添加剂中也被大量使用，市场需求量极大。
四氢噻吩-3-酮的合成路线主要有以下几条：
Paul Karrer等人在1946年授权的美国专利US2408518中公开了如下的四氢噻吩-3-酮的合成方法。申请者以1-氯-4-碘丁酮与硫化钠直接发生成环反应即得目标产物，此方法成本高，涉及的原料1-氯-4-碘丁酮制备困难，不能满足工业化生产的要求。

在J.Am.Chem.Soc.1957，79，1972-1975一文中，作者以巯基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，经Michael加成，Dickemann环合，酸性条件下水解脱羧即得到四氢噻吩-3-酮。

此方法报道较早，是所有文献报道中合成四氢噻吩-3-酮的最常用方法。但是由于起始原料巯基乙酸乙酯/甲酯和丙烯酸甲酯/乙酯的刺激性较大，不利于车间生产，并且使用乙醚做溶剂在生产上具有很大的危险性；加上总收率也仅有40-50％，生产过程中产生大量废水。因此，尽管该路线被国内外广泛采用，但面临巨大的环保压力。
欧洲专利EP0127121也报道了一种合成四氢噻吩-3-酮的方法，它是以巯基乙酸和丙烯酸为起始原料，在醋酸铵催化下得到Michael加成产物，在氢氧化钡作用下环合，然后高温脱羧。

Recueildes Travaux Chimiques des pays-bas 89(9/10)，1160-1168，1964-文中也报道了同样的方法，收率只有44％。此路线虽然较短，但是有几个不足之处：反应用到大量的氢氧化钡，必然要产生剧毒的钡盐，并且生成大量的黑色聚合物，不易处理，给环境带来很大危害；而且250℃的高温条件在生产上过于苛刻。
综上所述，开发一条能真正适应工业化生产的四氢噻吩-3-酮工艺极其重要。
发明内容
本发明提供了合成替卡西林钠的重要中间体四氢噻吩-3-酮的新工艺，它具有操作简单、收率较高、成本低、对环境污染小等特点，是一条适合工业化大量生产的新方法。
本发明的目的是提供一条合成替卡西林钠的重要中间体四氢噻吩-3-酮的新工艺。
本发明的另一个目的是提供一种用于四氢噻吩-3-酮合成的中间体。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种合成替卡西林钠重要中间体四氢噻吩-3-酮的方法，包括如下步骤：
a)将氯乙酰氯和乙烯在路易斯酸催化剂(例如三氯化铝、氯化锌、三氟化硼等)催化下反应，生成1，4-二氯丁酮；
b)用有机醇R₁OH和R₂OH或者HOR₁-R₂OH或者此类醇的TMS(三甲基硅基)醚，酸酐，原甲酸三甲酯(乙酯)等保护1，4-二氯丁酮的酮羰基，得到式I化合物，这里，R₁和R₂各自独立地为C1-C6的烷基；式I中Z是不存在，或者是R₁与R₂间的单键；

c)将步骤b)所得到的式I化合物与硫化物MS(例如碱金属硫化物或硫化氢)反应，得到式II关环产物；其中式II中Z、R₁和R₂定义如步骤b)；

d)式II化合物在酸性条件下水解，得四氢噻吩-3-酮，优选地，在酸性条件下加热水解。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氢噻吩-3-酮的制备方法，优选地，其中步骤b)中所述羰基保护剂为有机醇以及此类醇的TMS(三甲基硅基)醚，酸酐，原甲酸三甲酯(乙酯)等，有机醇R₁OH、R₂OH或者HOR₁-R₂OH中R₁、R₂各自独立地为甲基、乙基、丙基、或丁基等；所用保护剂与1，4-二氯丁酮的摩尔比为1∶0.5-10，优选1∶1-5；所述反应在加热条件下进行，反应温度为50-150℃，优选50-100℃。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氢噻吩-3-酮的制备方法，优选地，其中步骤c)中式I化合物与硫化物MS或硫化氢的碱性溶液按摩尔比1∶1-10反应，这里，所述碱性溶液为碱金属氢氧化物的水溶液，浓度为0.01-6mol.L^-1，优选1-3mol.L^-1的氢氧化钠，氢氧化钾溶液；反应温度为100-200℃，优选120-160℃。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氢噻吩-3-酮的制备方法，优选地，其中步骤c)的反应是在有机溶剂中进行的，所述的有机溶剂非限定性地选自C1-C4的醇、乙二醇、或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂，或其中任意两种或两种以上溶剂的混合物。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氢噻吩-3-酮的制备方法，优选地，其中步骤d)所选脱保护基用到的催化剂非限定性地为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、高氯酸、或高碘酸等无机酸，或者甲酸、乙酸、三氟乙酸，三氯乙酸，乙二酸、氯磺酸、固体酸、或对甲苯磺酸等有机酸，还可包括Bi(NO₃)·xH₂O，Ce(OTf)₃，InCl₃等盐，反应温度为0-100℃，优选50-80℃。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明所提供的四氢噻吩-3-酮的制备方法，优选地，步骤a)至d)其中任一步骤所用萃取溶剂为石油醚，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙酸乙酯，乙酸丙酯，甲酸乙酯，或甲苯等，或者以上两种或两种以上有机溶剂的混合物。
更优选地，本发明提供了一种合成四氢噻吩-3-酮的方法，包括如下步骤：
a)将氯乙酰氯和乙烯在三氯化铝催化下反应，生成1，4-二氯丁酮；
b)在酸催化剂存在下用乙二醇保护1，4-二氯丁酮的酮羰基，得到2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环；
c)将2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环与硫化钠反应，得到关环产物1，4-二氧-7-噻螺环壬烷；
d)1，4-二氧-7-噻螺环壬烷酸性条件下加热水解，得四氢噻吩-3-酮。
本发明提供了一种合成替卡西林钠重要中间体四氢噻吩-3-酮的制备方法，特别优选地，它包括如下步骤：
a)将氯乙酰氯与乙烯反应，生成1，4-二氯丁酮；
b)在50-100℃条件下，乙二醇保护1，4-二氯丁酮的酮羰基；其中乙二醇与1，4-二氯丁酮按1∶1-5的摩尔比反应；
c)将2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环与硫化钠按摩尔比1∶1-10反应，得到关环产物1，4-二氧-7-噻螺环壬烷；
d)在盐酸催化下加热1，4-二氧-7-噻螺环壬烷，使其脱去保护基得到四氢噻吩-3-酮。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了用于合成四氢噻吩-3-酮的式I化合物：

