多巴胺激动剂的胃肠外制剂 相关申请的交叉引用
该申请是 2008 年 6 月 23 日提交的在先美国申请 12/144,620 的部分继续申请，并 要求 2008 年 1 月 14 日提交的美国临时申请 61/020,930 的优先权。 上述每个申请通过引 用方式整体并入本文。
技术领域 该发明涉及仅包括多巴胺激动剂或包括多巴胺激动剂和用于治疗代谢紊乱的外 周作用剂的药用胃肠外制剂，以及制备该制剂的方法和使用该制剂的治疗方法。
背景技术
多巴胺激动剂用于治疗多种疾病，例如偏头痛、帕金森病、肢端肥大症、高催 乳素血症、催乳素瘤、乳溢、闭经和代谢紊乱。 通常优选以片剂和胶囊形式施用多巴胺 激动剂。 但是，经胃肠施用多巴胺激动剂容易导致几个问题。经胃肠 (GI) 道的胃或肠粘膜吸收的多巴胺激动剂，例如，通常经历内脏，主要 是肝脏的强烈 “首过” 代谢和破坏，导致施用剂量的很小比例到达体循环。 首过代谢是 在口服施用药物到达体循环以输送到身体其它器官和组织之前，由药物在胃肠和肝脏中 的失活引起的。 因此，经受首过代谢的药用化合物的口服剂量要足够高，以弥补药物大 量的初始损失，以便有足量药物到达体循环而产生治疗效果。
因为多巴胺激动剂和其代谢物可以导致不良副作用 ( 例如，恶心、呕吐、腹 痛、便秘和腹泻 )，多巴胺激动剂经胃或肠粘膜的吸收可能也存在问题。为了取得治疗效 果而需要使用增多的剂量来弥补首过代谢增加了不良胃肠副反应的可能性。
通过使用经由非胃和 / 或肠粘膜的途径施用和大量吸收多巴胺激动剂的胃肠外 药物剂型，首过代谢和内脏暴露可以基本上被避免。 由于不需要克服首过代谢，胃肠外 药物剂型也有利地提供了减少多巴胺激动剂总治疗剂量的机制。
但是，由于麦角衍生物在光和水中特别不稳定，制备包含麦角衍生物多巴胺激 动剂的稳定胃肠外制剂是特别有挑战性的。 因此，麦角衍生物必须以避光和预防水合作 用的形式配制。
进一步地，用于治疗代谢紊乱或其主要表现 (element) 的制剂需要产生考虑到各 种激素水平每日波动的特定药代动力学特性。 即，代谢紊乱涉及的多种激素显示血清水 平波动的昼夜节律。 这样的激素包括肾上腺类固醇，例如，糖皮质激素，特别是皮质醇 和垂体分泌的激素催乳素。 这些每日节律为了解和治疗代谢病提供了有用的指示。 例 如，瘦的和胖的动物体内的催乳素峰浓度发生于一天的不同时间。
健康人正常每日催乳素水平分布型是高度规则和重现的，以较低和相对恒定 的白昼水平，接着夜间的尖锐峰值，再回复到白天的低水平为特征。 参见美国专利 No.5,679,685，其内容通过引用方式并入本文。 改变患有代谢紊乱或其主要表现的个体的 催乳素分布型，使其类似于同物种和性别的健康个体，可以为个体带来治疗效果。 多巴
胺激动剂是对代谢性疾病和 / 或代谢性疾病的主要表现的治疗有用的药剂，可以用于将 患有代谢性疾病和 / 或显示其主要表现的个体的每日催乳素分布型重调至健康人的分布 型。
施用多巴胺激动剂可以中心作用于将那些控制代谢性疾病个体的外周代谢的异 常神经内分泌事件重调至 “正常水平”。 这样，多巴胺激动剂治疗可以影响代谢紊乱的 发生和维持的病因，所述代谢紊乱包括，但不限于与肥胖、 II 型糖尿病、前驱糖尿病、 心脏代谢风险和 / 或代谢综合征相关的代谢紊乱。 由于其独特的中枢作用机制，此种治 疗可以与各种外周作用剂有效联合，所述外周作用剂针对于在多巴胺激动剂治疗可能不 能完全缓解的代谢性疾病的特定表现中起作用的特异外周生物化学，例如降低增加的血 浆胆固醇的 HMGCoA 还原酶抑制剂，通过与多巴胺激动剂治疗不同的机制降低血压的抗 高血压剂，以及加强多巴胺激动剂对葡萄糖代谢的重新设置作用的抗糖尿病剂，例如餐 后胰岛素促分泌剂或胰岛素本身，抗炎剂，和抗凝剂。
本领域需要用于施用多巴胺激动剂的改良制剂，尤其是用于治疗代谢性疾病。 于是，本文公开的适于多巴胺激动剂胃肠外施用的改良制剂避免了与现有技术制剂相关 的问题，改进了与现有技术制剂相关的有效治疗代谢性疾病的方法。 本文公开的制剂避 免了一些问题，例如，首过代谢和由于口服药物而产生不良副反应与对疗效的影响。
发明概述
本发明涉及用于施用多巴胺激动剂的制剂，包括含有一种或多种多巴胺激动剂 和一种或多种外周作用剂的制剂，和使用这样的制剂治疗代谢紊乱的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物剂型，其包含含有一种或多种多巴 胺激动剂的活性剂和药学上可接受的赋形剂，所述药物剂型适于胃肠外施用并且显示以 下药代动力学特性 (pharmacokineticprofile) ：血浆 Tmax 为用药后约 1 到约 90 分钟，至少为 50％ Cmax 的血浆药物浓度维持约 90 到约 360 分钟，和可能近似于一级消除动力学的血浆 水平的下降。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗代谢紊乱或其至少一个主要表现的方 法，包括向需要的个体施用治疗有效量的药物剂型，其包含含有一种或多种多巴胺激动 剂的活性剂和药学上可接受的赋形剂，所述药物剂型适于胃肠外施用并且显示以下药代 动力学特性 ：血浆 Tmax 为用药后约 1 到约 90 分钟，至少为 50％ Cmax 的血浆药物浓度维持 约 90 到约 360 分钟，和可能近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。
在另一个实施方式中，本发明提供了降低升高的血浆去甲肾上腺素水平的方 法，包括向需要的个体施用治疗有效量的药物剂型，其包含含有一种或多种多巴胺激动 剂的活性剂和药学上可接受的赋形剂，所述药物剂型适于胃肠外施用并且显示以下药代 动力学特性 ：血浆 Tmax 为用药后约 1 到约 90 分钟，至少为 50％ Cmax 的血浆药物浓度维持 约 90 到约 360 分钟，和可能近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。
在另一个实施方式中，本发明提供了减少白天血浆催乳素水平而维持夜间血浆 催乳素水平相对于白天血浆催乳素水平升高的方法，包括向需要的个体施用治疗有效量 的药物剂型，其包含含有一种或多种多巴胺激动剂的活性剂和药学上可接受的赋形剂， 所述药物剂型适于胃肠外施用并且显示以下药代动力学特性 ：血浆 Tmax 为用药后约 1 到约 90 分钟，至少为 50％ Cmax 的血浆药物浓度维持约 90 到约 360 分钟，和近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。
在另一个实施方式中，本发明提供了减少增加的心血管 - 相关炎症因子或心血 管疾病或心血管疾病的主要表现的方法，包括向需要的个体施用治疗有效量的药物剂 型，其包含含有一种或多种多巴胺激动剂的活性剂和药学上可接受的赋形剂，所述药物 剂型适于胃肠外施用并且显示以下药代动力学特性 ：血浆 Tmax 为用药后约 1 到约 90 分 钟，至少为 50％ Cmax 的血浆药物浓度维持约 90 到约 360 分钟，和可能近似于一级消除动 力学的血浆水平的下降。
在一种实施方式中，本发明提供了包含含有一种或多种多巴胺激动剂的活性剂 和药学上可接受的赋形剂的药物剂型，所述药物剂型适于胃肠外施用并且显示以下药代 动力学特性 ：血浆 Tmax 为用药后约 5 到约 90 分钟，约二分之一 Cmax 的 Cmax 后水平在 Tmax 约 30 分钟到约 150 分钟内，约二分之一 Cmax 的 Cmax 后水平维持约 90 到约 360 分钟，和 可能近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。
在另一个实施方式中，本发明提供了通过施用含有一种或多种多巴胺激动剂的 胃肠外药物剂型治疗代谢紊乱或其主要表现的方法，其中升高的血浆去甲肾上腺素和催 乳素水平被降低，夜间血浆催乳素水平相对于新确定的催乳素白天平均循环水平增加。 附图说明
图 1 是显示用于施用多巴胺激动剂的本发明胃肠外制剂的药代动力学特性的图。 图 2 是显示用于施用多巴胺激动剂的本发明胃肠外制剂的另一种药代动力学特 性的图。
图 3 是显示在 SHR 大鼠模型中用 34Gel 制剂 (10mg/kg) 胃肠外治疗 7 天对胰岛 素抵抗 (HOMA-IR) 的影响的图。
图 4 是显示在 SHR 大鼠模型中用 34Gel 制剂 (10mg/kg) 胃肠外治疗 7 天对血浆 胰岛素水平的影响的图。
图 5 是显示在 SHR 大鼠模型中用 34Gel 制剂 (10mg/kg) 胃肠外治疗 7 天对血压 的影响的图。
图 6 是显示在 SHR 大鼠模型中用 34Gel 制剂 (10mg/kg) 胃肠外治疗 7 天对体重 变化的影响的图。
图 7 是显示在 SHR 大鼠模型中用 34Gel 制剂 (10mg/kg) 胃肠外治疗 7 天对体重 的影响的图。
图 8 是显示在 SHR 大鼠模型中用 34Gel 制剂 (10mg/kg) 胃肠外治疗 7 天对内皮 素 -1 水平的影响的图。
发明详述
本文中公开了适用于施用，例如，单独一种或多种多巴胺激动剂或其与一种或 多种抗高血压剂、抗高胆固醇血剂、抗高甘油三酯剂、抗炎剂、抗凝剂或抗高血糖剂联 合的胃肠外药物剂型。 该药物剂型显示生理特性，例如，诱导特定神经内分泌效应和能 够治疗代谢紊乱和 / 或其主要表现的药代动力学特性。 该药物剂型包含一种活性剂或多 种活性剂和一种或多种赋形剂。
所述药物剂型尤其适于治疗代谢性疾病和 / 或这些疾病的主要表现，其包括但 不限于 ：II 型糖尿病，前驱糖尿病 ( 空腹血糖异常 (Impairedfasting glucose) 或糖耐量异常 (Impaired glucose tolerance))，代谢综合征或其标志 ( 主要表现 )( 腰围增加，空腹血糖升 高，空腹血甘油三酯升高，空腹高密度脂蛋白水平降低，血压升高 )，胰岛素抵抗，高胰 岛素血症，心血管疾病 ( 或其主要表现例如动脉硬化，冠状动脉疾病，外周血管病或脑 血管病 )，充血性心力衰竭，肥胖症，血浆去甲肾上腺素升高，心血管相关的炎性因子升 高，高脂蛋白血症，动脉粥样硬化，摄食过度，高血糖症，高脂血症，和高血压，餐后 血浆甘油三酯或游离脂肪酸水平升高，细胞氧化性应激或其血浆指示物增高，循环高凝 状态增加，包括肾功能不全的肾病。
包含多巴胺激动剂和外周靶向作用剂的药物剂型可以应用于需要的特定病人 群，例如，多巴胺激动剂 +HMGCoA 还原酶的制剂用于高胆固醇血的 -II 型糖尿病，或 多巴胺激动剂 + 抗高血压药物用于血压很高的 -II 型糖尿病，以及其它的组合方式。 而 且，如果其在允许每种组分适当给药的单独制剂中，此种多巴胺激动剂 + 外周靶向作用 剂的联合治疗有更加独特的价值和效用。 实际上，这样的制剂可以是医药公司已经尝试 的 “多效丸剂 (poly pill)”，它用于以单剂、每天一次的药物治疗与 II 型糖尿病、肥胖 症、代谢综合征和 / 或心脏代谢风险的普通代谢性疾病相关的多种异常。 胃肠外制剂允 许有本文所述的优化的、低配量的多巴胺激动剂，以及，在某些实施方式中，允许有也 经过首过肝脏代谢的 HMGCoA 还原酶抑制剂。 由于需求可能是基于个体病人的，根据本发明的胃肠外联合制剂也提供了依据 个体调整代谢性疾病治疗的能力，其包括处理全面代谢性疾病 ( 高血压、血脂异常和高 血糖症 ) 的中心作用 “重调” 组分和针对代谢性疾病 ( 高血压、血脂异常或高血糖症 ) 特定目标的几种外周作用剂的任一种或几种。 同时，根据本发明的胃肠外联合制剂也允 许施用更小剂量的多巴胺激动剂和 / 或外周作用剂，从而减轻或完全避免可能与施用多 巴胺激动剂和外周作用剂有关的副作用。 例如，通过使外周抗高血压剂在多巴胺激动剂 峰浓度后几个小时达到峰浓度，起立性低血压和晕厥，或意识丧失的可能性被降低或避 免。 在另一个例子中，对于 HMGCoA 还原酶抑制剂的联合，由于二者都经受首过肝脏代 谢 ( 对于麦角相关的多巴胺激动剂，二者实际上利用相同的细胞色素 P450-3A 途径进行 代谢 )，可以使用更低剂量的多巴胺激动剂和 HMGCoA 还原酶抑制剂。如果 HMGCoA 还 原酶抑制剂在多巴胺激动剂之后释放，则在肝脏代谢的竞争性相互作用的可能性很小， 如此有益的环境允许更好地预测每个化合物的循环剂量。 这将减少可以在每个上述药剂 中观察到的关于肌肉疼痛的可能副作用。 在另外的例子中，对于多巴胺激动剂和胰岛素 促分泌剂 ( 例如，持续的，或，优选地，餐后胰岛素促分泌剂 ) 的联合，该制剂允许每天 一次给药——根据本发明的制剂促进胰岛素的即时释放，随后是 4 小时后胰岛素的另一次 释放，从而在早餐和午餐后的合适时间促进胰岛素释放，同时使所有抗糖尿病药物需要 认真考虑的低血糖症的风险减至最小。
本文中公开的胃肠外药物剂型相对于口服药物剂型具有理想的性质，包括递送 的药物治疗代谢性疾病和 / 或代谢性疾病主要表现的疗效改进，施用更小量的一种或多 种多巴胺激动剂来获得治疗效果，药物的活性代谢产物循环水平的减少，药物对代谢产 物的循环水平比例的增加，改善的治疗指数 ( 即，药物效果 / 药物副作用 )，首过代谢
的消除，以及药物和消化道内多巴胺激动剂结合位点的相互作用引起的胃肠道副作用的 避免。 另外，本文中公开的药物剂型具有能在没有密切医学监视下被病人自己使用的优 点。
相对于同等剂量的口服施用的多巴胺激动剂，使用本文所述的组合物治疗代谢 性疾病获得改善的结果。 一方面，更小剂量的胃肠外制剂能够产生相当于更高剂量的相 同多巴胺激动剂口服制剂的有效剂量。 另一方面，施用更小剂量的多巴胺激动剂导致多 巴胺激动剂代谢产物量的减少，尤其对麦角相关的多巴胺激动剂而言。 又另一方面，与 施用含有相同量活性剂的口服制剂相比，施用胃肠外制剂导致代谢产物的产量下降，所 述代谢产物被认为具有中和母体化合物活性的生物活性。 本申请的发明人也惊奇地发 现，代谢性疾病治疗中使用的多巴胺激动剂，当如本文所述以合适剂量和每天预定的时 间使用时，其在活性代谢产物的水平降低时更有效。 这样，相对于摩尔循环浓度相等的 口服药物剂型，胃肠外药物剂型具有比较而言更好的治疗效果，其在某种程度上是由于 活性代谢产物相对水平的减少。
因此，产生与多巴胺激动剂口服制剂相等 Tmax 水平的多巴胺激动剂胃肠外药物 剂型能够增加循环中多巴胺激动剂母体 / 代谢产物的相对比例，这样，相对于相等 Tmax 水 平的口服施用的多巴胺激动剂，增进了多巴胺激动剂治疗代谢性疾病的效果。 例如，通 过口服药物剂型施用的治疗代谢性疾病的多巴胺激动剂的治疗有效量为每天 1mg，并在 循环中产生 100μg 的激动剂和 900μg 的代谢产物 ( 由于首过代谢 )。 相比之下，施用 120μg 多巴胺激动剂，胃肠外药物剂型即可以在循环中获得相同 “有效” 剂量的多巴胺 激动剂，这是由于只有较少或不存在药物首过代谢，并且随时间推移只有约 20μg 的代 谢产物产生。 从而，药物 / 代谢产物的比例对于口服施用是 100/900，对于胃肠外制剂是 100/20。 这样，代谢产物对母体化合物代谢活性的中和效应被降低，尤其如本文所述进 行施用的情况下。
另一方面，本文中公开的药物剂型是稳定的，经长期保存仍适于施用。 本文公 开的药物剂型中不可逆的块结被消除或减少，即使保存数月。
包含在本文公开的药物剂型中的活性多巴胺激动剂包括，例如但不限于，非麦 角和麦角相关的衍生物。 活性多巴胺激动剂包括 D1 多巴胺激动剂和 / 或 D2 多巴胺激动 剂。 在某些实施方式中， D1 多巴胺激动剂施用于需要治疗的个体。 在其它的实施方式 中，D2 多巴胺激动剂施用于需要治疗的个体。 在本发明又另外的实施方式中，D1 多巴胺 激动剂联合 D2 多巴胺激动剂施用于需要治疗的个体。
包含在本文公开的药物剂型中的活性外周作用剂包括，但不限于，抗高血压 剂、抗炎剂、抗凝剂、抗高胆固醇血剂、抗高甘油三酯剂和 / 或抗高血糖剂。 在某些实 施方式中，活性外周作用剂是 HMGCoA 还原酶抑制剂。
本文公开的药物制剂可以包含、含有或基本由以下成分组成 ：单独的 D1 多巴胺 激动剂或联合 D2 多巴胺激动剂，进一步任选联合一种或多种活性外周作用剂。
本文中使用的术语 “联合” 治疗或施用或 “共同” 治疗或施用意思是个体接受 至少第一剂量的第一活性剂和第二剂量的第二活性剂。 多种活性剂可以在单一制剂或药 物剂型中或在分开的药物剂型中施用。 在分开的药物剂型中施用的药剂可以在相同时间 或不同时间施用。 例如， D1 激动剂和 D2 激动剂可以同时施用 ( 在同一药物剂型中或在两种或多种分开的药物剂型中 ) 或序贯地在不同时间和在不同的药物剂型中施用。
单独胃肠外施用时 ( 不联合 D2 激动剂 )， D1 激动剂对于人和脊椎动物的治疗 有效量通常在约 1.0μg/kg/ 天到约 10.0mg/kg/ 天的范围内。 优选地，当单独施用时， D1 激动剂对于人和脊椎动物的治疗有效量通常在约 1.0μg/kg/ 天到约 7.0mg/kg/ 天的范 围内。 更优选地，当单独施用时， D1 激动剂对于人和脊椎动物的治疗有效量通常在约 1.0μg/kg/ 天到约 5.0mg/kg/ 天的范围内。 最优选地，当单独施用时，D1 激动剂对于人 和脊椎动物的治疗有效量通常在约 2.0μg/kg/ 天到约 3.0mg/kg/ 天的范围内。
单独胃肠外施用时 ( 不联合 D1 激动剂 )， D2 激动剂对于人和脊椎动物的治疗有 效量通常在约 0.5μg/kg/ 天到约 300μg/kg/ 天的范围内。 优选地，当单独施用时，D2 激 动剂对于人和脊椎动物的治疗有效量通常在 0.5μg/kg/ 天到约 250μg/kg/ 天的范围内。 更优选地，当单独施用时， D2 激动剂对于人和脊椎动物的治疗有效量通常在 0.5μg/kg/ 天到约 200μg/kg/ 天的范围内。 最优选地，当单独施用时， D2 激动剂对于人和脊椎动 物的治疗有效量通常在 1.0μg/kg/ 天到约 150μg/kg/ 天的范围内。
当对于人和脊椎动物治疗有效量的 D1 和 D2 激动剂共同经胃肠外施用时，可以使 用各减少约 15％的 D1 和 D2 激动剂。 优选地，当对于人和脊椎动物治疗有效量的 D1 和 D2 激动剂共同经胃肠外施用时，使用各减少约 17％的 D1 和 D2 激动剂。 更优选地，当对 于人和脊椎动物治疗有效量的 D1 和 D2 激动剂共同经胃肠外施用时，使用各减少约 20％ 的 D1 和 D2 激动剂。 最优选地，当对于人和脊椎动物治疗有效量的 D1 和 D2 激动剂共同 经胃肠外施用时，使用各减少至少约 25％的 D1 和 D2 激动剂。
非胶体形式的多巴胺激动剂通常形成约 5 到 175μm 范围的粒度 (d90)。 优选地， 非胶体形式的多巴胺激动剂形成约 5 到 150μm 范围的粒度。 更优选地，非胶体形式的多 巴胺激动剂通常形成约 5 到 125μm 范围的粒度。 最优选地，非胶体形式的多巴胺激动剂 可以形成约 10 到 100μm 的粒度。
胶体形式的多巴胺激动剂通常形成约 0.1 到 5.0μm 范围的粒度。 优选地，胶体 形式的多巴胺激动剂通常形成约 0.1 到 3.0μm 范围的粒度。 更优选地，胶体形式的多巴 胺激动剂通常形成约 0.1 到 2.0μm 范围的粒度。 最优选地，胶体形式的多巴胺激动剂通 常形成约 0.1 到 1.0μm 范围的粒度。
D1 多巴胺激动剂激活或强化 D1 多巴胺受体或 D1- 样受体，例如 D1 和 D5 多巴胺 受体。 D1 激动剂也是超过 D2 受体的 D1 受体选择性激动剂 ( 即，所述化合物对 D1 受体， 具有比对 D2 受体更低的 Ki 或 EC50)。 在一种实施方式中，D1 激动剂是弱激动剂 ( 例如， Ki 或 EC50 大于 1μm 或 1mM) 或部分激动剂 ( 结合亲和力小于内源性多巴胺对 D2 位点的 结合亲和力 ) 或非 D2 激动剂 ( 例如， Ki 或 EC50 大于 10mM)。
能够激活或强化 D1 多巴胺受体的 D1 多巴胺激动剂是本领域公知的。 D1 激动 剂的例子包括，但不限于，多巴胺、阿扑吗啡、 SKF38393、 dihydrexidine、 SKF75670、 SKF82957、 SKF81297、 SKF82958、 SKF82598、 A77636、 A68930 和 SKF82526( 非诺多 泮 )，和外消旋反 10，11- 二羟基 5，6，6a，7，8，12b- 六氢和相关苯并氮杂 类似物， 和本文引用的参考文献中公开的那些 D1 激动剂。 优选的 D1 多巴胺激动剂是 SKF38393 或 阿扑吗啡。 参见例如，美国专利 No.6,855,707，其内容通过引用并入本文。
D2 多巴胺激动剂激活或强化 D2 多巴胺受体 ( 例如，D2、D2 短受体或 D2 长受体、D4 和 D4 多巴胺受体 )。 在一种实施方式中， D2 激动剂是超过 D1 受体的 D2 受体选择性 激动剂。 在另外的实施方式中， D2 激动剂是弱的 D1 激动剂或是非 D1 激动剂。 D2 多巴 胺激动剂的例子是本领域公知的。
麦角相关的 D2 激动剂包括，例如，但不限于，2- 溴 -α- 麦角隐亭 ( 溴隐亭 )、 特麦角脲、二氢麦角毒 ( 海得琴 )、麦角毒 (erfotoxine)、6- 甲基 8β- 苄氧羰基 - 氨乙 基 -10-α- 麦角灵、8- 酰基氨基麦角灵、6- 甲基 -8-α(N- 酰基 ) 氨基 -9- 麦角灵、利 舒脲、二氢 -α- 麦角隐亭、二氢 -α- 麦角毒碱、6- 甲基 -8-α-(N- 苯基 - 乙酰 ) 氨 基 -9- 麦角灵、麦角考宁、9，10- 二氢麦角考宁、任何 D-2- 卤代 -6- 烷基 -8- 取代的麦 角灵、和 D-2- 溴 -6- 甲基 -8- 氰基甲基麦角灵。 其中几乎没有或没有 5- 羟色胺 5HT2B 受体激动剂活性的溴隐亭或利舒脲或麦角相关的化合物是最优选的。
非麦角相关的多巴胺 D2 激动剂的例子包括，但不限于，罗匹尼罗、吡贝地尔、 阿扑吗啡、喹洛雷和他利克索。
外周作用剂的例子有，但不限于，显示抗高血压、抗炎、抗高胆固醇血、抗高 甘油三酯和 / 或抗高血糖作用的物质。
抗高血压剂包括，例如，但不限于，血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂、血管紧 张素 II 受体阻滞剂 (ARBs)、钙通道阻滞剂、 β- 阻滞剂、 α- 阻滞剂和利尿药。 抗高 血压剂的例子包括、例如、但不限于、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、氯噻 酮、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄氟噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗、阿米洛利、氨苯 蝶啶、螺内酯、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻 吗洛尔、多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑啉、布 新洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、可乐定、甲基多巴、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、 硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、地尔硫卓、维拉帕米、卡托普利、依那普利、福辛普 利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、川多普利、苯那普利 (benzapril)、坎 地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、螺内酯、硝 普钠、胍那苄、胍乙啶、和利血平。
抗高胆固醇血剂包括，例如，但不限于， HMGCoA 还原酶抑制剂 ( 他汀类 ) 和 阻断胆固醇吸收的药剂。 抗高胆固醇血剂的例子包括，例如，但不限于，阿托伐他汀、 西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他丁、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、斯 伐他汀、考来烯胺、谷甾醇、依折麦布、吉非贝齐、氯贝丁酯、烟酸、考来替泊和考来 维仑。 优选的他汀类药剂是阿托伐他汀，西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他 汀、普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和斯伐他汀。
抗高甘油三酯剂包括，例如，但不限于，贝特类。 抗高甘油三酯药剂的例子包 括，例如，但不限于，吉非罗齐 (gembfibrozil)、氯贝丁酯、苯扎贝特、和核桃油。
抗高血糖剂包括，例如，但不限于，双胍类、胰岛素促分泌剂和胰岛素增敏 剂。 抗高血糖剂的例子包括，例如，但不限于，胰岛素、基于磺酰脲的药物、二甲双 胍、瑞格列奈、那格列奈、葡糖苷酶抑制剂、噻唑啉二酮类、GLP-1 类似物和 DPP IV 抑 制剂。
药物剂型可以包括一种多巴胺激动剂或多种多巴胺激动剂，其被配制为实现药 物快速或缓慢释放入血流的制剂。 药物剂型是固体或自由流动体。本文中使用的术语 “固体” 指的是在室温时呈固体或半固体的物质。 因此，如 本文使用， “固体的” 物质可以在，例如，体温时变成液体。
在某些实施方式中，药物剂型可以配制为具有活性成分的双相释放，例如，快 速释放 (a/k/a 即时释放 ) 相和缓慢释放 (a/k/a 延迟释放 ) 相。 活性剂的快速和缓慢释放 可以通过分隔具有不同组成的成分而在物理上分开，其中各成分具有快速或缓慢溶出的 特点。 在另一个实施方式中，快速和缓慢释放相在单个、组合的药物剂型中实现，其可 以包含，例如，以快速溶出为特点的外层和以缓慢溶出为特点的内层。
在其它的实施方式中，药物剂型可以包含以快速溶出为特点的溶解的多巴胺激 动剂和以较缓慢溶出为特点的多巴胺激动剂胶体悬浮液。 在胶体悬浮液中包括具有约 0.02 到约 5.0μm 小粒度的多巴胺激动剂促进快速溶出和吸收。 但是，胶体悬浮液中具有 约 0.02 到约 5.0μm 小粒度的多巴胺激动剂的快速溶出和吸收比已经在溶解状态的多巴胺 激动剂慢。 优选地，小粒度多巴胺激动剂为约 0.1 到约 3.0μm。 更优选地，小粒度多巴 胺激动剂为约 0.1 到约 2.0μm。 最优选地，小粒度多巴胺激动剂为约 0.1 到约 1.0μm。
包括具有大于约 5.0μm 的较大粒度 (d90) 的多巴胺激动剂促进较缓慢的溶出和吸 收。 优选地，包括具有大于约 5-150μm 的较大粒度 (d90) 的多巴胺激动剂促进较缓慢的 溶出和吸收。 更优选地，包括具有大于约 5-125μm 的较大粒度 (d90) 的多巴胺激动剂促 进较缓慢的溶出和吸收。 最优选地，包括具有大于约 10-100μm 的较大粒度 (d90) 的多 巴胺激动剂促进较缓慢的溶出和吸收。
在某些实施方式中，小尺寸和大尺寸的多巴胺激动剂粒子以大约 50/50 的比例 存在于制剂中。 更优选地，小尺寸和大尺寸的多巴胺激动剂粒子以大约 60/40 的比例存 在。 最优选地，小尺寸和大尺寸的多巴胺激动剂以大约 70/30 的比例存在。
在某些实施方式中，片剂中或其它固体药物剂型中的小粒度成分为 1.0μm，大 粒度为 1 到 100μm。
如果哺乳动物个体 ( 尤其是人 ) 有异常高的白天催乳素水平 ( 高于相同物种和性 别的个体的任意正常白天水平至少 1 个平均数标准误差 (SEM))，则可以在 24 小时的周 期内在预设的时间给所述个体施用催乳素抑制剂 ( 例如溴隐亭 )。 所述施用和其定时被设 计为降低个体异常高的白天催乳素水平。 但是，如果所述个体有异常低的夜间催乳素水 平，则可能需要在 24 小时周期内在不同的预设时间施用催乳素刺激剂，以增加其夜间催 乳素水平，优选增至不低于相同性别大概正常的夜间催乳素水平。 可能需要在不同时间 给同一个体施用催乳素抑制剂和催乳素刺激剂，从而引起白天催乳素水平的降低和夜间 催乳素水平的增加。
药物制剂可以进一步包括，不限于，下述的一种或多种 ：赋形剂，非水溶剂， 药学上可接受的悬浮介质，载体或稀释剂，表面活性化合物，调节重量摩尔渗透压浓度 的调节剂，生物粘附剂，聚合物，渗透剂，稳定剂，减少无水粘膜组织刺激的试剂，填 充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，芳香剂和甜味剂，凝胶剂，惰性气体，抗氧化剂，防 腐剂，湿润剂，表面活性剂，释放控制剂，染料，粘合剂，悬浮剂和分散剂，着色剂， 成膜剂，增塑剂或上述两种或多种的任意组合。
药物制剂中使用的赋形剂根据胃肠外药物制剂的类型而变化。 对于药物剂型合 适的赋形剂对于本领域技术人员是公知的，并且根据活性剂、施用形式和希望的活性剂释放模式而变化。 制剂中使用的合适赋形剂的非限定性例子在下文中提供。
术语 “药学上可接受的赋形剂” 用来表示惰性的任何物质，即，其本身实质上 没有治疗和 / 或预防作用。 加入这样的赋形剂的目的是使获得具有可接受的技术性质的 药物组合物成为可能。
非水溶剂的例子包括，但不限于，丙二醇，甘油，短链取代的或非取代的醇 类，例如乙醇、异丙醇或丙醇。 在某一实施方式中，非水溶剂可以包括，但不限于，单 独或组合的各种二元醇和 / 或醇类，使得治疗剂量包含例如 0.02 到 0.5ml 的无毒性溶剂体 积。
药学上可接受的悬浮介质或基质的例子包括，但不限于，合成的、半合成的或 天然油，其优选使用的是羧酸部分中链长从 C8 到 C10 的中链长甘油三酯，大豆油，芝 麻油，花生油，橄榄油，椰子油，蓖麻油，葵花油，红花油或相应的氢化油或至少两种 上述油的混合物，膨润土，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯，微 晶纤维素或其衍生物，植物胶，各种大小的聚乙二醇，偏氢氧化铝，琼脂 - 琼脂和黄蓍 胶，明胶或两种或多种这些物质的混合物，以及类似物。
药学可接受的分散剂和悬浮剂的例子包括，但不限于，合成的和天然的树胶， 例如植物胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮和明胶。 合适的药学上可接受的载体或稀释剂的例子包括，但不限于 ：乙醇，水，甘 油，丙二醇，丙三醇，二甘醇单乙醚，维生素 A 和 E 油，矿物油， PPG2 肉豆蔻基丙 酸酯，碳酸镁，磷酸钾，二氧化硅，植物油例如蓖麻油和其衍生物，植物胶，明胶，动 物油，丙酮缩甘油，碳酸钙，磷酸氢钙，三价磷酸钙，硫酸钙，微晶纤维素，粉状纤维 素，右旋糖苷类，糊精，右旋糖，果糖，白陶土，乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，预胶 化淀粉，蔗糖，糖等。
表面活性化合物的例子包括，但不限于，聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、聚丙二 醇或环氧乙烷，环氧丙烷嵌段共聚物，磷脂，饱和或不饱和脂肪醇或脂肪酸的醚类或与 聚亚烷基二醇例如聚乙二醇或聚丙二醇的酯，多山梨醇酯例如饱和或不饱和脂肪酸 ( 尤 其优选油酸，月桂酸，棕榈酸或硬脂酸 ) 的单 -、双 - 或三酯，和山梨醇和 / 或其酐，其 每种可以具有 20mol 环氧乙烷单位 / 摩尔山梨醇或酐，优选具有 20 个环氧乙烷单位的聚 乙氧基脱水山梨醇单月桂酸酯，具有 4 个环氧乙烷单位的聚乙氧基失水山梨醇单月桂酸 酯，具有 20 个环氧乙烷单位的聚乙氧基脱水山梨醇单棕榈酸酯，具有 20 个环氧乙烷单位 的聚乙氧基脱水山梨醇单硬脂酸酯，具有 4 个环氧乙烷单位的聚乙氧基脱水山梨醇单硬 脂酸酯，具有 20 个环氧乙烷单位的聚氧乙基脱水山梨醇三硬脂酸酯，具有 20 个环氧乙烷 单位的聚乙氧基脱水山梨糖醇单油酸酯，具有 5 个环氧乙烷单位的聚乙氧基脱水山梨糖 醇单油酸酯或具有 20 个环氧乙烷单位的聚乙氧基脱水山梨醇三油酸酯，或至少两种上述 表面活性化合物的混合物。
调整重量摩尔渗透压浓度的调节剂的例子包括，但不限于，水溶的、生理上可 耐受的化合物，例如无机盐，如，碱金属盐，优选氯化钠，糖，例如，蔗糖或右旋糖， 糖醇，例如，甘露醇或聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇，优选分子量从 1,000 到 8,000g/ mol。 也可以使用不同类型调节剂的至少两种代表或一种类型调节剂的至少两种代表的混
合物调整重量摩尔渗透压浓度。
生物粘附剂包括在，例如，粘合片剂、溶液、胶体悬浮液、凝胶、软膏、贴 剂、薄膜剂、糊剂和锭剂中。 生物粘附剂聚合物的例子包括，但不限于， MP814，科利当 (Kollidon)，壳聚糖，纤维素衍生物， Carbopol 934P， Carbopol 974P，1 Voveou AA-1，聚羧乙烯树脂，卡波姆，黄原胶，聚卡波非，和与惰性稀释液以及活性成 分联合的聚氧乙烯，和离子多糖。 不同分子量和不同取代程度的几种合成和半合成生物 粘附剂聚合物包括，但不限于，羟乙基纤维素，聚乙烯醇，聚丙烯酸，羧甲纤维素钠， 聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和其它。 这些生物粘附制剂的粘膜粘附是基于生物粘附制剂 水合水胶体链和口腔粘膜的糖蛋白链的互相渗透。
合适的成膜剂的例子包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚甲 基丙烯酸酯。
合适的增塑剂的例子包括，但不限于，不同分子量 ( 例如，200-8000Da) 的聚乙 二醇，植物胶，和丙二醇以及柠檬酸三乙酯。
渗 透 剂 的 例 子 包 括， 但 不 限 于， 胆 汁 盐， 脂 肪 酸， 脂 肪 酸 衍 生 物， 脂 肪 酸 酯，例如，聚乙二醇的月桂酸酯、肉豆蔻酸酯和硬脂酸酯单酯，烯胺衍生物和 α- 酮 醛 ；胆酸钠 ；甘胆酸钠 ；脱氧胆酸钠 ；十二烷基硫酸钠 ；水杨酸钠 ；乙二胺四乙酸钠 (EDTA) ；抑肽酶 ；氮酮 (azone) ；5- 甲氧基水杨酸钠 ；1- 油基氮杂环庚 -2- 酮 ；和 / 或 具有对水溶剂的高亲和力的二氧化硅，例如，以商标
更广为人知的沉淀二氧化硅，麦芽糊精， β- 环糊精，表面活性剂，螯合剂，环糊精，壳聚糖，和低级醇。 稳 定 剂 的 例 子 包 括， 但 不 限 于， 柠 檬 酸， 抗 坏 血 酸， 油 酸， 辛 酸， 癸 酸， 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮， 蜡 类， 嵌 段 共 聚 物， 泊 洛 沙 姆， 泊 洛 沙 姆 188 和 407， 泊 洛 沙 胺 (poloxamine)，泊洛沙胺 908，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，明胶，多糖，透明质酸，壳 聚糖，壳聚糖衍生物，聚丙烯酸，聚丙烯酸衍生物，聚卡波非，纤维素衍生物，甲基纤 维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，糖酯，蔗糖单硬脂酸酯，单柠檬酸钠，脂肪酸， 脂肪醇，醇，长链脂肪酸酯，长链醚类，脂肪酸的亲水衍生物，聚乙烯醇醚，聚乙烯 醇，烃类，疏水聚合物，吸湿聚合物，和其组合。
无水粘膜组织刺激减少剂的例子包括，但不限于，植物油类，例如但不限于橄 榄油、玉米油或矿物油。
填 充 剂 的 例 子 包 括， 但 不 限 于 微 纤 维 素， 例 如， ProSolv ；Pharmaburst ； Cab-o-sil ；和糖类，例如，甘露醇、乳糖、木糖醇和其混合物。
合适的粘合剂的例子包括，但不限于，单独或者联合的粘合剂，例如蔗糖， 明胶，葡萄糖，淀粉，纤维素材料，聚乙二醇类，聚维酮，甲基纤维素，羧甲基纤维 素钠，海藻酸钠，琼脂，海藻酸，和海藻酸盐，角叉菜胶钙，硅酸镁铝，聚乙二醇， 瓜尔胶，多糖酸，膨润土，聚乙烯吡咯烷酮 ( 聚维酮 )，羟甲基聚乙烯吡咯烷酮，聚 甲 基 丙 烯 酸 酯 ( 例 如 Eudragit)， 甲 基 纤 维 素， 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 (HPMC)， 羟 丙 基 纤维素 (KlucelTM)，乙基纤维素 (EthocelTM)，羟丙基甲基纤维素，预胶化淀粉 ( 例如 NationalTM1511 和淀粉 1500)，蔗糖，乳糖，淀粉糊，聚维酮聚乙二醇，普鲁兰和玉米糖 浆，蜡，和天然以及合成的树胶，例如阿拉伯胶，黄蓍胶，植物胶，蓖麻油，微晶纤维 素，糊精，液体葡萄糖，瓜尔胶，果胶， PEG，聚维酮，预胶化淀粉等。合适的崩解剂的例子包括，但不限于，淀粉例如玉米淀粉和稻米淀粉，交联 N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮 (CLPVP)，海藻酸或海藻酸盐，微晶纤维素，羟丙基纤维素和其 它的纤维素衍生物，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，波拉克林钾，淀粉，预胶化的 淀粉， 羧甲基淀粉 ( 例如 和 ( 淀粉羟乙酸钠和 羧甲基淀粉钠 ))，淀粉羟乙酸钠，和甲醛酪蛋白。 泡腾崩解剂包括但不限于，例如，淀 粉、碳酸氢钾和碳酸氢钠与柠檬酸或酒石酸的联合。 崩解剂作为颗粒内崩解剂或颗粒外 崩解剂存在。 合适的润滑剂的例子包括，不限于，油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酰富马酸钠，硬 脂酸，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠，硬脂酸钙，或其它金属硬脂酸盐，滑 石，蜡类和甘油酯，轻矿物油， PEG，甘油二十二烷酸酯，硅胶，氢化植物油，玉米淀 粉，硬脂酰富马酸钠，聚乙二醇类，烷基硫酸酯，苯甲酸钠，和醋酸钠。
合适的调味剂的例子包括，但不限于，薄荷醇，薄荷，香草，水果香味剂和甜 味剂，例如，阿司帕坦或糖精钠。
胶凝剂的例子包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，植物胶 和类似物。
合适的惰性气体的例子包括，但不限于，氮，氦等。
其它的添加剂的例子包括，但不限于，山梨醇，滑石，和硬脂酸。
合适的抗氧化剂的例子包括，但不限于柠檬酸，抗坏血酸，抗坏血酸基棕榈酸 酯，丁基化羟基茴香醚，丁基化羟基甲苯 (BHT)，单硫代甘油，焦亚硫酸钾，棓酸丙 酯，生育酚赋形剂。
合适的湿润剂的例子包括，但不限于聚山梨酯，十二烷基硫酸钠，脱水山梨醇 单月桂酸酯，脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单棕榈酸酯，脱水山梨醇单硬脂酸酯。
合适的释放控制剂的例子包括，但不限于羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素， 乙基纤维素，羟乙基纤维素。
表面活性剂的例子包括，但不限于，阴离子和非离子表面活性剂，例如，十二 烷基硫酸钠，泊洛沙姆 ( 聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物 )，天然或合成的卵磷脂以及脱
水山梨糖醇和脂肪酸的酯，例如( 可从 Sigma-Aldrich Co.， St.Louis， MO 商业获得 )，聚氧乙烯脱水山梨糖醇和脂肪酸的酯，例如，聚山梨醇酯类或 ( 可从 SpectrumChemical， Gardena CA 商业获得 )，聚氧乙烯硬脂酸酯，例如， ( 可从 Uniqema， New Castle， DE 商业获得 )，聚乙氧基化脂肪酸，例如，聚乙二醇 的脂肪酸单酯或双酯，或其混合物，例如，聚乙二醇与月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆 蔻 酸、 蓖 麻 油 酸 的 单 酯 或 双 酯， 并 且 聚 乙 二 醇 选 自 PEG4、 PEG5、 PEG6、 PEG7、 PEG8、 PEG9、 PEG10、 PEG12、 PEG15、 PEG20、 PEG25、 PEG30、 PEG32、 PEG40、 PEG45、PEG50、 PEG55、 PEG100、 PEG200、 PEG400、PEG600、 PEG800、PEG1000、 PEG 2000 、 PEG 3000 、 PEG 4000 、 PEG 5000 、 PEG 6000 、 PEG 7000 、 PEG 8000 、 PEG9000、 PEG1000、 PEG10,000、 PEG15,000、 PEG20,000、 PEG35,000，聚乙二醇甘油 脂肪酸酯，即，与上面提到的酯类似，但形式是各脂肪酸的甘油酯的酯 ；与例如植物油 类如氢化蓖麻油、杏仁油、棕榈仁油、蓖麻油、甜杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈 仁油和类似物形成的甘油、丙二醇、乙二醇、 PEG 或山梨醇酯，聚甘油脂肪酸，例如，聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚甘油亚油酸酯，丙二醇脂肪酸 酯例如，丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和类似物，甘油单酯和甘油二酯，如， 甘油单油酸酯，甘油二油酸酯，甘油单油酸酯和 / 或甘油二油酸酯，甘油辛酸酯，甘油 癸酸酯等 ；甾醇和甾醇衍生物 ；聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯 (PEG- 山梨醇酐脂肪酸酯 ) 例如，上述各种分子量的 PEG 的酯和各种 Tween(R) 系列 ( 来自 ICIAmerica，Inc) ；聚乙 二醇烷基醚，例如，聚乙二醇油基醚，和聚乙二醇十二烷基醚 ；糖酯类，如，单棕榈酸 蔗糖酯和单月桂酸蔗糖酯 ；聚乙二醇烷基酚类，如，Triton(R)X 或 N 系列 (Union Carbide Chemicals& Plastics Technology Corporation) ；聚氧乙烯 - 聚氧丙烯嵌段共聚物，例如， 来 自 BASF Aktiengesellschaft 的 Pluronic(R) 系 列， 来 自 ICI America， Inc， Emkalyx 的 Synperonic(R) 系列，来自 BASF Aktiengesellschaft， Supronic 的 Lutrol(R) 等。