这里，R₁和R₂各自独立地为C1-C6的烷基；Z是不存在，或者是R₁与R₂间的单键；
优选地，式I化合物为：1，4-二氯-2，2-二甲氧基丁烷，1，4-二氯-2，2-二乙氧基丁烷，或2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环，更优选地为2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环。
本发明提供了一种操作简单、污染小、收率高的合成四氢噻吩-3-酮的新工艺。反应原料价廉易得、操作简单、成品质量好，是一条很有工业化前景的工艺路线。
本发明还公开了一种采用上述方法制得的四氢噻吩-3-酮为起始原料合成替卡西林钠的工艺，路线如下：

本发明的特点是，以价廉易得的氯乙酰氯为原材料，通过乙烯加成、羰基保护、环合、脱保护共计四步反应，总收率高达75.2％。和现有技术相比，本发明具有如下优势：①.原料价廉易得：例如采用的氯乙酰氯做起始原料，其市场售价不超过20元/kg，大大降低了生产成本；②.生产过程中产生的废液较少，减少了三废处理的麻烦，同时也极大的降低了环保处理废液的压力；③.操作简便，反应都是常规的操作条件，无需苛刻条件，对设备要求较低，而且前三步均无需处理即可用于下步直接反应；④.收率高，原子经济性好：总收率高达75％，产品的纯度可达到98.5％；⑤.成品质量好，采用此工艺制得的四氢噻吩-3-酮合成的替卡西林钠杂质含量低、副产物少、质量稳定易控制，适于替卡西林钠工业化生产。
具体实施方法
通过以下实施例更好的说明本发明，但是本发明不受以下实施例的限制：
实施例1：
于干燥反应瓶中加入无水三氯化铝128g，二氯甲烷170ml。搅拌并降温至-5℃，缓慢滴加氯乙酰氯170g，并通入乙烯气体50L。通毕，将反应液倒入600g冰水中，水相用二氯甲烷萃取(2×300ml)，合并有机相，以2mol/l的盐酸洗(2×200ml)，饱和食盐水洗(1×200ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得1，4-二氯丁酮粗品186.2g，收率90％，纯度＞95％。此中间体无需纯化，直接用于下步反应。
实施例2：
于500毫升圆底烧瓶中加入1，4-二氯丁酮33.8g，乙二醇14.8g，对甲苯磺酸一水合物3.3g，再加入100毫升甲苯搅拌下使之溶解。加热回流4小时，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，分出有机层，水相再用甲苯萃取(2×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环粗品45.1g，收率100％。此中间体无需纯化，直接用于下一步反应。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.95(s，4H)，2.67(t，2H)，2.68(s，2H)，2.13(m，2H)。MS for C₆H₁₀O₂Cl₂(M+Na)：理论值：207.01实测值：207.16
实施例3：
于250ml三颈瓶中加入9g乙二醇，加热至回流。同时滴加45.1g 2-(2-氯乙基)-2-氯甲基-1，3-二氧戊环，64.4g硫化钠的100ml水溶液。滴加过程中始终保持反应体系呈剧烈回流状态。约1h滴加完毕，继续回流2小时，冷却至室温。加入10g氯化钠使水相成饱和溶液，乙酸乙酯萃取(4×100ml)。合并有机相，干燥，减压浓缩，得1，4-二氧-7-噻螺环壬烷粗品33.8g，收率95％。此中间体无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例4
于250ml圆底烧瓶中加入33.8g 1，4-二氧-7-噻螺环壬烷，10ml浓盐酸和20ml水，70℃水浴下搅拌反应4h，冷却至室温，加适量氯化钠使水相饱和，乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物减压蒸馏(51-52℃/3mmHg)，得无色透明油状物四氢噻吩-3-酮27g，收率88％，纯度＞98.5％(GC)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.50-2.74(m，2H)，2.85-3.03(m，2H)，3.30(s，1H)；MS(实测值)：102.20；元素分析C₄H₆SO实验值(计算值)：C47.11％(47.03％)，H5.80％(5.92％)，S31.28％(31.39％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.80-3.92(m，4H)，3.61(s，2H)，3.42(m，2H)，1.85(t，2H)。