当用于该目的时，作为表面活性剂的化合物的量被调整以调节多巴胺激动剂的 溶解度、通透性和生物利用度。 优选表面活性剂和多巴胺激动剂以质量为基础的比例是 从约 0.001 ∶ 1 到约 1 ∶ 1，更优选是从约 0.005 ∶ 1 到 0.6 ∶ 1，最优选是从约 0.01 ∶ 1 到约 0.25 ∶ 1。
合适的润滑剂和 / 或助流剂的例子包括，但不限于，或者单独或者联合的这 样的润滑剂和 / 或助流剂，诸如甘油二十二烷酸酯 (CompritolTM888) ；硬脂酸金属盐 ( 例如，硬脂酸钙，硬脂酸钠或其它长链脂肪酸盐 ) ；硬脂酸 ；氢化植物油 ( 例如， SterotexTM) ；滑石，蜡类， StearowetTM，硼酸 ；苯甲酸钠和醋酸钠 ；氯化钠 ；DL- 亮氨 酸 ；聚乙二醇 ( 例如，CarbowaxTM 4000 和 CarbowaxTM 6000) ；油酸钠 ；苯甲酸钠 ；醋酸 钠 ；十二烷基硫酸钠 ；硬脂酰富马酸钠 (PruvTM) ；和十二烷基硫酸镁。
合适的抗粘剂或助流剂的其它例子包括，但不限于，或者单独或者联合的这样 的抗粘剂，诸如滑石，玉米淀粉， DL- 亮氨酸，十二烷基硫酸钠，硬脂酸金属盐。
防腐剂的合适例子包括，但不限于，柠檬酸，维生素 C，维生素 E，1，1，1- 三 氯 -2- 甲基 -2- 丙醇，苯乙基醇，山梨酸，苯甲醇，烷基部分的链长为 C8 到 C18 的烷基苄 基二甲基氯化铵，间甲酚或烷基 -4- 羟基苯甲酸酯。
本文中定义的术语 “胃肠外药物剂型” 意思是导致大量药物经胃肠道的胃和 / 或肠粘膜以外的途径吸收的药物剂型。
胃肠外施用的途径包括，但不限于，颊的，舌下的，皮下的，鼻的，口的，耳 的，眼的，直肠的，阴道的，或上呼吸道粘膜，或通过皮肤或肺。 从而，所述药物制剂 包括，但不限于，注射剂，口腔的、耳的、眼睛的或鼻的喷雾剂或滴剂，舌下的和 / 或 颊的喷雾剂，滴剂，片剂，溶液，胶体悬浮液，和 / 或软膏，硬胶囊剂和软胶囊剂，片 剂，包衣片剂，或囊剂，锭剂，膜剂，咀嚼胶，咀嚼片剂，液体含漱剂，皮肤贴剂，软 膏剂，洗剂或乳膏剂，呼吸道吸入剂，气溶胶，或直肠或阴道栓剂。
所述药物剂型可以通过注射施用。 注射可以是，例如，皮下的、真皮内的和 / 或腹膜内的。
为了避免细胞和组织伤害的进一步风险，本发明基于溶液或溶剂的药物剂型的 pH 值优选在从 pH3 到 pH9 的范围内。
提供下述药物剂型作为非限制性例子。 鼻施用的药物剂型包括鼻喷雾剂和 / 或 滴剂和 / 或使用鼻软膏剂。 舌下或颊施用的药物剂型包括口腔喷雾剂，滴剂，溶液，胶体悬浮剂，片剂，软膏剂，锭剂，膜剂，咀嚼胶，咀嚼片剂和 / 或液体含漱剂。 耳或眼 施用的药物剂型包括喷雾剂，滴剂，软膏剂，洗剂和 / 或乳膏剂。 直肠施用的药物剂 型包括栓剂，喷雾剂，滴剂，软膏剂，洗剂和 / 或乳膏剂。 阴道施用的药物剂型包括栓 剂，喷雾剂，滴剂，软膏剂，洗剂和 / 或乳膏剂。 上呼吸道粘膜或肺使用的药物剂型包 括呼吸道吸入剂，例如，雾化剂。 经皮施用的药物剂型包括皮肤贴剂，皮肤喷剂，滴 剂，软膏剂，洗剂和 / 或乳膏剂。
固体的胃肠外药物制剂优选包括多巴胺激动剂 ( 优选麦角醇衍生物，最优选溴 隐亭 )、非丙烯酸类型的粘膜粘着剂 ( 例如，PVP， 和非 ) 和提高 稳定性和加速多巴胺激动剂释放的柠檬酸。没有柠檬酸时，API 在基于丙烯酸的溶液中是 不稳定的 (50％的药物在 90 分钟后分解 )。 柠檬酸增强了多巴胺激动剂制剂的稳定性。
优选的施用途径是，皮下注射，经颊、舌下、经鼻和经皮施用。 更优选的施用 途径是经颊、舌下和经鼻施用。 特别优选的药物剂型包括皮下注射剂，舌下或颊药物剂 型，和皮肤贴剂。
当药物制剂被注射或通过液体载体施用 ( 例如舌下施用 ) 时，其可以通过对一个 注射器中的两种不同溶液使用两种不同的载体来施用。 这样的注射器可以有两个管腔和 口，它们分别针对于两种溶液。 可选择地，两种不同的溶液可以混合到一个管腔内。
当胃肠外施用是皮下施用时，注射的合适形式可以包括疏水的或亲水的悬浮介 质。
因此，本文公开的制剂的一个实施方式包含在疏水的药学可接受的悬浮介质中 悬浮一种或多种活性成分的盐。 这种疏水的悬浮介质可以优选基于药学可接受的合成 的、半合成的或天然的油或至少两种这些油的混合物。
优选以基于悬浮介质的重量计为 10％到 90％的量提供所述悬浮介质。
通过生理上耐受的亲水的悬浮介质施用药物剂型也是可能的，其中活性成分是 作为 D1 激动剂和 / 或非麦角相关的 D2 激动剂的盐。 所述亲水悬浮介质优选基于水。
除了一种或多种调整重量摩尔渗透压浓度的调节剂，所述药物剂型可以进一步 包含一种或多种其它前述赋形剂的代表。
为了最小化或完全消除细胞和组织伤害的风险，将重量摩尔渗透压浓度，即， 胃肠外施用的本发明的含水药物制剂 ( 假如施用的话 ) 的张度，优选调整到使其与生理重 量摩尔渗透压浓度等张或至少接近等张。 因此，能够胃肠外施用的本发明的药物剂型的 重量摩尔渗透压浓度优选调整到使其在从 250 到 400mOsm/kg 的范围，特别优选在从 260 到 320mOsm/kg 的范围，非常特别优选在从 280 到 300mOsm/kg 的范围内。 适当情况下，也可以使用调节剂调整药物剂型的不同性质。 例如，表面活性化 合物也可以用于调整施用环境 ( 例如舌下或颊区域 ) 的重量摩尔渗透压浓度。
药物剂型可进一步包含一种或多种生理上耐受的表面活性化合物。
胃肠外的药物剂型通常以约 0.01 到 0.75ml 的体积施用。 优选地，胃肠外施用的 体积从约 0.01 到约 0.05ml，更优选地，从约 0.01 到约 0.3ml，更优选地，从约 0.01 到约 0.2ml。
当所述药物剂型口腔服用时，药物剂型优选适于经由口腔粘膜经颊或舌下施用 药物。 更优选地，药物剂型是适于经由口腔粘膜施用药物的舌下类型。
通常，经颊施用的药物剂型被放置于齿龈和面颊之间的颊腔，在此其溶解于个 体的唾液中，释放药物到非常接近于口腔粘膜毛细血管床的颊腔。 舌下药物剂型被放置 于舌下，在此其溶解于唾液，在非常接近于口腔粘膜的毛细血管床处释放药物以透粘膜 吸收。
这些经口药物剂型中的药物活性剂通过粘膜组织扩散进入毛细血管床中的血 液，并在血流中分布到身体的其它部位。 活性剂供给到身体的速度尤其依赖于药物剂型 在口腔中溶解的速度。 药物剂型的物理性质决定了与粘膜组织接触的程度，从而决定药 物吸收的效率。
当胃肠外施用是由口腔施用实现时，通过在制剂中使用防止和 / 或减少将多巴 胺激动剂引入胃肠道的胃和 / 或肠粘膜的特定成分，例如，生物粘附剂、渗透剂和稳定 剂，经由胃和 / 或肠粘膜的吸收可以基本上被防止。
在某些实施方式中，经口施用 ( 舌下或颊 ) 的胃肠外药物剂型包含进入口腔时快 速和缓慢溶解的成分，在单一药物剂型或施药器中发挥两种不同制剂的功能。
固体经口药物剂型 ( 包含快速和缓慢吸收成分 ) 的特点在于其体外的溶出时间。 固体经口药物剂型 ( 包含快速和缓慢吸收成分 ) 通常显示约 10 秒到约 100 分钟的溶出时 间。 优选地，经口药物剂型显示约 10 秒到约 50 分钟的溶出时间。 更优选地，经口药物 剂型显示约 10 秒到约 30 分钟的溶出时间，最优选地，经口药物剂型显示约 10 秒到约 20 分钟的快速溶出时间。
在某些实施方式中，经口药物剂型是膜剂，例如，颊膜剂。 控制膜剂的力学、 生物粘附和溶胀特性以适于颊部施用。 颊部施用的膜剂优选是易弯曲的、弹性的、柔软 的但足够坚固以经受来自例如展开和口腔活动的处理压力造成的破坏，并且也显示良好 的生物粘附性以便在口腔中保留理想的持续时间。 最好避免或限制膜剂的溶胀，以预防 不适。
在某些实施方式中，经口药物剂型是舌下药物剂型。
制剂的药代动力学特性由赋形剂控制。 在某些实施方式中，固体药物制剂包含 至少一种多巴胺激动剂 ( 快速和缓慢吸收两种 )、填充剂 ( 优选甘露醇、乳糖、木糖醇 和其混合物 ) 或溶剂基质、针对两种大小的多巴胺激动剂颗粒的粘合剂 ( 例如，科利当 (Kollidon)) 和崩解剂。
粘合剂优选以最小的量使用，以防止药物剂型 “快速” 和 “缓慢” 溶出相之一 的溶出速度不必要地降低。 优选的粘合剂溶于水。 优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、羟 甲基聚乙烯吡咯烷酮，也可以使用明胶。
崩解剂的比例可以是颗粒剂的 0.1 到 75％，优选 1 到 60％，更优选 1 到 40％。
优选最小比例的润滑剂，例如不超过 1％，优选约 0.8％。 为了使药物剂型的疏 水性降到最低，优选单独施用颗粒外润滑剂。
片剂可以包括常规赋形剂，其存在量通常是总重量的约 10％。 其可以包括调味 剂。 调味剂使用时通常存在量不超过总片剂重量的约 0.5 到 5％。 甜味剂和其它赋形剂 也可以包括着色剂、防腐剂和填充剂。
优选的填充剂选自糖类。 考虑到其溶解度，特别地，不考虑乳糖的含水量，甘 露醇、乳糖、木糖醇和其混合物是优选的。 甘露醇的存在量优选 20 到 40％ w/w，更优选存在量为 20 到 30％ w/w。 乳糖优选的存在量为 30 到 60％ w/w。 优选的填充剂是无 水的。
在某些经粘膜的实施方式中，特定颗粒大小的第一活性剂与第二药剂混合或一 起施用，所述第二药剂例如是促进活性剂透入组织、细胞或血流的药剂。 在一个实施方 式中，活性剂与渗透增强剂一起提供。
增进活性剂吸收入细胞的示例性药剂包括脂肪酸、脂肪酸衍生物、脂质或脂质 复合物或含有脂质的物质，例如，脂质体。 脂质体是中空的球形运载体，其含有以与构 成细胞膜的脂质相似的方式排列的脂质。 其可以具有用于捕获水溶化合物的内部含水空 间，并且大小范围从直径 0.05 到几个微米。 例如，最初被设计为研究工具的脂质体输送 载体，Lipofectin，已经被证明输送完整分子到细胞。 脂质体提供了几个优点 ：它们是无 毒的，在组合物中是可降解的 ；它们显示了长的循环半衰期 ；并且识别分子可以容易地 粘附到其表面以靶向组织。 脂质聚集物可以由大分子形成，例如，使用单独的阳离子脂 质或包括其它脂质和两亲物，例如，磷脂酰乙醇胺。 包含阳离子脂质的脂质体利于运送 带阴性电荷的分子。
其它可以使用的药物输送载体包括水凝胶、环糊精、生物可降解聚合物 ( 外科 植入物或纳米胶囊 ) 和生物粘附微球。 药剂也可以与持续释放结构 (mechanism) 一起供应，所述持续释放结构可以包 括，例如，聚合物微球和其它本领域技术人员知晓的用来改变药剂释放速度的结构。 从 而，活性剂可以与至少一种渗透剂或渗透增强剂一起供应，和 / 或可选地，可以包含至 少一种持续释放结构和 / 或至少一种生物粘附剂。 渗透增强剂的例子包括，但不限于， 脂肪酸， Cavitron， thiomer，薄荷醇，和聚氧乙烯。
当所述药物制剂是透皮贴剂时，多巴胺激动剂可以微粉化或溶剂化并加入到皮 肤输送系统，例如，在药学 “贴剂” 中常规使用以维持长时间 ( 数小时 ) 的持续药物运 送的系统。
在一个实施方式中，包含一种或多种多巴胺激动剂的凝胶组合物应用于患有代 谢性疾病或表现与其相关的主要表现的病人皮肤。 经口组合物可以作为洗液或软膏以测 定的量使用。 这样的组合物可以涂于，例如，背衬层以制备药物剂型，所述药物剂型提 供合适粘附方式以将所述药物剂型粘着于治疗个体。 例如，背衬层可以做成环绕应用的 凝胶多巴胺激动剂组合物的边界的形状，并水平地延展。 合适的粘结层可以施加于如此 形成的外周环的下面，用于将该剂量单位粘着于治疗个体的皮肤。
皮肤贴剂可以是单层粘结药物、多层粘结药物、储层或矩阵型贴剂。 单层粘结 药物贴剂包含也含有一种或多种多巴胺激动剂的粘结层。 这种类型的贴剂中，粘结层不 仅用于将各个层连同整个系统一起粘着于皮肤上，也负责多巴胺激动剂的释放机制。 粘 结层由临时的里衬层和背衬层包围。 多层粘结药物贴剂与单层系统的相似之处在于两层 粘结层也负责多巴胺激动剂的释放机制。 然而多层系统的不同之处在于其增加了另外一 个药物粘结层，通常通过膜分开 ( 但不是在所有情况下 )。 所述贴剂也可以具有临时的里 衬层和永久的背衬层。 储层贴剂与单层和多层系统的不同在于储层透皮系统具有分离的 包含多巴胺激动剂的储药层，从而得到两种不同的至皮肤的输送速度。 储药层是包含药 物溶液或悬浮液、由粘结层分开的液体隔层。 所述贴剂可以具有背衬层。 矩阵贴剂具有
含有多巴胺激动剂溶液或悬浮液的半固体基质的储药层。 该贴剂的粘结层包围储药层， 并且可以部分覆盖储药层。
透皮贴剂可以包含胶凝剂，优选的是用选择的一种或多种多巴胺激动剂饱和或 高度饱和的。 选择的胶凝剂是生物相容的，与多巴胺激动剂相容，并允许多巴胺激动剂 透皮吸收。
替代胶凝剂或除了胶凝剂之外，包括多巴胺激动剂的均质混合物也可以加入到 能够吸收多巴胺激动剂的吸附材料中。 合适的吸附材料可以选自脱脂棉，包括纺粘材料 的生物相容的和适宜的合成纤维材料，以及其他本领域技术人员建议的吸附材料。 添加 胶凝剂或吸附材料后的最终的多巴胺激动剂组合物具有用于透皮治疗的合适粘度。
当药物剂型是气溶胶制剂时，其可以在一个容器中使用用于两种不同溶液的两 种不同载体进行施用。 这样的容器可以具有两个管腔和口，分别针对于两种溶液。 另 外，两种不同的溶液可以混合到一个容器中。
术语 “代谢性疾病” 包括与某一物种异常的全身葡萄糖、脂类和 / 或蛋白质代 谢相关的疾病和由此引起的病理结果。 这些代谢性疾病可以与催乳素分泌的每日水平 ( 和波动 ) 的异常方式相关或不相关。
这些代谢性疾病的 “主要表现”包括，但不限于，II 型糖尿病，前驱糖尿病 ( 空 腹血糖异常或糖耐量异常 )，代谢综合征或其标志 ( 主要表现 )( 腰围增加，空腹血糖升 高，空腹血浆甘油三酯升高，空腹高密度脂蛋白水平降低，血压增高 )，胰岛素抵抗，高 胰岛素血症，心血管疾病 ( 或其主要表现例如动脉硬化，冠状动脉疾病，外周血管病或 脑血管病 )，充血性心力衰竭，肥胖症，血浆去甲肾上腺素升高，心血管相关的炎性因子 升高，促进血管内皮功能紊乱的血浆因子升高，高脂蛋白血症，动脉硬化或动脉粥样硬 化，摄食过度，高血糖症，高脂血症，和高血压，餐后血浆甘油三酯或游离脂肪酸水平 升高，细胞氧化性应激或其血浆指示物增高，循环高凝状态增加，包括肾衰和肾功能不 全的肾病。
本文中使用的术语 “溶出模式” 指的是随时间推移的药剂溶出度。 所述溶出度 可以测定为随时间推移药剂溶解的相对量，药剂溶解量，或在给定时间的溶解药剂的浓 度。 确定溶出速率的优选方法为 37℃，100RPM，900ml 0.01N HCl 水性缓冲液中的 USP 转篮法。
本文中使用的术语 “药学上可接受的” 指的是适于体内应用的生物学上或药理 学上相容的药物组分，优选的意思是由联邦政府或州政府的管理机构批准的，或列在美 国药典或其它通常被认可的药典中的，用于动物，更优选用于人类的药物组分。
术语 “生物利用度” 指的是多巴胺激动剂从施用的药物产品被吸收到生物系统 并在生物学作用部位变为可用的速度和程度。
本文中使用的 “治疗有效量” 指的是足以治疗代谢性疾病和 / 或代谢性疾病的 主要表现的活性剂的量。
药代动力学特性和催乳素
健康 ( 正常 ) 个体，即，未患有如此代谢性疾病和 / 或其主要表现的某个物种的 偏瘦成员，具有高度可预测的每日催乳素释放模式。 在人类中，这种释放模式的特征是 在觉醒时间 ( 白天 ) 具有低和相对恒定的催乳素水平，接着在睡眠时 ( 夜晚 ) 锐增到峰值，随后逐渐下降，到清晨时降到觉醒水平。 一种或多种多巴胺激动剂可以施用给需要 的个体，以修正异常的每日催乳素水平节律，使其在时相和振幅上类似于或更接近于相 同物种和性别的瘦的、年轻和健康成员的正常每日血浆催乳素水平节律。 参见，例如， 美国专利 NOs.5,468,755 ；5,496,803 ；5,344,832 ；5,585,347 ；5,830,895 和 6,855,707 以及 PCT 申请 US93/12701 和 US95/09061( 其公开的内容通过引用并入本文 )。 催乳素节律 的如此调节已经被用于治疗 II 型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和高胰岛素血症或高血糖 症、高脂蛋白血症、摄食过度、肥胖症、胰岛素抵抗 ( 糖耐量异常 )、高脂血症，等等。
本发明的胃肠外药物剂型可以产生多巴胺激动剂的特殊的药代动力学特性，其 通过减少异常升高的日间血浆催乳素水平到低的正常的白天水平之内，但不延续相同获 得的血浆催乳素水平到夜间 ( 或睡眠时间 )，从而不使日间和夜间血浆催乳素水平相同， 来有效改变病人血浆催乳素模式，于是加强对具有这种催乳素分泌失调的个体的代谢性 疾病和 / 或代谢性疾病主要表现的治疗。 但是必须意识到，催乳素昼夜节律的 “正常 化” 不是多巴胺激动剂本身诱导代谢改善的必须前提，而是 “正常化” 活动可以对加强 多巴胺激动剂诱导的代谢性疾病和其主要表现的改善起作用。
本发明的胃肠外药物剂型也可以产生特殊的药代药代动力学特性，其有效降低 升高的血浆去甲肾上腺素浓度水平，而多巴胺激动剂并不必须全天在循环中存在。 尽管 不是其对代谢性疾病的活性的先决条件，胃肠外药物剂型这种作用加强了代谢性疾病和 其主要表现的改善。
制剂理想地具有增强活性剂效能的药代动力学特性。
药代动力学特性指示活性剂的吸收和分布，并可以通过用以评价诸如 Tmax、 Cmax、AUC 和 tlag 的主要药物代谢动力学参数的血浆浓度数据定义。 Tmax 是达到峰浓度的 时间。 Cmax 是峰浓度。 AUC 是曲线下面积 (AUC)。 tlag 是吸收滞后时间。
吸收的过程可以看作增加进入系统的化合物量或剂量 x。 关于吸收的研究力图 定义剂量 x 的输入速率， dx/dt。 例如，药物的恒定输注速率， R，可以是 1mg/ 小时， 而整体时间的 dx/dt 指的是药物输注的程度， x(t)，即，到特定时间 t 施用的药物 x 的总 量。 复杂的吸收模式可以通过利用受控的，长期的，延时的或时控的从药物剂型释放药 物引起。
配置进一步细分为药物吸收、分布、代谢和清除或排泄研究，整体被称为 ADME。
配置的过程可以看作清除或配置药物。 通常地，配置过程在系统内分配药物， 转化或代谢药物，和通过从尿、粪便、汗、呼气或其它清除途径传递药物和药物代谢产 物而清除它们。
在一种实施方式中，本发明的胃肠外药物剂型能够维持肥胖的 / 胰岛素抵抗或 II 型糖尿病个体中血浆催乳素水平的夜间升高 ( 神经内分泌生理学事件 )。
ADME 标准影响了药物暴露于组织的水平和动力学，由此影响药物的行为和药 理活性。 活性剂能够在组织内发挥药理效应之前，其必须被吸收入血流中。 接着活性剂 必须分布到其效应部位，最经常是经由血流。 活性剂一进入体内就开始被代谢。 化合物 和它们的代谢产物需要通过排泄作用从体内排泄，通常是经由肾脏 ( 尿 ) 或粪便。 除非 排泄完全，外来物质的累积会负面影响正常代谢。在一种实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性 ：具有施用后约 1 到 约 90 分钟或约 5 到约 90 分钟的 Tmax，至少 50％ Cmax 的血浆药物浓度维持约 90 到约 360 分钟，和近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。
在另一个实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性 ：具有施用后约 1 到约 90 分钟或约 5 到约 90 分钟的 Tmax，至少 50％ Cmax 的血浆药物浓度维持约 180 到约 360 分钟，和近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。
在另一个实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性 ：具有施用后约 1 到约 90 分钟或约 5 到约 90 分钟的 Tmax，约 70％到 100％ Cmax 的血浆药物浓度维持约 90 到约 360 分钟，和近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。
在一种优选的实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性 ：具有施用后 约 1 到约 90 分钟或约 5 到约 90 分钟的 Tmax，至少 70％到 100％ Cmax 的血浆药物浓度维持 约 180 到约 360 分钟，和近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。
在另一种实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性 ：具有施用后约 1 到约 90 分钟或约 5 到约 90 分钟的 Tmax，约 35-65％ Cmax 的 Cmax 后水平在 Tmax 后约 30-150 分钟内，接着约一半 Cmax 的 Cmax 后水平约 60 到 420 分钟，接着近似于一级消除动力学的 血浆水平的下降。
优选地，药代动力学特性具有施用后约 15 到约 90 分钟的 Tmax，约 35-65％ Cmax 的 Cmax 后水平在 Tmax 后约 30-90 分钟内，接着约一半 Cmax 的 Cmax 后水平约 60 到 360 分 钟，接着近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。
在另一个实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性，具有施用后约 15 到约 60 分钟的血浆 Tmax，约一半 Cmax 的 Cmax 后水平在 Tmax 后约 30 到约 150 分钟之内， 接着约一半 Cmax 的 Cmax 后水平持续约 90 到约 360 分钟，接着近似于一级消除动力学的血 浆水平的下降。
在又另外一实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学 ：具有施用后约 10 到 约 60 分钟的血浆 Tmax，约一半 Cmax 的 Cmax 后水平在 Tmax 后约 30 到约 150 分钟内，约一 半 Cmax 的 Cmax 后水平持续约 90 到约 240 分钟，和近似于一级消除动力学的血浆水平的下 降。
在一种实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性 ：具有施用后约 5 到 约 60 分钟的血浆 Tmax，施用后约 10 到 60 分钟的血浆 Tmax，施用后约 10 到 90 分钟的血浆 Tmax，施用后约 15 到 90 分钟的血浆 Tmax，或施用后 15 到 60 分钟的血浆 Tmax。
在一种实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性，从 Cmax 后水平结束 起约 240 到约 480 分钟内，90％的活性剂从血浆中清除。
在一种实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性，血浆平台期结束后 约 5 小时内，基本上所有的活性剂从血浆中清除。
在一种实施方式中，药物剂型显示这样的药代动力学特性，其中 Cmax 后平台期 持续约 2 到约 8 小时。
在一种实施方式中，超过药物剂型总活性剂的约 10％被吸收入血浆。 在另一实 施方式中，超过药物剂型总活性剂的约 35％被吸收入血浆。
在一种实施方式中，药物剂型一部分中的渗透增强剂与药物剂型另一部分中的持续释放结构联合，从而所述制剂药代动力学特性具有快速峰值及随后的持续 “尾 部”。
上述药代动力学特性得到了巴胺激动剂进入循环的峰值，其可以用于影响大脑 中的昼夜节律的神经 - 振荡系统 ( 例如，视交叉上核 )，通过对大脑中其它代谢调节中心 的输出控制积极影响其代谢调节，由此改善外周代谢，紧接着多巴胺激动剂在确定的时 期内持续较低水平地释放进入循环，其可以直接影响大脑中的其它代谢调节中心以改善 代谢。
一些上述的药代动力学特性得到了多巴胺激动剂进入循环的脉冲峰值，其可以 用于影响大脑中的昼夜节律的神经 - 振荡系统 ( 例如，视交叉上核 )，接着多巴胺激动剂 在确定的时期内持续较低水平地释放进入循环。
当在患有代谢性疾病的个体中以合适剂量和一天中预先确定的时间使用时，上 述药代动力学特性可以模拟相同物种的健康正常个体大脑内代谢控制中心的大脑多巴胺 的天然每日模式，由此改善代谢性疾病。
如此，根据本发明的药物剂型可以显示这样的药代动力学特性，其具有血浆 Tmax，随后是至少 70 到 100％的 Cmax 后水平，持续一段时间，之后血浆水平下降，可能近 似于一级消除动力学。 参见，例如，图 1。 可选择地，根据本发明的药物剂型可以显示 这样的药代动力学特性，其具有血浆 Tmax，随后随时间推移下降到约一半 Cmax 的 Cmax 后水 平，下降的水平持续一段时间，然后是可能近似于一级消除动力学的血浆水平的下降。 参见，例如，图 2。
当一种或多种多巴胺激动剂与外周作用剂一起施用时，所述一种或多种多巴胺 激动剂和外周作用剂可以具有相同的药代动力学特性或基本相似或相似的药代动力学特 性，例如，任何一种上述的药代动力学特性。 可选择地，当一种或多种多巴胺受体与外 周作用剂一起施用时，所述一种或多种多巴胺激动剂和外周作用剂可以具有不同的药代 动力学特性。 在某些实施方式中，例如，一种或多种多巴胺激动剂具有上述的药代动力 学特性，外周作用剂具有以下的药代动力学特性 ：具有 0-90 分钟之间的 Tmax，大于或等 于约 25％ Cmax 的血浆浓度水平从 Tmax 时间点到 Tmax 后 12 小时。
根据本发明的药物剂型产生的特定药代动力学特性会部分基于包括在所述药剂 中的活性剂的量而变化。
在某些实施方式中，药物剂型包括溴隐亭做为活性剂，并显示上述的药代动力 学特性之一，更优选具有 25-400pg/ml 的 Cmax。
而且，本领域技术人员可以理解的是，理想的体外溶出速率，和 / 或随时间推 移的多巴胺激动剂的体内血浆浓度，可以通过选择一种或多种形式的多巴胺激动剂获 得，即选择一种或多种盐形式、晶体形式 ( 包括一种或多种多晶型 ) 或非结晶形式用于本 发明的即时或控制释放的组合物中。
施用
多巴胺激动剂施用给病人的量可以根据，例如，病人体重、代谢性疾病或其主 要表现的性质或严重程度而变化。 有效量的多巴胺激动剂可以以一种或多种药物剂型施 用，或同时或在不同的时间，并且多巴胺激动剂可以或单独施用或与其它多巴胺激动剂 联合施用。优选地，药物剂型可以以约 0.01 到约 50.0mg 活性剂的单一每日剂量施用。 优选 范围是 0.02 到 50mg 活性剂，更优选的范围是 0.02 到 25mg 活性剂，最优选的范围是 0.1 到 25mg 活性剂。
一种或多种多巴胺 D1 激动剂与一种或多种 D2 激动剂的联合施用在改善与葡萄糖 或脂质代谢有关的一种或多种代谢指标上导致协同作用，由此导致葡萄糖和脂质代谢至 少之一的改进的调整或调节。
D2 激动剂的施用优选是定时的。 D2 激动剂可以在预先确定的时间施用。
D1 激动剂的施用优选是定时的。 D1 激动剂在预先确定的时间施用。 由于 D1 激 动剂放大了联合的 D2 激动剂的作用，在或大约在联合的 D2 激动剂的施用时间施用 D1 激 动剂是有益的，从而 D1 激动剂在治疗个体的血流中的活性时间与联合的 D2 激动剂的活性 时间交迭 ( 实际上，优选地尽可能地交迭 )。 D1 激动剂的 Tmax 后血浆平台水平的持续时 间长于 D2 激动剂。 为了施用方便和提高个体依从性，D1 激动剂可以在与联合的 D2 激动 剂相同的时间施用。
优选地，药物剂型每日施用一次。 更优选地，药物剂型在上午每日施用一次。 最优选地，药物剂型在上午为了生物利用度预先确定的时间每日施用一次，在血浆催乳 素水平峰值后的时间点。 药物剂型优选在上午从约 04:00 到约 12:00 点钟施用。 更优选地，药物剂型优选 在上午从约 05:00 到约 12:00 点钟施用。 更优选地，药物剂型在上午从约 05:00 到约 10:00 点钟施用。
对于治疗脊椎动物，多巴胺激动剂的剂量通常在一段时间内施用，所述时间在 约 10 天到约 180 天的范围内，或者更长 ( 例如，多于或等于 1 年 )。 但是，病人，例如， 尤其是身体条件特别差的或老年病人，可能需要更长的甚至连续的治疗。 为期超过六个 月的治疗甚至连续治疗，即使在不需要时，也是理想的。
施用 D1 和 D2 激动剂通常引起指示代谢性疾病的至少一种情形或指标的改善。 这样，在一些实施方式中，施用 D1 和 D2 激动剂引起一种或多种代谢性疾病和 / 或其主 要表现的减少，例如体内脂肪沉着物，体重，血浆或血葡萄糖，循环胰岛素，血浆甘油 三酯 (TG)，血浆游离脂肪酸 (FFA)，心脏代谢危险因素，例如，心血管 - 相关的炎症因 子，血管内皮功能障碍的增效剂，和高凝物质，包括，但不限于，PAI-1 或纤维蛋白原， 血凝速率或潜能，增强胰岛素抵抗的神经内分泌因子，血压，肾功能障碍和 / 或肾功能 不全，和摄食量。
在另外的实施方式中，本发明的胃肠外药物剂型在代谢综合征、肥胖、肥胖 / 胰岛素抵抗、前驱糖尿病或 II 型糖尿病个体中引起了一种或多种下述代谢生理学事件 ： (1) 改善高血糖症、高甘油三酯血症、空腹血糖异常、葡萄糖不耐受或胰岛素抵抗 ；(2) 改善高血压 ；(3) 减少心血管炎症、内皮功能障碍、高凝或凝血的生理学指标 ；和 / 或 (4) 减少体内脂肪蓄积或体重或者二者 ；(5) 改善肾功能 ；或 (6) 改善心功能。
在一个特定实施方式中，在此种治疗开始后至少 6 个月检测，清晨施用这样的 多巴胺激动剂药物制剂之后，胃肠外药物剂型允许血浆催乳素的夜间 (02:00-06:00 点钟 ) 增加至少大于白天 (07:00-19:00 点钟 ) 激素平均循环水平 35％。
在一个特定的实施方式中，通过这样的治疗，升高的 ( 至少比相同年龄和性别
的正常健康个体的平均值高 15％ ) 血浆去甲肾上腺素水平被降低至少 10％。 在一个实施 方式中，升高的血浆去甲肾上腺素水平被降低至少 15％。
在一个特定的实施方式中，当从该治疗开始第 6 个月检测时，在这样的多巴胺 激动剂治疗之后，夜间血浆催乳素水平至少大于白天催乳素平均循环水平 35％。
在一个特定的实施方式中，在超过 15％的治疗病人中，胃肠外药物剂型不产生 GI 副作用，例如，恶心，呕吐，腹部疼痛，便秘，和 / 或腹泻。
在一个特定的实施方式中，药物剂型包括溴隐亭和其它麦角衍生物，并且产生 代谢物的循环浓度不大于产生相同循环水平溴隐亭 ( 或其它的麦角衍生物 ) 的口服剂量的 溴隐亭 ( 或其它的麦角衍生物 ) 所产生代谢物浓度的约 50％。
药物剂型的制备
水和光可以通过光氧化作用、光还原作用、涉及水的氧化还原反应促进麦角型 化合物的降解 ( 例如，在过量水或湿气暴露情况下，溴隐亭分解为 bromocriptinine)。 因 此，进行包含麦角 - 相关的多巴胺激动剂的稳定胃肠外药物剂型的制备时要使光暴露和 水吸收最小化。
当本发明的可以胃肠外施用的药物剂型的生产没有在无菌条件下进行时，最终 的灭菌可以通过本领域技术人员已知的常规方法实施，例如通过高压灭菌或无菌过滤进 行。 可以胃肠外施用的本发明悬液优选在无菌条件下生产。
其它的制剂工艺可以利用本领域公知的技术进行。 这些技术的下述实例是说明 性的，并不旨在做限制之用。
硬脂酸镁和硬脂酸应当最后加入制剂并混合 2 分钟，制备麦角 - 相关的多巴胺激 动剂制剂应当避免使用镁，因为镁大大降低其稳定性。
特定的药物剂型可以使用本领域公知的步骤制备。 对于所有的实施方式，组分 按总重量的百分比给出。 下面是制备特定类型药物剂型的非限定性指导。
可注射的或液体药物剂型
多巴胺激动剂溶解于管 I 中的非水溶剂或小聚集尺寸的胶体悬浮液中，以及多巴 胺激动剂在管 II 液体载体中的比管 I 中聚集尺寸大的胶体悬浮液中 ( 包括但不必须限于微 粒化的多巴胺激动剂 )，总量为 0.02 到 50mg。
管 I 可以包含变化量的非水溶剂例如 10-50μl 的乙醇、异丙醇或丙醇。 向该溶 液中加入小体积的 ( 溶液体积的约 25％ ) 的无水粘膜组织刺激减少剂，例如，植物油类， 如但不限于橄榄油、玉米油或矿物油。
可选地，管 I 中的溶液随后与无水渗透剂、生物粘附剂、聚合物和 / 或稳定剂 ( 例如，抗氧化剂如柠檬酸或抗坏血酸 ) 联合，以产生不大于 100μl 的溶液终体积。
管 II 可以包含水性或非水溶剂，例如 10 到 50μl 的乙醇、异丙醇或丙醇。
向该溶液中加入小体积 ( 溶液体积的约 25％ ) 的无水粘膜组织刺激减少剂，例如 植物油类，如但不限于橄榄油、玉米油或矿物油。
可选地，管 II 中的溶液随后与无水渗透剂、生物粘附剂、聚合物和 / 或稳定剂 ( 例如，抗氧化剂如柠檬酸或抗坏血酸 ) 联合，以产生不大于 100μl 的溶液终体积。
气溶胶药物剂型
气溶胶药物剂型通常通过添加惰性气体 ( 例如氮 ) 到液体药物剂型而制备。气溶胶药物剂型
多巴胺激动剂在低湿度环境溶于非水溶剂，例如无水乙醇，可选地，与粘膜组 织刺激减少剂联合，接着放置于以惰性气体例如氮气加压的金属或硬塑料罐的一个室 中。 所述罐配备了用于以气雾喷雾形式等计量给药 5 到 100μl 每剂的机构。 可选地，如 上述溶解于乙醇之后，渗透剂 ( 例如胆汁盐，表面活化剂，脂肪酸和衍生物，螯合剂， 环糊精类，壳聚糖，低级醇 )，生物粘附剂 ( 例如卡波普 934P，卡波普 974P，1Voveou AA-1，聚乙烯吡咯烷酮 )，和 / 或稳定剂，例如本领域已知经由施用的粘膜位点促进粘 膜运送多巴胺激动剂到体循环的聚乙二醇，被加入到多巴胺激动剂溶液。 另外，一定量 的改进溶质成分溶解度和降低乙醇浓度的无水聚合物，例如聚乙二醇，被加入到多巴胺 激动剂 - 乙醇溶液中。
在同一个罐的第二分离室中，多巴胺激动剂被微粉化并加入到合适的溶剂载体 例如聚乙二醇中，以形成胶体悬浮液。 向该胶体悬浮液中加入本领域已知的或可溶于所 述载体中或可形成胶体悬浮液的渗透剂、生物粘附剂和 / 或稳定剂。 所述多巴胺激动剂 悬浮液在惰性气体加压的条件下，被置于金属的或硬塑料罐中用于喷雾施用。
气溶胶药物剂型
多巴胺激动剂以大约每 10-50μl 水或非水溶剂例如乙醇 0.1 到 5.0mg 的浓度被加 入到溶剂中。 小体积 ( 溶液体积的 25％ ) 的粘膜组织刺激减少剂，例如橄榄油或矿物油 被加入到溶液中。 可选地，粘膜吸收增强剂，例如游离脂肪酸，和 / 或生物粘附剂，例 如聚乙烯吡咯烷酮，被加入到该混合物中。 混合所述溶液直至多巴胺激动剂完全溶解， 接着将所述溶液放置于避光装置内，该装置以惰性气体例如氮气加压，并配备用于每次 给药计量输送 10 到 100μl 喷雾剂，从而提供每剂 0.1 到 5.0mg 多巴胺激动剂的机构。
在同一个装置的第二分离室中，在低湿度环境下，多巴胺激动剂以每大约 5-25μl 乙醇中 0.1 到 50.0mg 的浓度加入到水或非水溶剂例如无水乙醇中。 多巴胺激动 剂完全溶解于溶剂后，加入聚合物，例如聚乙二醇，或长链脂肪酸或植物油，例如橄榄 油、玉米油或矿物油，以产生乙醇 / 其它试剂的约 70/30 的溶液，从而调整该制剂的多 巴胺激动剂的吸收速率，使之不同于 ( 慢于 ) 所述罐其它室中的制剂。 小体积 ( 溶液体 积的 25％ ) 的粘膜组织刺激减少剂，例如橄榄油或矿物油，被加入到溶液中。 粘膜吸收 增强剂，例如游离脂肪酸，和 / 或生物粘附剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，被加入到所述溶 液。 混合所述溶液直至多巴胺激动剂完全溶解或制备为胶体悬浮液，然后将所述溶液放 置于避光装置内，该装置以惰性气体例如氮气加压，并配备用于每次给药计量输送 10 到 50μl 喷雾剂，从而提供每剂 0.1 到 50.0mg 多巴胺激动剂的机构。
气溶胶或液体药物剂型
多巴胺激动剂被微粉化为 0.1 和 1.0μm 之间的直径，接着加入到聚合物中，例 如聚乙二醇或脂肪酸，或植物油，例如矿物油或类似物，以形成每 10-50μl 载体中 0.1 到 5.0mg 多巴胺激动剂的胶体悬浮液。 小体积 ( 悬浮液体积的 25％ ) 的粘膜组织刺激减少 剂，例如橄榄油或矿物油，被加入到悬浮液中。粘膜吸收增强剂，例如游离脂肪酸，和 / 或生物粘附剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，被加入到该悬浮液中。 将所述悬浮液置于避光装 置中，该装置以惰性气体例如氮气加压，并配备用于每次给药计量输送 10 到 100μl 喷雾 剂，从而提供每剂 0.1 到 5.0mg 多巴胺激动剂的机构。在同一个装置的第二分离室中，在低湿度环境下，多巴胺激动剂以每大约 5-25μl 乙醇 0.1 到 50.0mg 的浓度加入到水或非水溶剂例如无水乙醇中。 在多巴胺激动 剂完全溶解于溶剂后，加入聚合物，例如聚乙二醇，或长链脂肪酸或植物油，例如橄榄 油、玉米油或矿物油，以产生乙醇 / 其它试剂的约 70/30 的溶液，从而调整该制剂的多 巴胺激动剂的吸收速率使之不同于 ( 慢于 ) 所述罐其它室中的制剂。 小体积 ( 溶液体积 的 25％ ) 的粘膜组织刺激减少剂，例如橄榄油或矿物油，被加入到溶液中。 粘膜吸收增 强剂，例如游离脂肪酸，和 / 或生物粘附剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，被加入到所述溶液 中。 混合所述溶液直至多巴胺激动剂完全溶解或制备为胶体悬浮液，接着将所述溶液放 置于避光装置中，该装置以或不以惰性气体例如氮气加压，并配备用于每次给药计量输 送 10 到 100μl 喷雾剂，从而提供每剂 0.1 到 50.0mg 多巴胺激动剂的机构。
固体药物剂型
制备本发明的稳定固体胃肠外药物剂型，其包括 ：(1) 具有 0.02 到 50.0mg 小颗 粒尺寸，和具有适于较慢速溶出和吸收的相对较大颗粒尺寸的多巴胺激动剂 ；与抗氧化 剂，例如柠檬酸混合 ；(2) 该混合物与例如甘露醇的载体联合，接着与崩解剂和生物粘 合剂，例如 Benecal 或 Killidon CL 以及作为粘合剂的无水聚合物，例如纤维素或纤维素 类似物、聚乙二醇、脂肪酸或植物油联合 ；(3) 可选地，小量的无水粘膜组织刺激减少 剂，例如橄榄油或矿物油 ；和 (4) 可选地，加入另外的无水渗透剂、生物粘附剂和 / 或稳 定剂，之后加入例如硬脂酸盐或蓖麻油的润滑剂，得到不大于 200mg 的终重量，从而产 生快速溶解的固体药物剂型，其具有多巴胺激动剂的快速的和较慢的持续吸收，其中终 剂量介于 0.02 和 50.0mg 之间。 这些成分优选按该顺序加入到混合物中。
固体药物剂型
制备本发明的稳定固体胃肠外药物剂型，其包括 ：(1) 直径 (a)0.1 到 5.0μm 和 (b)10-200μm，总共 0.02 到 50.0mg 的微粒化多巴胺激动剂 ；与抗氧化剂，例如柠檬酸混 合 ；(2) 该混合物与例如甘露醇的载体联合，接着与崩解剂和生物粘合剂，例如 Killidon CL 以及作为粘合剂的无水聚合物，例如纤维素或纤维素类似物、聚乙二醇、脂肪酸或植 物油联合 ；(3) 可选地，小量的无水粘膜组织刺激减少剂，例如橄榄油或矿物油 ；和 (4) 可选地，加入另外的无水渗透剂、生物粘附剂和 / 或稳定剂，之后加入例如硬脂酸盐或 蓖麻油的润滑剂，得到不大于 250mg 的终重量，从而产生快速溶解的固体药物剂型，其 具有多巴胺激动剂的快速的和较慢的持续吸收，其中终剂量介于 0.02 和 50.0mg 之间。 这 些成分优选按该顺序加入到混合物中。
固体药物剂型
在低湿度环境下，多巴胺激动剂以每约 50-250μl 溶剂中 0.1 到 50.0mg 的浓度加 入到水溶剂或非水溶剂例如乙醇中。 在多巴胺激动剂完全溶解于溶剂后，加入聚合物， 例如聚乙二醇，或脂肪酸或植物油，以产生溶剂 / 其它试剂的约 70/30 的溶液。 向溶液 中加入小体积 ( 溶剂体积的 25％ ) 的粘膜组织刺激减少剂，例如橄榄油或矿物油。 向所 述溶液中加入粘膜吸收增强剂，例如游离脂肪酸，和 / 或生物粘附剂，例如聚乙烯吡咯 烷酮。 多巴胺激动剂 - 溶液于是可以与粘合剂或基质，例如植物胶、明胶、聚乙烯吡咯 烷酮、硬脂酸镁或蓖麻油联合，用于快速溶出，干燥，然后形成适于粘膜运送的每剂 0.1 到 50.0mg 的固体药物剂型的一侧。固体药物剂型的第二部分包含 (1) 直径 0.1 到 5.0μm 的微粒化多巴胺激动剂或 10-200μm 的小颗粒尺寸多巴胺激动剂，总量 0.02 到 50mg ；与抗氧化剂，例如柠檬酸混 合 ；(2) 该混合物与例如甘露醇的载体联合，接着与崩解剂和生物粘合剂，例如 Killidon CL 以及作为粘合剂的无水聚合物，例如纤维素或纤维素类似物、聚乙二醇、脂肪酸或植 物油联合 ；(3) 可选地，小量的无水粘膜组织刺激减少剂，例如橄榄油或矿物油 ；和 (4) 可选地，加入另外的无水渗透剂、生物粘附剂和 / 或稳定剂，之后加入液体基质试剂， 例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶或植物胶，其干燥后得到不大于 250mg 的终重量，从而产生 快速溶解的固体药物剂型，其具有多巴胺激动剂的快速的和较慢的持续吸收，其中终剂 量介于 0.02 和 50.0mg 之间。 这些成分优选按该顺序加入到混合物中。 所述药物剂型的 两部分结合和包装入铝箔外皮以防止水份进入。 可选地，所述两部分联合，一部分在另 一部分的内侧进行运送，从而实现快速吸收和较慢的更持久的吸收。
固体药物剂型
多巴胺激动剂微粒化为直径为 0.1 至 1.0μm 的直径，接着加入到无水聚合物例 如聚乙二醇或脂肪酸或植物油中，从而形成每 10-25μl 赋形剂中 0.1 到 1.0mg 多巴胺激动 剂的胶体悬浮液。 小体积 ( 悬浮液体积的 25％ ) 的粘膜组织刺激减少剂，例如橄榄油或 矿物油，被加入到悬浮液中。 粘膜吸收增强剂，例如游离脂肪酸，和 / 或生物粘附剂， 例如聚乙烯吡咯烷酮被加入到所述悬浮液。 多巴胺激动剂悬浮液然后与粘合剂或基质， 例如植物胶、明胶、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸盐联合。 多巴胺激动剂 - 胶体悬 浮液然后可以与粘合剂或基质，例如植物胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸盐或蓖麻 油联合，以备快速溶出，干燥，然后形成适于粘膜运送的每剂 0.1 到 50.0mg 的固体药物 剂型的一侧。
固体药物剂型的第二部分包含 (1)10-200μm 的小颗粒尺寸多巴胺激动剂，总 量为 0.02 到 50.0mg，与抗氧化剂，例如柠檬酸混合 ；(2) 该混合物与例如甘露醇的载体 联合，接着与崩解剂和生物粘合剂，例如 Killidon CL 以及作为粘合剂的无水聚合物，例 如纤维素或纤维素类似物、聚乙二醇、脂肪酸或植物油联合 ；(3) 可选地，小量的无水 粘膜组织刺激减少剂，例如橄榄油或矿物油 ；和 (4) 可选地，加入另外的无水渗透剂、 生物粘附剂和 / 或稳定剂，之后加入液体基质试剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶或植物 胶，其干燥后得到不大于 250mg 的终重量，从而产生快速溶解的固体药物剂型，其具有 多巴胺激动剂的快速的和较慢的持续吸收，其中终剂量介于 0.02 和 50.0mg 之间。 这些成 分优选按该顺序加入到混合物中。 所述药物剂型的两部分结合和包装入铝箔外皮以防止 水份进入。 可选地，所述两部分联合，一部分在另一部分的内侧进行运送，从而实现快 速吸收和较慢的更持久的吸收。
固体片剂药物剂型
根据一个实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 3-50％ 的释放基质，约 0.5-10％的助流剂，最高约 70％的溶解度增加剂，最高约 25％的生物粘 合增强剂，最高约 30％的渗透增强剂，最高约 95％的崩解剂，最高约 95％的填充剂，和 最高约 65％的泡腾剂。
在另一个实施方式中，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 3-20％的释放基质，约 0.5-5％的助流剂，最高约 30％的溶解度增加剂，最高约 10％的生物粘合增强剂，最高约 20％的渗透增强剂，最高约 85％的崩解剂，最高约 80％的填充 剂，和最高约 45％的泡腾剂。
在优选的实施方式中，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 7-15％的释放基质，约 0.5-2.5％的助流剂，约 2-20％的溶解度增加剂，约 2-8％的生物 粘合增强剂，最高约 15％的渗透增强剂，最高约 82％的崩解剂，最高约 75％的填充剂， 和最高约 45％的泡腾剂。
在另一个实施方式中，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-10％的释放基质，约 0.5-2％的助流剂，约 1-5％的溶解度增加剂，约 2-8％的生物粘合 增强剂，最高约 15％的渗透增强剂，最高约 12％的崩解剂，和最高约 75％的填充剂。
根据另一个实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-10％的释放基质，约 0.5-2％的助流剂，约 1-5％的溶解度增加剂，约 2-8％的生物粘合 增强剂，最高约 15％的渗透增强剂，最高约 12％的崩解剂，和最高约 75％的填充剂。
根据一个实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-10％ 的释放基质，约 0.5-2％的助流剂，约 1-5％的溶解度增加剂，约 2-8％的生物粘合增强 剂，约 75-85％的崩解剂，最高约 15％的渗透增强剂，和最高约 75％的填充剂。 在另一个实施方式中，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 3-20％的释放基质，约 0.5-5％的助流剂，约 0.5-10％的溶解度增加剂，约 2-15％的生物 粘合增强剂，约 3-25％的崩解剂，最高约 30％的渗透增强剂，和约 3-85％的填充剂。
在另一个实施方式中，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-10％的释放基质，约 0.5-2％的助流剂，约 1-5％的溶解度增加剂，约 2-8％的生物粘合 增强剂，约 60-80％的崩解剂，和最高约 15％的渗透增强剂。
在另外的实施方式中，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 3-10％的释放基质，约 0.5-5％的助流剂，约 1-6％的溶解度增加剂，约 2-6.5％的生物粘 合增强剂，约 60-90％的崩解剂，和最高约 30％的渗透增强剂。
根据另一个实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 3-10％的释放基质，约 0.5-5％的助流剂，约 1-10％的溶解度增加剂，约 2-10％的生物粘 合增强剂，约 60-90％的崩解剂，和最高约 30％的渗透增加强剂。
根据另一个实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 10-20％的释放基质，约 0.5-2％的助流剂，约 15-25％的溶解度增加剂，约 8-15％的生物 粘合增强剂，约 6-12％的崩解剂，和约 35-45％的泡腾剂。
根据另外的实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-35％的释放基质，约 0.5-5％的助流剂，约 10-40％的溶解度增加剂，5-25％的生物粘 合增强剂，约 3-25％的崩解剂，和约 10-65％的泡腾剂。
根据另外的实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含约 0.5-5 ％的活性剂，约 3-20％的释放基质，约 0.5-5％的助流剂，约 0.5-10％的溶解度增加剂，2-15％的生物粘 合增强剂，约 3-25％的崩解剂，约 40-95％的填充剂，和可选地，约 5-30％的渗透增强 剂。
在另外的实施方式中，固体舌下片剂药物剂型包含约 0.5-4.5 ％的活性剂，约 3-10％的释放基质，约 0.5-5％的助流剂，约 1-6％的溶解度增加剂，约 2-6.5％的生物粘
合增强剂，约 60-90％的崩解剂，和可选地，约 5-30％的渗透增强剂。
根 据 另 一 个 实 施 方 式， 固 体 舌 下 片 剂 药 物 剂 型 包 含 约 1-6 ％ 的 活 性 剂， 约 3-10％的释放基质，约 0.5-5％的助流剂，约 1-10％的溶解度增加剂，约 2-10％的生物粘 合增强剂，约 60-90％的崩解剂，和可选地，约 5-30％的渗透增加剂。
根据另外的实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含约 0.5-5 ％的活性剂，约 5-35％的释放基质，约 0.5-5％的助流剂，约 10-40％的溶解度增加剂，5-25％的生物粘 合增强剂，约 3-25％的崩解剂，和约 10-65％的泡腾剂。
对于前面提到的药物剂型 ：优选的释放基质成分是卡波普 974、 Bebecel 或黄 原胶或其混合物 ；优选的助流剂是硬脂酸镁和硬脂酸 ；优选的溶解度增加剂是柠檬酸和 抗坏血酸 ；优选的生物粘合增强剂是聚乙烯吡咯烷酮 ；优选的崩解剂是 Pharmaburst 和 Explotab( 淀粉羟乙酸钠和羧甲基淀粉钠 ) ；优选的填充剂是 Cab-o-Sil，粒状甘露醇，和 微晶纤维素，例如 ProSolv ；以及优选的泡腾剂是 Effersoda-12。
对于前面提到的药物剂型，更优选的释放基质成分是 Bebecel ；更优选的助流剂 是硬脂酸 ；更优选的溶解度增加剂是柠檬酸 ；更优选的生物粘合增强剂是聚乙烯吡咯烷 酮 ；更优选的崩解剂是 Pharmaburst ；更优选的填充剂是粒状甘露醇和微晶纤维素，例如 ProSolv ；以及更优选的泡腾剂是 Effersoda-12。 根据一种优选的实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含约 0.5-5 ％的多巴胺激 动剂，约 3-20 ％的羟丙基甲基纤维素，约 0.5-5 ％的硬脂酸，约 0.5-10 ％的柠檬酸，约 2-15％的 PVP，约 3-25％的淀粉羟乙酸钠和羧甲基淀粉钠，约 40-80％的甘露醇，和约 3-25％的 ProSolv。
根据另一个优选的实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含约 0.5-5 ％的多巴胺 激动剂，约 3-20 ％的羟丙基甲基纤维素，约 0.5-5 ％的硬脂酸，约 0.5-10 ％的柠檬酸， 约 2-15％的 PVP，约 3-25％的淀粉羟乙酸钠和羧甲基淀粉钠，约 40-80％的甘露醇，约 3-25％的 ProSolv，和约 5-30％的环糊精。
根据另一个优选的实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含约 0.5-4.5 ％的多巴 胺激动剂，约 3-10％的 HPMC，约 0.5-5％的硬脂酸，约 1-6％的柠檬酸，约 2-6.5％的 PVP，和约 60-90％的 Pharmaburst。
根据另外的优选实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含约 0.5-4.5％的多巴胺激 动剂，约 3-10％的 HPMC，约 0.5-5％的硬脂酸，约 1-6％的柠檬酸，约 2-6.5％的 PVP， 约 60-90％的 Pharmaburst，和约 5-30％的环糊精。
根据另外的优选实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含约 1-6 ％的多巴胺激动 剂，约 3-10％的 HPMC，约 0.5-5％的硬脂酸，约 1-10％的柠檬酸，约 2-10％的 PVP， 和约 60-90％的 Pharmaburst。
根据另外的优选实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含约 1-6 ％的多巴胺激动 剂，约 3-10％的 HPMC，约 0.5-5％的硬脂酸，约 1-10％的柠檬酸，约 2-10％的 PVP， 约 60-90％的 Pharmaburst，和约 5-30％的环糊精。
根据另外的优选实施方式，固体舌下片剂药物剂型包含约 0.5-5％的多巴胺激动 剂，约 5-35％的 HPMC，约 0.5-5％的硬脂酸，约 10-40％的柠檬酸，约 5-25％的 PVP， 约 3-25％的 Pharmaburst，和约 10-65％的 Effersoda-12。
经皮凝胶药物剂型
本发明的经皮凝胶制剂如下制备 ：在表面活性剂，例如月桂酸、油酸、硬脂 酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸或聚乙二醇中溶解稳定剂 ( 例如，抗氧化剂，如柠檬酸或抗坏 血酸 )。 加入另外的非水溶剂 ( 例如，丙二醇，甘油，短链取代的或非取代的醇例如乙 醇、异丙醇或丙醇 ) 并超声处理。 可选地，在超声处理之前，生物粘附 / 活性激动剂的释 放基质可以加入到非水溶剂中。 借助于手动搅拌和超声处理，向溶液中逐渐加入渗透剂 ( 例如，胆盐，脂肪酸，脂肪酸衍生物，脂肪酸酯，烯胺衍生物和 α- 酮醛，胆酸钠，甘 胆酸钠，脱氧胆酸钠，十二烷基硫酸钠，水杨酸钠，乙二胺四乙酸钠 (EDTA)，抑肽酶， 月桂氮卓酮，5- 甲氧基水杨酸钠，1- 油基氮杂环庚 -2- 酮，和 / 或对水溶剂有高度亲和 力的二氧化硅，例如以商标 更广为人知的沉淀二氧化硅，麦芽糊精， β- 环糊 精，表面活性剂，螯合剂，环糊精，壳聚糖，和低级醇 )。
得到的浆料过 40 目不锈钢网筛。 乳状奶油样悬浮液 ( 在冰箱中后续储存几天后 贮存溶液缓慢分开 ) 被加入到聚丙烯混合物中并超声处理 5 分钟。 在手动搅拌和超声处 理的帮助下，渗透剂逐渐加入到溶液中。
经皮凝胶药物剂型 根据一种实施方式，经皮凝胶药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-95％的溶 剂，约 1-30％的增稠剂，0.5-10％的稳定剂，和最高约 35％的生物粘附增强剂。
在另一个实施方式中，经皮凝胶药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-90％的 溶剂，约 5-12％的增稠剂，和 0.5-1.5％的稳定剂。
在另外的实施方式中，经皮凝胶药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-90％的 溶剂，约 3-25％的增稠剂，约 0.5-30％的生物粘附增强剂，和 0.5-5％的稳定剂。
在另外的实施方式中，经皮凝胶药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-90％的 溶剂，约 3-25％的增稠剂，和 0.5-5％的稳定剂。
在另外的实施方式中，经皮凝胶药物剂型包含约 0.5-10％的活性剂，约 50-95％ 的溶剂，约 3-25％的增稠剂，和 0.5-5％的稳定剂。
在另外的实施方式中，经皮凝胶药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-90％的 溶剂，约 3-25％的增稠剂，和 0.5-5％的稳定剂。
在另外的实施方式中，经皮凝胶药物剂型包含约 0.5-10％的活性剂，约 50-95％ 的溶剂，约 3-25％的增稠剂，约 1.5-30％的生物粘附增强剂和 0.5-5％的稳定剂。
对于前面提到的经皮凝胶药物剂型 ：优选的溶剂是丙二醇和甘油 ；优选的增稠 剂是二氧化硅 200 ；优选的稳定剂是无水柠檬酸，优选的生物粘附剂是羟丙基甲基纤维 素和聚乙烯吡咯烷酮。
在优选的实施方式中，经皮凝胶药物剂型包含约 0.5-10％的多巴胺激动剂，约 5-40％的 PEG，约 45-85％的甘油，约 3-25％的二氧化硅，和约 0.5-5％的柠檬酸。
在另一个优选的实施方式中，经皮凝胶药物剂型包含约 0.5-10％的多巴胺激动 剂，约 5-40％的 PEG，约 45-85％的甘油，约 3-25％的二氧化硅，约 1-15％的羟丙基甲 基纤维素，约 0.5-15％的 PVP，和约 0.5-5％的柠檬酸。
经皮贴剂药物剂型
制备本发明的稳定固体胃肠外药物剂型，所述药物剂型包括 ：(1) 溶解状态的
多巴胺激动剂，具有 0.02 到 5.0μm 的单一或两种不同的颗粒尺寸 ；(2)5-100μl 的无毒 有机溶剂，例如乙醇，异丙醇，丙醇 ；和 (3) 可选地，加入无水渗透剂，例如聚乙二醇 或脂肪酸，或植物油。
接着将上面的制剂加入到经皮药物输送系统。
经皮药物输送系统包含 ：(1) 聚乙烯、聚氨基甲酸酯、PVC、聚丙烯酸酯、聚碳 酸酯、聚乙烯类、聚苯乙烯类、聚酰胺类、和其衍生物、纤维素、纤维素衍生物、以及 上面组合的速率控制基质膜，可以调节其厚度和多孔性，以调整药物从储存池向外的扩 散速率 ；和 (2) 将这样的药物基质粘着到皮肤上的粘合剂，因此，这样的粘合剂不在物 理上阻止药物从输送系统释放到皮肤 ；(3) 光、水分、湿气和输送系统的内容物不能穿 透的背衬 ；和 (4) 光、水分、湿气和输送系统的内容物不能穿透的可移去的前衬层。 该 输送系统的特征还在于，能够具有缓慢和快速运送到皮肤组织以及穿过皮肤组织分别缓 慢和快速吸收到体内的速率。
多巴胺激动剂加外周作用剂的经上皮联合制剂
外周作用剂可以加入到多巴胺激动剂制剂的缓慢释放组分。 于是外周作用剂从 制剂缓慢释放，以形成从施用开始约 4-12 小时时间段的持续释放。 在一些理想的例子 中，外周作用剂也可以加入到多巴胺激动剂制剂的快速释放组分，从而实现外周作用剂 的快速释放。 在又其它的例子中，外周作用剂可以加入到多巴胺激动剂制剂的缓慢和快 速两种释放组分，从而产生血浆中的快速升高，跟随约 4-12 个小时的持续峰值或接近峰 值的水平。
经粘膜的膜药物剂型
舌下或颊施用多巴胺激动剂的稳定固体薄膜使用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯 烷酮 - 聚乙烯乙酸酯共聚物制备。 这些聚合物允许使用非水溶剂而不是水做为唯一的制 剂溶剂。 当使用在水中不稳定的特殊多巴胺激动剂，例如麦角相关的化合物时，这是重 要的。
而且，通过向薄膜制剂中加入额外的例如脂肪酸的渗透增强剂和生物粘附剂， 增加本发明的生物利用度和提供理想的峰 - 平台生物利用度曲线是可能的。 并且，为了 良好的味道，增味剂也可以加入到薄膜制剂中。
经粘膜的膜药物制剂
基本组合物可以通过向非水溶剂，例如无水乙醇中加入聚乙烯吡咯烷酮，例如 Killidon 90F、 Killidon VA64，和表面活性剂，例如月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、 蓖麻油酸或聚乙二醇来制备。 可选地，另外的非水溶剂 ( 例如，丙二醇，甘油，短链取 代或非取代的醇，如乙醇、异丙醇或丙醇 ) 可以加入到基本组合物中。 所述基本组合物 在玻璃旋转瓶中，室温下，以中等速度混合 24 小时。
可选地，合成的和半合成的生物粘附剂聚合物，例如羟乙基纤维素、聚乙烯 醇、聚丙烯酸、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基纤维素 ( 例如 LF)，和渗透剂，例如胆盐，表面活性剂，脂肪酸和衍生物，螯合剂，麦芽糊精，环糊 精或壳聚糖被加入到混合的基本组合物中。 如果采用该步骤，基本组合物在玻璃旋转瓶 中，室温下，以中等速度再次混合 24 小时。
最终的制剂如下制备 ：在低湿度环境中，在例如无水乙醇的非水溶剂中溶解稳定剂 ( 例如抗氧化剂，如柠檬酸或抗坏血酸 )。 向该溶液中加入多巴胺激动剂。 多巴胺溶 液加入到基本组合物中产生用于成膜的凝胶。 可选地，生物粘附剂 / 活性激动剂释放基 质，例如羟丙基甲基纤维素或非水溶剂 ( 如，丙二醇，甘油，短链取代或非取代的醇， 例如乙醇、异丙醇或丙醇 ) 可以加入到最终制剂中。
膜剂通过浇注最终的制剂到薄膜释放里衬上来制造，所述薄膜释放里衬固定于 如玻璃板的固体表面上。在维持约 60-70℃的表面温度的同时，所述薄膜被容许干燥，直 到发粘和较好成形。
膜药物剂型
根据一个实施方式，薄膜药物剂型包含一种或多种活性剂，约 0.5-10％的成膜 剂，约 5-20 ％的稳定剂，约 10-95 ％的生物粘附增强剂，和最高约 50 ％的溶解度增加 剂。
根据另一个实施方式，薄膜药物剂型包含一种或多种活性剂，约 1-6 ％的成膜 剂，约 5-10％的稳定剂，约 50-85％的生物粘附增强剂，和约 0.5-20％的溶解度增加剂。
在另一个实施方式中，薄膜药物剂型包含一种或多种活性剂，约 1-5 ％的成膜 剂，约 5-10％的稳定性增加剂，约 50-70％的生物粘附增强剂，和约 15-20％的溶解度增 加剂。
在另外的实施方式中，薄膜药物剂型包含一种或多种活性剂，约 0.5-10％的成 膜剂，约 2-20％的稳定性增加剂，约 10-65％的生物粘附增强剂，和约 3.8-45％溶解度增 加剂，含有或不含有 1-5％的油酸。
在另外的实施方式中，薄膜药物剂型包含约 2-20％的活性剂，约 0.5-10％的成 膜剂，约 2-20％的稳定性增加剂，约 20-95％的生物粘附增强剂，和约 3.8-45％溶解度增 加剂，含有或不含有 1-5％的油酸。
对于前面提到的凝胶药物剂型 ：优选的成膜剂是 Killidon VA64，优选的稳定剂 是柠檬酸 ；优选的生物粘附增强剂是 Killidon 90F、 FLUCEL 和羟丙基甲基纤维素 ；优选 的溶解度增加剂是 PEG400、甘油和环糊精。
对于前面提到的薄膜药物剂型 ：更优选的成膜剂是 Kollidon VA64 ；更优选的稳 定剂是柠檬酸 ；更优选的生物粘附增强剂是 Kollidon 90F 和 FLUCEL ；更优选的溶解度增 加剂是 PEG400、甘油和环糊精。
根 据 优 选 的 实 施 方 式， 薄 膜 药 物 剂 型 包 含 约 2-20 ％ 的 多 巴 胺 激 动 剂， 约 10-55％的 Kollidon 90F，约 0.5-10％的 Kollidon VA64，约 0.3-5％的 PEG400，约 10-55％ 的 KLUCEL，约 0.5-10％的甘油，2-20％的柠檬酸，和约 3-30％的环糊精，含有或不含 有 1-5％的油酸。
皮下药物剂型
活性剂过 40 目筛并悬浮于乳化剂中。 向该溶液加入介质或基质 ( 例如，合成 的、半合成的或天然的油类，其中优选使用的是在羧酸部分内链长为 C8 到 C10 的中链甘油 三酯、大豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、葵花油、红花油或相应的 氢化油或至少两种前面提到的油类的混合物，膨润土，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯失 脱山梨醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素或其衍生物，植物胶，各种大小的聚乙二醇， 偏氢氧化铝 (aluminum metahydroxide)，琼脂 - 琼脂和黄蓍胶，明胶剂，或两种或多种这些物质的混合物 )。获得的活性剂的半透明均质乳液经过除菌过滤器后就可以用于胃肠外 施用。 推荐在施用前即刻充分摇匀。
皮下药物剂型
根据一个实施方式，皮下药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-20％的乳化剂 和约 80-95％的药用介质。
在另外的实施方式中，皮下药物剂型包含一种或多种活性剂，约 5-10％的乳化 剂和约 90-95％的药用介质。
对于前面提到的皮下药物剂型 ：更优选的乳化剂是聚山梨酯 80，更优选的介质 是芝麻籽油。
在另外的实施方式中，皮下药物剂型包含一种或多种活性剂，约 0.01-0.1 的溴 隐亭，5-10％的山梨酯 80，和约 90-95％的芝麻籽油。
下面列举的实施例证明了可以控制胃肠外多巴胺激动剂制剂的成分，其引起 峰 - 平台生物利用度曲线分布的可预测变化，并在胃肠外使用时显示理想的体内峰 - 平台 生物利用度曲线。 适宜地每天定时胃肠外施用显示理想峰 - 平台生物利用度曲线的多巴 胺激动剂，在成功建立代谢性疾病的动物模型中减轻代谢紊乱 ( 参见实施例 18-21 和图 3-8)。 而且，这些多巴胺激动剂的胃肠外制剂可以被制造为在标准样品装瓶条件下对于 热和湿度是稳定的 ( 参见实施例 22)。
几种辅料对于活性剂的溶出曲线可能有影响。 例如，当 ProSolv( 微纤维素填充 剂)和 ( 生物粘附 / 活性剂释放基质 ；羟丙基甲基纤维素 ) 浓度增加时，其作 的水平时，多巴胺激 用于减慢活性剂的溶出速率。 相反地，辅料柠檬酸和 Pharmaburst 分别促进多巴胺激动剂 的早期和总体溶出速率。 当加入额外的柠檬酸并且降低 动剂的总体溶出速率维持理想的、早期快速的溶解曲线，接着是较慢的恒定溶出。 如果 柠檬酸的水平进一步增加 ( 如下面所述的 11S 片剂制剂所见 )，令人惊奇地，制剂的早期 暴释被显著增加，约 40％在初始的 30 分钟内释放，随后是 210 分钟缓慢但恒定的释放。 可以加入环糊精以改善该释放模式并增进该制剂的吸收特征，如下面的 12S 制剂所见。
如果转换 Explotab( 淀粉羟乙酸钠和羧甲基淀粉钠 ) 崩解剂为 Pharmaburst，崩解 时间也会加快 ( 从约 15 分钟到 5 分钟 )。 这种加快的崩解时限对于胃肠外片剂施用是理 想的特征。 并且，使用 Pharmaburst 也可以加速所述制剂的总体溶出曲线。 而且，可以 理解的是，通过改变 Explotab 和 Pharmaburst 的比例以及调整片剂中 和 ProSolv 的水平，可以得到多巴胺激动剂的中间释放模式。 这样的混合制剂允许 “微调” 理想的 多巴胺激动剂制剂以产生理想的 PK 曲线。 将 Efffersoda 加入到 Pharmaburst，进一步加快 了多巴胺激动剂制剂的崩解和溶出时间。 另外，这些胃肠外制剂中的生物粘附剂水平也可以调整到生物粘附剂的最大水 平，以支持活性剂的粘附，同时又容许活性剂的快速爆发性溶出。 增加生物粘附剂的水 平导致减慢活性剂的溶出时间，但是，降低生物粘附剂水平对于溶出时间没有影响。 因 此，生物粘附剂、活性剂和其它组分的相对量可以被优化，以产生理想的峰 - 平台生物 利用度曲线。 可以进一步证实，增加活性剂，从每片 1mg 到 3mg，并不改变所述片剂的 溶出特性，因此可以制备一系列剂量强度的胃肠外多巴胺激动剂。 虽然增加了含有环糊 精或其它渗透剂连同生物粘附剂的制剂中的活性剂水平，从每片 1mg 到 3mg，但是，通
过增加其与环糊精 / 生物粘附剂水平的相对水平来加快活性剂的释放是可能的。 在这种 情况下，通过转换为效力更大的生物粘附剂，例如黄原胶，片剂中活性剂的释放模式可 以被减慢。 实施例 方法
片 剂 的 硬 度 可 使 用 硬 度 测 试 机 测 定 (Model#PAH 01，500N， Pharma Alliance Group)。 记录破裂点的压力作为片剂的硬度，或片剂的抗碎强度。 超过 4kg 的值通常被 认为是可接受的。
脆碎性测定可根据 USP<1216> 的指导原则使用 Key FT-400 型脆碎性测定器进 行。 最少称取 5 枚片剂，置于玻璃杯中。 以 25RPM 旋转片剂约 4 分钟 (100 次旋转 )。 可接受的规格相应于 USP 验收标准，要求重量损失不超过总重量的 1％。
崩 解 试 验 可 以 根 据 USP<701> 的 指 导 原 则， 在 37 ℃ 使 用 以 30rpm 运 行 的 10-91171B 型 VanKel 崩解测定器以及 Lauda M6 循环水浴仪进行。 将片剂置于观察量筒 中，收集篮与测定仪器连接。 使用去离子水作为浸没液体。
溶出试验可根据 USP<711> 的指导原则，使用 Distek 2100B 溶出系统在 37℃进 行。 对于每种制剂，13 枚片剂在总共 450mL 的浸没介质中检测溶出度。 每个观察时间 点取 100μl 等分样品用于 HPLC 分析。 在校准曲线的辅助下，通过定量 API 的 HPLC 峰 面积测定药物的浓度。 由于 NAT 发现 API 在作为溶出度研究中模拟唾液环境的标准的磷 酸盐缓冲液 (pH6.8) 中不稳定。 优选地，溶出试验在 pH6.0 的柠檬酸缓冲液中进行。
HPLC
通常，所有的样品在制备 / 收集后立即分析，以减少 API 的分解。 反相 HPLC 分析使用下列条件进行 ：
装置 ：WISP 712 自动进样系统 (Waters)， WISP 样品冷却装置，装有 Waters 484MS 可调吸光度检测器和 Waters 600E 多溶剂递送系统 ；Eppendorf CH-30 柱加热器 / TC-50 控制器 ；以及 KT-375 型 Shodex 溶剂除气装置。
HPLC 柱 ：Waters Symmetry Shield RP-18，4.6×150mm，3.5μM。
检测波长 ：300nm。
分析方法 ：A 相 ：95％水 /5％乙腈，0.1％ TFA ；B 相 ：乙腈，0.1％ TFA ；梯 度 ：20-35％ B，超过 5 分钟，随后梯度 ：35-40％ B，超过 15 分钟。 API 的保留时间为 约 12.3 分钟。
校准曲线 ：在 0.1％柠檬酸中的 API 溶液。
实施例 1 ：基于丙烯酸的制剂
制备固体胃肠外药物剂型 1S-3S，包括
配方
n/a ：未添加
在 50mL 试管混合器中加入溴隐亭和 Cab-o-Sil。 混合物在 300 转 / 分下搅拌 10 分钟。 对于 1S 而言，加入柠檬酸并混合 15 分钟。 加入卡波普并混合 15 分钟后加入甘露 醇，继续混合 30 分钟。 将混合物和硬脂酸镁分开挤压通过 40 目筛，随后混合 2 分钟。 使 用 TDP 压片机在 4,000Psi 将干法制粒混合物压制成均一的片剂 (5mm 模具，70-75mg)。
结果
n/t ：未检验 实施例 2 ：基于羟丙基甲基纤维素 / 聚乙烯基吡咯烷酮的固体制剂 如下制备基于羟丙基甲基纤维素 / 聚乙烯基吡咯烷酮的固体药物剂型 (4S， 配方5S) ：
n/a ：未添加 在 50mL 试管混合器中加入溴隐亭和可选的 Cab-o-Sil(4S)。 混合物在 300 转 继续混合 20 分/ 分钟下搅拌 10 分钟。 加入 IPVP 并混合 15 分钟，随后加入钟。 接下来，加入甘露醇，将混合物继续混合 30 分钟。 将混合物和硬脂酸镁分开挤压 通过 40 目筛，随后混合 2 分钟。 使用 TDP 压片机在 4,000Psi 将干法制粒混合物压制成 均一的片剂 (5mm 模具，70-75mg)。
实施例 3 ：溶出试验中的柠檬酸缓冲液
使用柠檬酸缓冲液而非磷酸盐缓冲液测定制剂 6S 的溶出速率。 制剂 6S 在最初 的 2 小时内释放 50％的溴隐亭，随后溴隐亭浓度下降。 浓度的下降并非由于溴隐亭的降 解。
配方
在 50mL 试管混合器中加入溴隐亭和 PVP。 混合物在 300 转 / 分钟下搅拌 10 分 继续混合 20 分钟。 下一步加钟。 加入 Cab-o-sil 并混合 15 分钟，随后加入入甘露醇，将混合物混合 30 分钟。 将混合物和硬脂酸镁分开挤压通过 40 目筛，随后混合 2 分钟。 使用 TDP 压片机在 4,000Psi 将干法制粒混合物压制成均一的片剂 (5mm 模具， 70-75mg)。
结果 片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 6S 5.02kg 通过 30 分钟 差41CN 102026618 A CN 102026633 A说片剂均一性明好书35/78 页
溶出 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0( 溶出模式参见下表 )实施例 4 ：其它基于 HPMC/PVP 的制剂
制备了本发明的固体胃肠外药物剂型 (7S-10S)。 制剂 7S 在试验过程中表现出良 好的稳定性。 其整体释放模式出色，在 4 小时后释放了药物的 50％，6 小时后释放药物 的 70％。 该配方还能够制备成具有良好流动性和均一性以及低脆碎度的高质量片剂。 在 7S 的基础上，进一步的试验探索了略微加速 API 释放，使之达到能在 4 小时释放＞ 80％ 的目标值的其它策略。 然而，提高微晶纤维素水平减少了释放时间，可用于减缓多巴胺 激动剂口腔制剂的释放。 在下一步重复试验中，制剂 9S 和 10S 使用柠檬酸增强，并包含 硬脂酸代替硬脂酸镁作为助流剂 ( 为减少降解 )。 与 7S 相比，9S 含有 1.4％的柠檬酸， 导致 API 的加速释放，3 小时达到 86％，4 小时达到 100％。 10S 含有的 HPMC 低于 7S， 在 3 小时释放 70％的 API，4 小时释放 95％。 9S 和 10S 均具有良好的稳定性，能制备出 色的片剂，具有缩短的崩解时间，在 13-15 分钟范围内。
配方
n/a ：未添加
在 50mL 试管混合器中加入溴隐亭和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，以及可选的柠檬酸 (9S)。 混合物在 300 转 / 分钟下搅拌 10 分钟。 加入 Explotab，混合 10 分钟，随后加入
ProSolv 和并混合 15 分钟。 下一步加入甘露醇，混合 30 分钟。 将混合物和分离的硬脂酸镁挤压通过 40 目筛，随后混合 2 分钟。 使用 TDP 压片机在 4,000Psi 将干 法制粒混合物压制成均一的片剂 (5mm 模具，70-75mg)。
结果
片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性
7S 5.02kg 通过 95 分钟 良好 良好8S n/t 通过 95 分钟 良好 良好9S 9.34kg 通过 12-13 分钟 出色 良好10S 11.46kg 通过 12-13 分钟 出色 良好溶出浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH 6.0n/t ：未检验
实施例 5 ：爆释 (burst-release) 制剂
在下一轮试验中制备了柠檬酸水平升高的制剂 11S 和补充了渗透增强剂 ( 环糊 精 ) 的制剂 12S。 发现制剂 11S( 相对于 9S，柠檬酸水平升高，2.9％ ) 表现出 “爆释” 特征。 增加柠檬酸水平到所述量达到的这种效应是一个意外的结果，之前关于多巴胺激 动剂制剂未有描述。
制备制剂 11S 和 12S，其包括 (1) 多巴胺激动剂甲磺酸溴隐亭 ；(2) 羟丙基甲 基纤维素 (HPMC) ；(3) 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) ；(3) 水平升高的柠檬酸 ；以及 (4) 可 选的，渗透增强剂 (12S)。 与先前的制剂相比，发现制剂 11S( 相对于 9S，柠檬酸水平 2.9％ ) 表现出 “爆释”。 总释放时间仍然与 9S 十分类似，( 约 4 小时 )，然而，在较早 的时间点更多的 11S 释放出来 (30 分钟内释放多达 36％，接着到 60 分钟释放 46％ )。 在 下一制剂 12S 中采用高水平的柠檬酸和来自环糊精家族的渗透增强剂。 12S 制剂 ( 与 9S 相比，2.5％的柠檬酸和 14％的环糊精 ) 表现出更显著的 “爆释” 效应。 特别地，在 30 分钟释放了 40％的溴隐亭，随后释放速率放缓 (1 小时 52％，2 小时 71％，3 小时 91％和 在 4 小时时间点观察到最终的完全释放 )。
配方
n/a ：未添加 在 50mL 试管混合器中加入溴隐亭、柠檬酸和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。 混合物 混合 10 分钟。 随后加入 Explotab，继在 300 转 / 分钟下搅拌 10 分钟。 加入续混合 10 分钟，随后加入 ProSolv(1750mg)，混合 15 分钟。 对于 12S 制剂而言，使用球 磨机分散 Cavitron，加入并混合 20 分钟。 下一步加入甘露醇，混合 30 分钟。 将混合物 和分离的硬脂酸镁挤压通过 40 目筛，随后混合 2 分钟。 使用 TDP 压片机在 4,000Psi 将 干法制粒混合物压制成均一的片剂 (5mm 直径，70-75mg)。
结果
片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性11S 8.33kg 通过 10-11 分钟 出色12S 10.49kg 通过 14-15 分钟 通过但需要改进45CN 102026618 A CN 102026633 A说片剂均一性 良好明书良好39/78 页
溶出 浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH 6.0实施例 6 ：多巴胺激动剂加降胆固醇剂的组合片剂
在制剂 11S 中添加降胆固醇剂辛伐他汀，产生制剂 20S。 已发现 11S 制剂能添 加另外的来自他汀类家族的试剂，而不会明显改变多巴胺激动剂的释放模式。
由于辛伐他汀是一种能吸收静电荷的松散粉末的事实，向所述混合物中加入辛 伐他汀显著降低了流动性。 辛伐他汀在水中的溶解度很低。 在溶出试验中，可测量的辛 伐他汀浓度仅达到大概 6％，这很可能是由于其在水中的低溶解度。这可以通过加入亲脂 性增溶剂克服。 更重要的是，辛伐他汀不会明显改变溴隐亭的释放模式。
制剂 20S
所述制剂的制备和 11S 一样，额外的步骤是 300rev/ 分钟混合后将辛伐他汀加入 混合物混合 10 分钟。
结果
片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性
20S 9.0-10.0kg 通过 14.5-16 分 差 未测定溶出 ： 浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0
实施例 7 ：多巴胺激动剂加抗高血压剂或降胆固醇剂的组合片剂
在制剂 11S 中添加抗高血压剂雷米普利，产生制剂 21S。 已发现 11S 制剂能添 加来自血管紧张素转化酶抑制剂家族的其它试剂，而不会明显改变多巴胺激动剂的释放 模式。
制剂 21S
所述制剂的制备和 11S 一样，额外的步骤是 300 转 / 分钟混合后将雷米普利加入 混合物混合 10 分钟。
结果
片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性
21S 9.5-9.8kg 通过 10.5-11.5 分钟 很差 未测定溶出 浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0
实施例 8 ：多巴胺 D2 受体激动剂加多巴胺 D1 受体激动剂的组合片剂
制剂 22S 是多巴胺 D1 受体激动剂溴隐亭和多巴胺 D2 受体激动剂 SKF-38393 的 组合，使用 11S 基础配方加两种活性剂。 各多巴胺激动剂的释放模式非常相似，并具有 与 11S 制剂非常类似的溶出模式。 进行短期研究以保证 SKF-38393 的稳定性。 我们发 现在用酸性酸缓冲的水中，12 小时内无降解发生。 反之，在醇溶液中， API 迅速降解， 在第一小时内已经损失了＞ 5％的 API。 虽然含有大量的 SKF-38393，但是所述制剂具有 良好的流动性，并且产生优质的片剂。
制剂 22S
所述制剂的制备和 11S 一样，额外的步骤是 300 转 / 分钟混合后将 SKF-38393 加 入混合物混合 10 分钟。
结果
片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性
22S 10.2-10.6kg 通过 12.5 分钟 良好 未测定溶出 浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0
实施例 9 ：加速的爆释制剂 基于 11S 和 12S 制剂的结果，制备下面一系列的制剂 (23S，24S) 以进一步加速 崩解剂替换为 崩解剂有效完成，其使崩解时限从 13-15 分钟下降到约 5 分钟，并加快片剂崩解时间和多巴胺激动剂制剂的溶出时间。 这可以通过将溶出时间，100％的溶出时间从约 4 小时缩短到约 1.0-2.0 小时。 制剂 23S 和 24S 具有出 色的流动性，产生了具有快速崩解时间的很坚固的硬片剂，24S 比 23S 崩解略快一些。 这 些结果与我们之前 Cavitron 减缓崩解时间的观察一致 ( 例如 11S 对比 12S)。
配方
n/a ：未添加 在 50mL 试管混合器中加入溴隐亭、柠檬酸和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。 混合物 混合 10 分钟。 对于制剂 24S 而言，加在 300rev/ 分钟下搅拌 10 分钟。 加入入 Cavitron，混合 10 分钟。 下一步加入 Pharmaburst，混合 30 分钟。 将混合物和分离的 硬脂酸镁挤压通过 40 目筛，随后混合 2 分钟。 使用 TDP 压片机在 4,000Psi 将干法制粒 混合物压制成均一的片剂 (5mm 模具，70-75mg)。
结果
片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性
23S 12.9kg 通过 5 分钟 出色 良好24S 13.4kg 通过 7.5 分钟 出色 良好溶出 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0n/t ：未试验
实施例 10 ：多巴胺激动剂峰 - 平台溶出模式的双层片剂
设计双层片剂 30DL 以产生介于 23S 和 24S 之间的中间释放模式。 所述片剂使 用 Carver 压片机压制，并显示了预期的释放性质。 该试验证实了使用双层片剂细调其他 配方以获得 ( 以及通过加速达峰时间或减缓尾平台时间改变 ) 理想的峰 - 平台多巴胺激动 剂释放模式的可能性。
在 2000Psi 压力下，使用预先称重的两种成分 A 和 B( 各 35mg) 在台式 20 吨 Carver 压片机上一个接一个地压制片剂 (70mg) 到 5mm 模具内。 施加压力前，使用手动 方式以两步法预压缩配方混合物。 通过向成分 A 中加入黄色染料检验每一片剂的可见的 不规则性和界面层的质量。
成分 A 和 B 的配方
n/a ：未添加 在 50mL 试管混合器中加入 250mg 溴隐亭、柠檬酸和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。 和可选的 Lake 色素 (A)，混合 10混合物在 300 转 / 分下搅拌 10 分钟。 加入分钟。 对于成分 B，加入 Cavitron(2500mg)，混合 10 分钟。 下一步加入 Pharmaburst， 混合 30 分钟。 将混合物和分离的硬脂酸镁挤压通过 40 目筛，随后混合 2 分钟。
结果
片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性
30DL n/t 通过 n/t n/t 良好n/t ：未检验溶出 浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0实施例 11 ：在制剂 12S 中加入麦角隐亭
对于制剂 25S，用多巴胺激动剂麦角隐亭代替制剂 12S 中的溴隐亭。 各多巴胺 激动剂的释放模式极为类似，表现出与制剂 12S 非常相似的溶出模式。
配方 25S
该制剂根据上述制剂 12S 的方法制备，采用麦角隐亭而非溴隐亭。 结果 片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性 25S 10.7-10.9kg 通过 16-18 分钟 出色 良好
溶出 ： 浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0实施例 12 ：凝胶多巴胺激动剂制剂
构建一系列提供多巴胺激动剂的粘膜、经皮和 / 或皮下施用的凝胶制剂 (26S、 31Gel 和 34Gel)，其具有良好的产品稳定性 ( 即保质期 )。 由于基于丙烯酸的制剂会降解 多巴胺激动剂，尤其是麦角家族的那些，构建了不使用任何丙烯酸成分而仍然提供可接 受的峰平台药代动力学特性的不同制剂。
经皮、经粘膜的溴隐亭制剂 26S 基于非水性含甘油组合物。 聚乙二醇 (PEG) 为 多巴胺激动剂例如溴隐亭提供了高溶解度，并且已证明是符合 FDA 和 cGMP 指导原则的 经皮渗透增强剂。 根据美国专利 4,366,145，含有高水平甘油和聚乙二醇的溴隐亭组合物 具有高稳定性。 此外引入柠檬酸以提高 API 多巴胺激动剂的稳定性。 最后，使用无机物 二氧化硅控制粘度，因为它与基于丙烯酸衍生物的增稠剂，甚至我们已证实加速麦角相 关的多巴胺激动剂降解的 PEG 相比，不太可能影响稳定性。
对于生物粘附系统，比例为 2 ∶ 1 的羟丙基纤维素和交聚维酮的混合物被加入到片剂中。 该生物粘附剂组合预期能产生具有良好 API 稳定性的凝胶。 短期 稳定性研究显示所述凝胶储存在 4℃冰箱中 72 小时内未发生降解。 使用基于非水性系统的制剂 26S 开发凝胶制剂 31Gel，其包含甘油和聚乙二醇， 通过添加二氧化硅控制粘度。 预实验后，向该凝胶组合中加入 HPMC/PVP 生物粘附剂。 气溶胶二氧化硅能有效控制稳定性，产生的凝胶在一周的储存后仍显示良好的均质性。 此外，在 5℃储存 3 天后，未检测到溴隐亭的降解。 与凝胶制剂 26S 相比，由于加入生 物粘附成分，获得类似的增稠效果需要的二氧化硅较少。
凝胶制剂 34Gel 与 26S 相同，只是用 3％活性剂代替了 1％活性剂。
这些制剂是稳定的，不包括任何已知的加速麦角相关多巴胺激动剂降解的基于 丙烯酸的成分。 这些凝胶的粘度和生物利用度性质可通过维持生物利用度模式但增加制 剂中活性剂的吸收水平的方法进行调节。
这些制剂可经皮、皮下或经粘膜施用以进行肠胃外吸收。
配方
n/a ：未添加
对于制剂 26S 和 34Gel，在 100mL 螺旋盖瓶中，将柠檬酸在聚乙二醇中超声处理 10 分钟，得到透明无色溶液。 加入溴隐亭，超声处理 10 分钟，产生微半透明的液体。 加入甘油，将混合物再超声处理 10 分钟。 在手动搅拌和超声处理的帮助下向溶液中逐渐 加入二氧化硅。 添加后初期产生非常粘稠的异质浆体，其逐渐澄清。
对于 31Gel 而言，将和聚维酮 29/32 加入甘油，得到的悬浮液使用Polytron 匀浆器在 5,000rpm 匀浆 5 分钟。 随后将所得浆液压过 40 目不锈钢筛，保证无 成块的颗粒。 将乳状混悬液 ( 冰箱中后续贮存数天后储存液缓慢分离 ) 加入聚丙烯混合 物中，超声处理 5 分钟。 在手动搅拌和超声的帮助下，向溶液中逐渐加入 6g 二氧化硅 (2×3g)。 添加后初期产生非常粘稠的异质浆体，并逐渐变清。 与凝胶制剂 26S 相比， 获得类似的增稠效应需要的二氧化硅较少。
由于存在大量圈住的气泡，在 5℃冰箱中老化凝胶制剂 24 小时后，将最终的制 剂在真空干燥器中脱气 6 小时，产生透明淡黄色凝胶。 将该最终凝胶装于装有真空泵的 圆形瓶中。
实施例 13 ：片剂中生物粘附系统水平对溶出和崩解模式的影响在本实施例中，改变制剂 23S 中的 HPMC/PVP 生物粘附剂的量。 制剂 27S 含有 比 23S 高 20％的 HPMC/PVP 生物粘附系统量。 与 23S 相比，27S 释放更缓慢，1 小时内 释放 60％的药物，2 小时内释放 94％。 使用更高水平的生物粘附成分似乎是不适合的提 供多巴胺激动剂快速峰后缓慢拖尾释放的方式。
另一方面，制剂 28F 与制剂 23S 相比 HPMC/PVP 生物粘附剂低 50％。 然而释 放模式与 23S 非常相似。 考虑 27S 的释放数据，这些结果表明 23S 选择的生物粘附剂成 分比例接近于向更高水平的生物粘附剂情况下多巴胺激动剂的缓慢起始释放 ( 即，不出 现起始快速峰值溶出 ) 转变的转折点。
配方 27S
该制剂与 23S 以同样的方式制备。 结果 片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 27S 15.0-15.5kg 通过 7.5-8.5 分钟 28S 15.0-15.5kg 通过 6 分钟60CN 102026618 A CN 102026633 A说流动性 片剂均一性 良好 良好明书出色 良好54/78 页
溶出 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0n/t ：未检验
实施例 14 ：使用黄原胶作为生物粘附系统
制剂 29S 加入黄原胶代替 HPMC，与其它片剂成分的比例与 23S 中相同，以研究 该胶对片剂崩解和多巴胺激动剂溶出模式的影响。 该变化使多巴胺激动剂的释放显著减 缓。 因此，黄原胶仅可被认为是 HPMC/PVP 系统的低水平代替物，或以低水平与 “超 快” 崩解片剂组合 ( 见下述制剂 40SuF) 以达到峰 - 平台溶出曲线。
配方
该制剂按照上述制剂 23S 的方法制备，使用黄原胶而非 结果 片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性 29S 14.0-14.5kg 通过 7.5-8.0 分钟 出色 良好作为生物粘附剂。
溶出 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0实施例 15 ：活性剂 / 生物粘附剂比例的增加
研究了在片剂配方中增加多巴胺激动剂与生物粘附剂之比例的效应。 制备组合 物 32F 和 33S，分别作为制剂 23S 和 24S 的类似物，但多巴胺激动剂与生物粘附系统的比 例约为 2.5/10 对 1/10。 和预期一致，32F 制剂表现出与 23S 类似的释放模式。 尽管新 的组合物 33S 含有比 24S 多三倍的溴隐亭，其表现出与 24S 截然不同的释放模式。 事实 上，33S 的释放模式相比 24S 更类似于 23S，所有的药物均在约 120 分钟内释放。 活性剂 / 生物粘附系统比例的增加和环糊精的加入可能使药物储存超负荷，从而导致更多的药物 在开始时就释放出来。 该制剂可用于递送快速负荷药物，随后缓慢释放，其加入了渗透 增强剂，例如环糊精。 可以仅通过增加配方中药物对环糊精的比例调节含有环糊精制剂 的起始药物递送速率，因此起始释放不是其与环糊精相互作用的因素。 通过减少与环糊 精相互作用的药物的百分比，可以加速药物从片剂的起始释放。
配方
n/a ：未检验 该制剂按照上述制剂 23S 和 24S 的方法配制。 结果 片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性 1S 14.1-14.8kg 通过 8.0-8.5 分钟 出色 良好 2S 8.1-9.1kg 通过 12.0-12.5 分钟 出色 良好
溶出 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0
实施例 16 ：在片剂中用抗坏血酸代替柠檬酸 制剂 35F 是 23S 的类似物，每片 1mg 活性剂，用抗坏血酸代替柠檬酸。 制剂 36S 是 23S 的类似物，每片 3mg 活性剂，用抗坏血酸代替柠檬酸。制剂 37F 是 24S 的类似物，每片 1mg 活性剂，用抗坏血酸代替柠檬酸。
制剂 38S 是 24S 的类似物，每片 3mg 活性剂，用抗坏血酸代替柠檬酸。
在任何情况下，用抗坏血酸代替柠檬酸导致了更缓慢的药物释放和片剂崩解时 间，其可用作在不减弱片剂稳定性情况下实现上述目的的方法。
配方
制剂的溶出试验按上述制剂 23S 和 24S 的方法进行。 结果65CN 102026618 A CN 102026633 A说35F 13.2-16.1kg 通过 7.45-8.15 分钟 中等 良好 36S明书37F 14.5-15.6kg 通过 14.5-15.5 分钟 很差 良好 38S59/78 页片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性
13.7-15.4kg 通过 6.5-7.5 分钟 良好 中等13.9-15.9kg 通过 14.5-15.5 分钟 差 良好溶出 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH 6.0实施例 17 ：超快崩解片剂
利用泡腾类崩解剂制备超快释放片剂 (40SuF)。 在制剂 40SuF 中，生物粘附系 统的水平加倍 ( 约 25％总 HPMC/PVP)。 该配方产生快速崩解片剂 (4 分钟 )，其具有非 常理想的 “突发” 释放，以及随后几乎线性的缓释 “拖尾”。
配方 40SuF
该制剂按照上述制剂 23S 的方法制备，在加入柠檬酸时加入 Efferesoda。 结果 片剂特征 硬度 脆碎度 崩解时间 流动性 片剂均一性 40SuF 6.7-7.6kg 通过 4.0 分钟 差 良好
溶出 ： 浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0实施例 18 ：固体胃肠外多巴胺激动剂制剂的体内生物利用度研究
将本发明的胃肠外药物剂型施用至叙利亚仓鼠以证实多巴胺激动剂的体内生物 利用度。 叙利亚仓鼠的大的食物存储袋是研究化合物和药物制剂粘膜转运的理想生物组 织。 叙利亚仓鼠也具有可用于研究药物制剂经皮转运的皮肤组织。 将本发明的多巴胺激 动剂药物制剂施用给麻醉的叙利亚仓鼠 ( 每组 n ＝ 2-9)。 药物施用前和施用后 30、60、 90、120、180，以及可选地，240 和 300 分钟后取血样，测定所述制剂中多巴胺激动剂溴 隐亭的血浆水平。 从血浆中提取溴隐亭，通过 HPLC 方法参考标准品分析样品。 生物利 用度数据用 Cmax 的％表示。
血浆溴隐亭提取方法
将 250 微升血浆与 125μl 0.5M NHCl 缓冲液 (PH 9.2) 以及 900μl 己烷 /1- 丁 醇 (5/1) 混合。 涡旋混合物 (3 分钟 ) 并离心 (1000xg，3 分钟 )。 将上清液转移到一组 新试管中，接着向试管中加入 250μl 0.025M H2SO4。 再次涡旋混合物 (3 分钟 ) 并离心 (1000xg，3 分钟 )。 吸除上层有机相后，加入 500μl 二氯甲烷和 150μl NDCl 缓冲液， 随后涡旋并离心。 吸除上层水层，底层在 55℃下蒸发。 干燥后，将残余物储存在 -70℃ 直到通过 HPLC 分析。
如下文所示，本发明的胃肠外药物剂型在该动物模型系统中形成了峰 - 平台生 物利用度曲线。 此外，这些生物利用度的实施例证实了可以通过调整所述药物制剂的具 体成分，以可预期的方式控制生物利用度曲线的形状。
HPLC 分析
将上述提取物溶于 50μl 50％的乙醇中，进样 10 或 15μl 用于 HPLC 分析。
条件 ：
流动相 ：0.1M 磷酸氢二钾 (pH 7.5) ∶乙腈 (1 ∶ 1)。
流速 ：0.4ml/ 分钟。
柱 ：C183μl，100×2mm。
检测器 ：300nm 紫外光
运行时间 ：2X 溴隐亭保留时间 .
生物利用度数据分析 ：
以 Cmax 的％表示生物利用度。 数据代表每个治疗组获得的最佳拟合曲线。
23S 和 24S 制剂和 30DL 联合制剂的生物利用度结果
23S 制剂的生物利用度的特征为多巴胺激动剂的血浆峰值水平在药物粘膜施用 30 分钟内出现，血浆水平随后立即下降。 当向 23S 制剂中加入环糊精以提高生物粘附性 和渗透性，从而产生 24S 制剂时，生物利用度的特征为多巴胺激动剂的峰值血浆水平在 药物粘膜施用 30 分钟内出现，以及保证 2.5 至 4.5 小时的约＞ 50％ Cmax 浓度的多巴胺激 动剂的平台水平，由此产生 Cmax 比 23S 制剂高 2-3 倍的峰 - 平台生物利用度曲线。
30DL 制剂是一半 23S 和一半 24S 配方组合在一起形成的单剂型片剂。 该 “混 合体” 产生了非常类似于 23S 的生物利用度，这可能是由于环糊精对多巴胺激动剂的比 例太低，从而不能有效实现多巴胺激动剂的生物粘附和组织渗透。
n/t ：未检验
32F 和 33S 制剂的生物利用度结果
32F 制剂的生物利用度的特征为 ：多巴胺激动剂到达峰值血浆水平在粘膜施用 后 30-90 分钟内出现，随后是持续达 3.5 小时的约 ≥50％ Cmax 的血浆多巴胺激动剂平台水 平。 该制剂产生了介于 23S 和 24S 之间的生物利用度曲线，正如根据所述制剂的体外溶 出模式和组分特征所预期的那样，所述制剂的体外溶出模式和组分特征是由多巴胺激动 剂与生物粘附剂的比例 (32F 相对于 23S) 造成的。
33S 制剂 (32F 配方加环糊精 ) 产生的生物利用度曲线的特征为，粘膜施用 60-90 分钟内多巴胺激动剂到达峰值血浆水平，以及随后在 Tmax 之后持续最多达 3.5 小时的约 ≥50％ Cmax 的血浆多巴胺激动剂的平台水平。 33S 制剂相对于 32F 制剂的 Cmax 也增加了 2-3 倍。该结果与在配方中加入环糊精的效果也是一致的，因为其既在体外延长了片剂溶 出又在体内增加了活性剂的组织渗透。
n/t ：未检验
35F 和 40SuF 制剂的生物利用度结果
35F 制剂的生物利用度的特征为 ：粘膜施用 180 分钟后多巴胺激动剂到达峰值 血浆水平，接下来是 60 分钟的约＞ 50％ Cmax 的平台水平，随后多巴胺激动剂血浆水平下 降。 相对于 23S 制剂，35F 制剂体现了 a) 活性剂对生物粘附剂的比例增加，和 b) 用抗 坏血酸代替柠檬酸。 如本申请前文所述，这些对 23S 配方的调整已知均能延迟活性剂的 体外溶出速率 ；因此，35F 的生物利用度曲线与其体外的溶出特征是一致的。 可以进行 35F 制剂中的这些调整，以对抗 23S 制剂的任何其它可能过度加速活性剂释放和体内吸收 的添加，并且其生物利用度约为 23S 制剂的两倍。
40SuF 制剂的特征为在药物粘膜施用后 30 分钟内多巴胺激动剂水平快速达到峰 值水平，随后立即血浆水平急剧下降 ( 即无平台水平 )。 40SuF 制剂的生物利用度约比 23S 制剂高 3-5 倍。 40SuF 制剂可用于减少制剂的体内 Tmax，其显示到达 Tmax 的时间延 迟，但在其他方面有利于产生多巴胺激动剂的峰 - 平台生物利用度曲线和疗效。
n/t ：未检验
实施例 19 ：制剂 34gel 的粘膜、经皮和皮下递送途径的试验研究
34gel 制剂生物利用度的特征为，多巴胺激动剂峰值水平在胃肠外 ( 粘膜、经皮 或皮下 ) 施用后 60-90 分钟内出现，随后持续最高达 1.5 到 3 小时的约 ≥50％ Cmax 的血浆 平台水平。 无论该制剂是粘膜、经皮或皮下施用，其显示峰 - 平台生物利用度曲线。 而 且，与之前在同种动物模型系统中使用的治疗代谢性疾病的传统溴隐亭制剂相比，当在 每天合适的时间胃肠外施用时，该溴隐亭制剂还产生了非常理想和令人惊讶的代谢性疾 病的有效改善 ( 参见实施例 30-31)。 先前的制剂由于若干原因不适于药用，包括稳定性 极差和施用部位有不良副作用等，因此，使得其不可能用于治疗。
n/t ：未检验实施例 20 ：肥胖、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗的动物模型中来自胃肠外制剂的 溴隐亭的血液含量
比较以先前证实能够减少叙利亚仓鼠中胰岛素抵抗状态的剂量 (5mg/kg) 在乙 醇∶水的比例为 30 ∶ 70 的溶剂中腹膜内施用的溴隐亭的血浆水平，和胃肠外 ( 粘膜、 经皮或皮下 ) 施用前述本发明制剂后，同样的动物模型中溴隐亭的血浆水平。 向叙利亚 仓鼠粘膜、经皮或皮下施用 10-20mg/kg 的本发明的溴隐亭，特别是 32F、33S、26S、 34Gel、35F 和 40SuF 制剂，得到了与以 5mg/kg 动物腹膜内施用以前的制剂 ( 在乙醇 / 水 载体中 ) 相似的血液溴隐亭水平。 因此，通过胃肠外途径递送本发明的制剂，从而获得 在代谢性疾病动物模型中减少代谢紊乱需要的治疗有效量的多巴胺激动剂是可能的。
实施例 21 ：34Gel 对 16 周龄 SHR 大鼠的体重增加、血浆胰岛素水平、胰岛素敏 感度和血压的体内影响
十六周龄雄性自发性高血压大鼠 (SHR) 每天用经胃肠外注射的 10mg/kg 体重的 34Gel 制剂以及 30％的乙醇载体 (n ＝ 100) 或 30％乙醇载体 (n ＝ 10) 治疗 7 天，在这些 动物每天自发运动开始时注射 ( 起始光照关闭时 )。 测定血压、血浆葡萄糖和胰岛素水 平，根据血浆葡萄糖和胰岛素水平计算胰岛素敏感度。 相对于载体对照，34Gel 治疗导 致胰岛素抵抗 (HOMA-IR) 从 12 下降到 2.65( 图 1)，高胰岛素血症减轻 ( 从 2.4ng/ml 降 到 0.5ng/ml)( 图 2)，收缩和舒张血压下降 ( 各下降 25mm Hg)( 图 3)，与基线相比体重 变化 50 克，而对照动物增加 18 克 ( 图 4 和图 5)，血浆内皮素 -1 水平下降 47％ ( 图 6)。 这些结果表明，在每天预定的时间胃肠外施用 34Gel 产生这样的溴隐亭生物利用度曲线 ： 其在 90 分钟内达到血浆峰值，随后是持续至少 60-90 分钟的 ≥50％的 Cmax，并在成功建立 代谢性疾病的 SHR 大鼠模型中获得代谢紊乱的改善 ( 减轻 )。
与本申请中描述的不产生理想峰 - 平台曲线的制剂相比，在同等剂量下，当在 每天相同时间在同样的代谢性疾病动物模型中施用时，胃肠外施用 34Gel 对高胰岛素血 症、胰岛素抵抗和体重增加具有更好的效应 (Diabetes 57Suppl 1，A176，2008)。 SHR 大 鼠中心血管疾病的多种风险因素，例如高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血压、体重增加和 血浆内皮素 -1 水平的同时下降可通过每天定时胃肠外施用能产生峰 - 平台生物利用度曲 线的多巴胺激动剂制剂实现。 这些结果支持了所述治疗在治疗 ( 减轻 ) 心血管疾病中的 作用。
实施例 22 ：溴隐亭胃肠外制剂的稳定性
将溴隐亭制剂放置在含有吸水干燥剂的低密度聚乙烯容器中，在 50℃和 60％相 对湿度下保持 5 天。 这些制剂随后备用于 HPLC 分析，相对于溴隐亭和 bromocriptinine 标准制剂分析溴隐亭和 bromocriptinine( 溴隐亭的主要降解物 ) 的含量。
按上文的检测方法，暴露在 50 ℃ /60 ％相对湿度的环境下 5 天后，24S、32F 和 33S 制剂中的 bromocriptinine 水平均低于 2％。 在 40℃下，这些制剂显示低于 1％的 bromocriptinine 形成。 溴隐亭对热和湿度非常不稳定，这些条件通常诱导其降解并产生高 水平的 bromocriptinine。 这些溴隐亭制剂在 50℃和 60％相对湿度下的稳定性试验结果表 明这些制剂在室温 (25℃ ) 和湿度条件下可能是长期稳定的。
片剂的讨论
通过比较下面 7S 至 24S 制剂中各种颊内 / 舌下 / 粘膜片剂的溶出曲线，可以容易地确定几种赋形剂对于颊多巴胺激动剂制剂的溶出模式的影响。 首先，为获得快速 ( 短时间 )Tmax( 在约 1 到 90 分钟之间 )，之后 50％到 100％ Cmax 之间的持续平台期 ( 约 60 至 360 分钟 ) 的体内药代动力学特性 ( 理想的峰 - 平台 PK 特性 )，所述制剂允许快速 溶出 ( 斜率 A)( 和吸收 )，之后缓慢但稳定的溶出 ( 斜率＜ A)( 和吸收 )( 理想的释放模 式 )。 当其含量在片剂中升高时， Prosolv( 微纤维素填充剂 ) 和 ( 生物粘附 剂，多巴胺激动剂释放基质 ) 赋形剂减慢了 ( 早期和晚期 ) 溶出速率。 反之，柠檬酸和 Pharmaburst 赋形剂分别加快了多巴胺激动剂的早期和总体溶出速率。 在此情况下，我们 证实向 7S 制剂中添加柠檬酸和减少 水平，如 9S，增加了多巴胺激动剂的总体 溶出速率，同时维持理想的早期快速溶出，之后是缓慢的稳定溶出。 而且，如果我们增 加 Prosolv 在片剂中的水平，总体溶出速率显著下降 (8S 制剂 )，如果向 9S 制剂中加入环 糊精，如 10S，可进一步改善该理想的释放模式，同时增强制剂的吸收特性。如果我们进 一步增加 9S 片剂中的柠檬酸水平，如 11S 制剂，则制剂的早期爆释显著增强，在前 30 分 钟内释放约 40％，随后在接下来的 210 分钟内缓慢但稳定的释放。 该理想的释放模式通 过添加环糊精进一步得以改善，如 12S，其也增强了制剂的吸收特性。 如果将 Explotab 崩 解剂转换为 Pharmaburst，崩解时间被加快 ( 从约 15 分钟到 5 分钟 )。 该加速的崩解是颊 内 / 舌下 / 粘膜片剂施用的理想性质，其增加和促进了患者的使用依从性。 Pharmaburst 的使用也加快了该制剂的总体溶出模式。 可以理解的是，符合多巴胺激动剂早期快速释 放随后缓慢持续释放的一般特性的精确的理想释放模式，可以通过精细调节上述影响和 调节释放动力学 ( 早期快速的或继发持续缓慢的释放 ) 的赋形剂获得。 当其水平在片剂 中增加时，赋形剂 Prosolv( 微纤维素填充剂 ) 和 ( 生物粘附剂，多巴胺激动剂 释放基质 ) 减缓 ( 早期和晚期 ) 溶出速率。 反之，赋形剂柠檬酸和 Pharmaburst 分别加 速多巴胺激动剂的早期和总体溶出速率。 11S 和 12S 制剂显示了理想的制剂释放模式。 此外，已证实即使在多巴胺激动剂共组合的情况下，例如在单一片剂中具有多巴胺 D1 和 D2 受体激动剂，所述制剂也具有非常类似的多种多巴胺激动剂的溶出模式。 并且，向该 多巴胺激动剂制剂中加入其它的代谢紊乱治疗剂是可能的。 所述添加需要或不需要利用 下述方法调节基础配方以改善或加速多巴胺激动剂的释放模式。
尽管不同于 11S 和 12S 制剂，23S 和 24S 制剂也显示了理想的释放模式。 相对 于 11S 和 12S 制剂，23S 和 24S 制剂分别显示了崩解时间缩短的有利性质，其转化为在 每天理想的施用窗口内对于吸收生物表面 ( 例如，粘膜外层或细胞膜 ) 增加的活性剂利 用度，由此增加这段时间内的生物利用度。 更快的崩解时间还改善了患者对药物施用 的依从性。 此外，可以理解的是，通过改变 Explotab 与 Pharmaburst 的比例，以及调节 和 Prosolv 在片剂中的水平，可获得介于 11S/12S 和 23S/24S 制剂之间的多巴 胺激动剂中间释放模式。 该混合制剂允许 “精细调节” 多巴胺激动剂的理想配方以产生 理想的药代动力学特性。
使用 23S 和 24S 制剂，进一步的研究表明这些片剂中的生物粘附剂水平被优化至 支持活性剂的生物粘附，又允许活性剂快速爆发溶出的生物粘附剂的最高水平。 该水平 的增加 ( 基于总片剂重量百分比 ) 导致活性剂溶出时间的减缓，而该水平的减少对于溶出 时间无影响。 因此，23S 和 24S 制剂中的生物粘附剂、活性剂和其他成分的相对含量被优化以产生理想的峰 - 平台生物利用度模式和粘膜生物粘附，并促进组织吸收。 可以进一 步证实，在 23S 片剂内将活性剂水平从 1mg/ 片增加到 3mg/ 片不改变片剂的溶出性质， 因此可以由该 23S 基础配方制备一系列剂量强度的胃肠外多巴胺激动剂。 然而，将 24S 制剂的活性剂水平从 1mg/ 片增加到 3mg/ 片时，溶出加快。 在含有环糊精或其它渗透剂 连同生物粘附剂的制剂中 (33S)，通过增加活性剂相对于环糊精 / 生物粘附剂的水平加速 活性剂的释放是可能的。 该新的制剂 (33S) 显示了几种理想的性质，包括片剂的迅速崩 解，最佳量生物粘附剂的存在，使得活性剂定位于理想的吸收部位 ( 例如对于经口胃肠 外施用制剂而言减少的肠活性剂呈递 )，活性剂的快速释放之后是活性剂的线性缓慢释放 ( 峰 - 平台溶出曲线 )，和渗透剂的存在以增加活性剂的组织吸收。 在这种情况下，片剂 内活性剂的释放模式可通过转用具有更有效的生物粘附性质的不同崩解剂例如黄原胶来 减缓。
在进一步加速制剂内活性剂释放的试验中，用泡腾剂 /Pharmaburst 组合形成 成分代替 Pharmaburst 作为崩解剂来制备片剂，其他成分与 23S 制剂中相同。 相对于 Pharmaburst 对比制剂 (23S)，该特定的制剂加速片剂的崩解时间和活性剂从片剂的溶出 时间。 因此，可以理解的是，通过调节 11S 制剂的崩解剂，调节具有活性剂快速爆发 峰值然后缓慢释放的理想生物利用度模式的片剂的崩解和溶出时间是可能的。 如果将 11S 中的崩解剂 (Explotab) 换为 Pharmaburst( 如 23S)，崩解和溶出时间加速 ；如果将 Pharmaburst 崩解剂换为 EfferSoda/Pharmaburst 组合 ( 如 40SuF)，崩解和溶出时间又进一 步加速。 另一种加速崩解和溶出时间的方法是向制剂中添加柠檬酸。 第三种加速制剂崩 解和溶出时间的方法是增加制剂中活性剂对环糊精成分的比例。 反之，可以通过向制剂 中加入更多的环糊精成分或将制剂中的柠檬酸换为抗坏血酸或将来自 PVP 的 崩解剂 / 生物粘附剂系统变为黄原胶，而获得活性剂从制剂中更慢的溶出速率。
所述配方制剂具有多巴胺激动剂的理想峰 - 平台释放模式，是胃肠外的并消除 了首过代谢和与胃肠道多巴胺受体的初始结合，因此减少了胃肠道的不良反应，其可用 于多巴胺激动剂的定时施用，因为它们并非持续长期 ( 例如 12-24 小时 ) 释放制剂，若 正确施用其可用于治疗代谢性疾病，并且是稳定的，允许用于实际的制药用途。 这些研 究的一项基本发现是通过上述改变配方的方法造成的特定制剂溶出模式的变化，转化为 活性剂的体内药代动力学特性的相同变化。 例如，如果加速或减缓活性剂在体外溶出中 的释放，其也分别加速或减缓活性剂的体内吸收等等。 整体而言，上述实施例提供了在 维持活性剂自制剂中理想的快速爆发峰值溶出后减缓的线性释放的同时，调节制剂的溶 出模式和崩解时间的方法。 上述的方法可用于实现这些制剂的溶出和崩解参数的调节， 其可能是补偿任何其他成分的影响时所需要进行的，例如其他用于加速或减缓活性剂吸 收、由此影响制剂的生物利用度模式的渗透剂。 此外，可以理解的是，上述实施例教导 了基础配方的成分和自然科学原理，可以对制剂内的特定成分进行控制，从而构建和制 备引起活性剂在体外理想的溶出和在体内理想的药代动力学特性的其它制剂。 换句话 说，这些实施例描述了调节活性剂 ( 多巴胺激动剂 ) 快速爆发峰的时间和幅度，以及调节 从制剂中溶出的缓慢释放相的方法。
实施例 23 ：薄荷醇增强的片剂
使用 33S 基础配方加入薄荷醇作为增味剂和渗透增强剂制备薄荷醇增强的片剂(46T)。 相对于 33S 制剂，加入薄荷醇减缓了多巴胺激动剂溴隐亭的药物释放速率。 然 而在体内，缓慢的溶出由于薄荷醇增加渗透的性质得到克服，产生了在 33S 制剂中观察 到的理想的峰 - 平台生物利用度曲线，并且具有多巴胺激动剂吸收增强的额外优点。
配方
向 50mL 试管混合器中加入薄荷醇、柠檬酸。 混合物在 300rev/ 分钟下搅拌 10 混合 10 分钟。分钟，加入溴隐亭共混 10 分钟后加入聚乙烯吡咯烷酮。 加入加入 Caviton 混合 10 分钟。 下一步加入 Pharmaburst 并混合 30 分钟。 将混合物和单独的 硬脂酸镁压过 40 目筛，随后一起混合 2 分钟。 使用 TDP 压片机在 4,000Psi 下将干法制 粒混合物压制成均一片剂 (5mm 模具，70-75mg)。
结果
片剂特征 硬度 脆碎度46T 8.7-9.6kg 通过75CN 102026618 A CN 102026633 A说崩解时间 片剂均一性明书12.0-14.5 分钟 良好69/78 页
溶出 ：浸没介质 ：水
经粘膜薄膜制剂实施例 实施例 24 ：含乙醇溶解形式的羟丙基纤维素 ( LF) 的基于聚乙烯吡咯烷酮的经粘膜薄膜制剂
使用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮共聚物制备用于经粘膜施用多巴胺激动 剂的薄膜。 为增强薄膜的生物粘附性质，使用 LF。 如下制备含 LF 的基于聚乙烯吡咯烷酮的经粘膜薄膜药物剂型 (41 膜剂，42 膜剂 ) ：
配方
n/a ：未添加
基础组合物是通过将 Kollidon 90F、 Kollidon VA64 和聚乙二醇 400 加入到 2L 带 密封螺旋盖的刻度 Pyrex 瓶中的乙醇中来制备的。 使用 Stovall 滚轮式混合器 (Stovall low profile roller) 以中速在室温下混合成分 24 小时。 该方法产生透明的均质粘性溶液，其存 储在 4℃下作为存储液。
将加入到 200mL 带密封螺旋盖的刻度 Pyrex 瓶中的基础组合物中。如果是 42 膜剂，还加入甘油和环糊精。 使用 Stovall 滚轮式混合器以中速在室温下混合 成分 24 小时。 该方法产生透明的均质粘性溶液，存储在 4℃下作为存储液。
最终制剂如下制备 ：将柠檬酸溶于乙醇中，短暂加热并超声处理溶液。 将溴隐 亭加入到柠檬酸溶液中，将溶液超声处理 5 分钟产生白色浆液。 将所述浆液加入到基础 组合物中，超声处理 10 分钟，以产生透明的用于薄膜铸塑的流动凝胶。
将 Scotchpack 1022 3M 释放衬垫固定在玻璃板上 ( 约 8×12 英寸 )。 所述衬垫用 水和洗涤剂预洗涤以控制薄膜的去湿。 使用 GARDCO 手工敷料器在 Flow Scientific 层流 箱中将 20mil(0.51mm，湿膜厚度 ) 薄膜平铺在衬垫上。 薄膜放置并舒张 20 分钟后使用 空气流。 空气流应用 30 分钟。 约 1 小时后当薄膜仍然很黏但已良好成型的时候，使用 鼓风机应用暖空气流 30 分钟。 调节鼓风机，使得表面的温度到达约 60-70℃以最小化加 热和可能的溴隐亭降解。 将薄膜放置在装有 干燥。
的真空干燥器中 48 小时进行后续试验记录 ：通过 HPLC 的贴片样品短期稳定性研究 (24 小时和 5-10 天 ) 表明溴隐亭具有高 度稳定性，并且无降解产物。
药物释放 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0( 溶出模式见下表 )
41 膜剂 时间，分钟 0 5 15 30 45
42 膜剂 累积释放％ 0.00 72.06 87.43 88.99 88.98 MP844) 的基于聚乙烯 MP844，代 MP844 的基于聚乙累积释放％ 0.00 91.86 105.42 105.98 105.11实施例 25 ：含有高分子量羟丙基甲基纤维素 ( 在该实施例中，使用最高分子量级的羟丙基甲基纤维素 LF) 用作生物粘附剂。 含吡咯烷酮的经粘膜薄膜制剂
替羟丙基纤维素 (烯吡咯烷酮的经粘膜薄膜剂型 (43 膜剂 -45 膜剂 ) 如下制备 ：
配方 ：
n/a ：未添加
基础组合物是通过中将 Kollidon 90F、 Kollidon VA64 和 PEG400 加入到 2L 带密 封螺旋盖的刻度 Pyrex 瓶中的乙醇来制备的。 如果是 45 膜剂，还加入甘油。 使用 Stovall 滚轮式混合器以中速在室温下混合成分 24 小时。 该方法产生透明的均质粘性溶液，其存 储在 4℃下作为存储液。
最终制剂如下制备 ：将柠檬酸溶于乙醇中，短暂加热并超声处理溶液。 将溴隐 亭加入到柠檬酸溶液中，将溶液超声处理 5 分钟产生白色浆液。 将所述浆液加入到基础
组合物中，超声处理 10 分钟，以产生透明的不稳定的凝胶。 向凝胶中加入并超声处理 10 分钟。 使用 Polytron 匀浆器以 5,000rev/ 分均质化所得浆液 3 分钟，随后立 即用于浇铸。
将 Scotchpack 1022 3M 释放衬垫固定在玻璃板上 ( 约 8×12 英寸 )。 所述衬垫用 水和洗涤剂预洗涤以控制薄膜的去湿。 使用 GARDCO 手工敷料器在 Flow Scientific 层流 箱中将 20mil(0.51mm，湿膜厚度 ) 薄膜平铺在衬垫上。 薄膜放置并舒张 20 分钟后使用 空气流。 空气流应用 30 分钟。 约 1 小时后当薄膜仍然很黏但已良好成型的时候，使用 鼓风机应用暖空气流 30 分钟。 调节鼓风机，使得表面的温度到达约 60-70℃以最小化加 热和可能的溴隐亭降解。 将薄膜放置在装有 的真空干燥器中 48 小时进行后续干燥。试验记录 ：通过 HFLC 的贴片样品短期稳定性研究 (24 小时和 5-10 天 ) 表明溴隐亭的高度 稳定性，并且无降解产物。
药物释放 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0( 溶出模式见下表 )
43 膜剂 时间，分钟 0 5 15 30 45 60 75 90
44 膜剂 累积释放％ 0.00 18.21 24.53 26.87 39.35 46.68 54.09 60.2045 膜剂 累积释放％ 0.00 44.00 57.34 65.45 83.85 94.79 97.69 99.51累积释放％ 0.00 4.63 14.46 30.99 42.62 45.56 57.93 68.99实施例 26 ：来自经粘膜制剂的溴隐亭在动物模型中的血液水平
将本发明的经粘膜药物剂型 (41 膜剂 -45 膜剂 ) 施用至叙利亚仓鼠中，以证实多 巴胺激动剂的体内生物利用度。 叙利亚仓鼠的大的食物存储袋是研究化合物和药物制剂 粘膜转运的理想生物组织。 每只叙利亚仓鼠施用 4mg 剂量的溴隐亭 ( 每组 n ＝ 8)。 在 薄膜施前和施用后 30-300 分钟间的定时间隔取血样，测定溴隐亭的血浆水平。 从血浆中 提取溴隐亭，如实施例 18 中所述，通过 HPLC 方法参考标准物分析样品。 生物利用度数 据用 Cmax％表示。 数据表示每个治疗组获得的最佳拟合曲线。
制剂 41 膜剂 -45 膜剂的生物利用度结果 经粘膜薄膜制剂的生物利用度的特征为在药物粘膜施用后 30 分钟内到达溴隐亭的峰值血浆水平，随后立即血浆水平下降。 41 膜制剂、42 膜制剂、43 膜制剂、44 膜制 剂和 45 膜制剂的 Cmax 值分别为 15.2、36.1、3.8、17.6 和 10.7ng/ml 血浆。 向 42 膜剂中加 入环糊精类分子。 环糊精类分子增强了多巴胺激动剂溴隐亭的吸收，同时令人惊讶地缩 短 Tmax 至 60 分钟，而非与 42 膜剂类似但缺少环糊精类分子的 41 膜剂显示的 240 分钟。 该结果是令人惊讶的，因为向片剂配方中添加环糊精类分子通常减缓多巴胺激动剂的释 放。
本发明的经粘膜薄膜在动物模型中产生了理想的多巴胺激动剂峰 - 平台生物利 用度曲线。 特别是，42 膜制剂和 43 膜制剂获得了理想的溴隐亭峰 - 平台生物利用度曲 线。 这些生物利用度的实例表明通过控制薄膜制剂中的特定成分，以可预测的方式控制 生物利用度曲线的形状是可能的。 通过改变 与 Kollidon 的比例或向薄膜制 剂中添加环糊精类分子 ( 即，42 膜制剂中进行的调节 )，多巴胺激动剂的生物利用度可被 调节为在 90 分钟内出现多巴胺激动剂的峰值水平，从约 60 至 240 分钟期间内出现多巴胺 激动剂的平台水平。 该生物利用度曲线在治疗代谢性疾病中是有益的。
还可以通过向/ 环糊精制剂 (42 膜剂 ) 中加入以期减缓 在 44 膜剂和 45 膜吸收，产生在多巴胺激动剂峰吸收后加宽的平台时间，就像剂中导致的那样，从而调节薄膜制剂中多巴胺激动剂的体内生物利用度。 而且，也可以 通过向本发明的膜制剂中加入例如脂肪酸的渗透增强剂和生物粘附剂提高生物利用度， 以及提供本发明的理想的生物利用度曲线。
实施例 27 ：含油酸的基于聚乙烯吡咯烷酮的经粘膜薄膜制剂
向 42 膜剂中加入油酸作为渗透增强剂，形成 47 膜剂。 油酸的加入没有明显改 变 42 膜剂的药物释放性质。
配方
制剂按 42 膜剂所述那样制备，在超声步骤前向最终的制剂中加入油酸。 试验记录 ： 薄膜特征 贴片总重量 47 膜剂 120.96mg药物量 ( 基于含量均匀度检查 ) 9.6mg 通过 HPLC 的贴片样品短期稳定性研究 (24 小时和 5-10 天 ) 表明溴隐亭的高度 稳定性，并且无降解产物。
药物释放 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0( 溶出模式见下表 ) 47 膜剂 时间，分钟 0 5 累积释放％ 0.00 82.9282CN 102026618 A CN 102026633 A说10 15 30 60明书89.76 94.52 93.65 93.4476/78 页
实施例 28 ：含利舒脲 (lisuride) 和 / 或 SKF-38393 的基于聚乙烯吡咯烷酮的经粘 膜薄膜制剂
使用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮共聚物制备用于经粘膜施用利舒脲和 /
或 SKF-38393 的薄膜剂。 为增强薄膜的生物粘附性质，使用 制剂的药物释放特征基本与含有溴隐亭作为多巴胺激动剂的 42 膜剂相同。
配方
LF。 这些新
n/a ：未添加 除加入利舒脲、 SKF-38393 之一或两者以代替溴隐亭以外，按 42 膜剂所述制备 试验记录 ：83该制剂。
CN 102026618 A CN 102026633 A
说明书77/78 页通过 HPLC 的贴片样品短期稳定性研究 (24 小时和 5-10 天 ) 表明溴隐亭的高度 稳定性，并无降解产物。
药物释放 ：浸没介质 ：柠檬酸缓冲液， pH6.0( 溶出模式见下表 )
48 膜剂 - 利舒脲 时间，分钟 累积释放％49 膜剂 - 利舒脲 累积释放％50 膜剂 - 利舒脲 /SKF 累积释放％0 5 10 15 30 60
0.00 86.64 88.79 91.27 96.28 95.720.00 93.12 100.3 101.47 101.32 101.910.00 43.43 79.57 93.05 93.26 94.04实施例 29 ：基于油的皮下制剂
将 50mg 溴隐亭过 40 目筛，放置在 20mL 闪烁瓶中，在 1g 聚山梨酯 80 中混悬。 将混悬液超声处理 15 分钟，定期手动振荡瓶以使得粘附到壁上的物质溶解。 溴隐亭逐渐 溶解为澄清溶液，几乎没有残留聚集物。 向该溶液中加入芝麻油，并且超声处理溶液 10 分钟。 所得的溴隐亭半透明均质乳剂 ( 约 0.05％ ) 通过除菌过滤器后可用于胃肠外应用。
推荐在施用前充分振荡。 需要约 100mg 乳剂递送 0.5mg 溴隐亭。 基于文献的密 度数据，芝麻油为 0.9g/cm3，聚山梨酯 80 为 1.08g/cm3，其相应于约 110μl 的体积。 可 以向该制剂中加入柠檬酸以提高多巴胺激动剂的稳定性及其循环吸收。
组合物 VS-49SC 含有约 10％的聚山梨酯 80。
稳定性研究
制备后即刻使用显微镜观察，并未发现任何油和聚山梨酯 80 分离相的液滴。 观 察限为约 5 微米。 然而，室温下静置 2-3 天后，乳剂表现出两种成分的分离层。 可通过 剧烈手动振荡或超声处理可获得表观均一性。
****本发明不限于本文所述的特定实施方式的范围。 实际上除本文中描述的以外， 对本发明的各种修饰是本领域技术人员根据前文描述和附图能够显而易见的。 这些修饰 包括在所附权利要求的范围内。
应当进一步理解的是，所有的值都是近似的并用作描述。 在本说明书中引用和 讨论的所有参考文献通过引用方式整体并入本文，其引用程度就如同将每一篇参考文献 通过引用方式并入。