亲脂性药物羟丙基Β环糊精包合物及其制备方法.pdf

本发明公开了亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法。它可以在乙醇中进行，避免了采用其它常用的有机溶剂如丙酮、氯仿、甲醇、叔丁醇及其同系物、异丙醇、助溶剂、pH值调节剂等，避免了有机溶剂残留，且可以在低温下进行，节省了能源，利于操作，包合物溶液易于干燥，也有利于热敏感药物包合物的制备，同时对药味不易接受的药物亦有掩味作用。

1、  亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于：包合物中含有羟丙基-β-环糊精和亲脂性药物，该包合物是在乙醇中进行包合操作的。

2、  根据权利要求1所述的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于：羟丙基-β-环糊精和亲脂性药物的化学计算量比例在约1∶1范围以上。

3、  根据权利要求2所述的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于：羟丙基-β-环糊精和亲脂性药物的化学计算量比例约1∶1范围为0.5-1.5∶1。

4、  根据权利要求1所述的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于：还包括非化学计算量的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物。

5、  根据权利要求1所述的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于：乙醇常用95％乙醇，也可选用无水乙醇或低浓度的乙醇。

6、  根据权利要求1所述的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于：乙醇中可加入可溶于乙醇的羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、中碳链脂肪酸甘油脂、丙烯酸树脂及其它可溶于乙醇的纤维素衍生物。

7、  根据权利要求1所述的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于：取亲脂性药物和羟丙基-β-环糊精包合物，加入乙醇，可采用超声、搅拌、均质方法进行包合，乙醇量至少要能使羟丙基-β-环糊精包合物溶解。

8、  根据权利要求7所述的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于：所得包合物溶液可采用喷雾干燥、减压干燥，得到包结物。

9、  根据权利要求7所述的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于：制备的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物可以制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射液、粉针剂、散剂、丸剂、滴丸剂、凝胶剂、口服液、乳剂、软膏剂、眼用制剂、鼻用制剂、酊剂、搽剂及其它临床可接受的剂型。

10、  根据权利要求1所述的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物，羟丙基-β-环糊精包合物亦有掩味作用。

亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法。
背景技术
环糊精(CD)是一种由D(+)-葡萄糖单元通过1，4-糖苷键连接起来的环状寡糖。通常含有6，7，8个糖单元，分别称之为α-、β-、γ-环糊精，其空腔内侧由两圈氢原子及一圈糖圈糖苷酸的氧原子处C-H键的屏蔽之下，具有疏水性；而外侧边框由于羟基聚集呈亲水性。
β-环糊精衍生物种类繁多，主要分为甲基化或烷基化衍生物、羟烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等几大类，其中2个重要的衍生物分别是羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD)和磺丁基醚-β-环糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD)。HP-β-CD是美国FDA批准的第一个可静脉注射的β-CD衍生物。美国强生公司40％HPβ-CD增溶的伊曲康唑静脉注射剂已上市，我国也已批准2％HP-β-CD增溶的地高辛口服液进行临床试验。
β-环糊精在国内已有较长的应用历史，主要用于包结脂溶性的药物，提高溶解度，把液体药物固体化，提高药物稳定性等作用。但β-环糊精水溶性差且有肾毒性、溶血性等，不能用于注射途径给药的剂型，在医药领域的应用受到限制。羟丙基-β-环糊精是β-环糊精与1，2-环氧丙烷缩合而成，肾毒性低，溶血活性低，刺激性低，可用于非口服途径给药，可用于提高脂溶性药物溶解度和稳定性。
已报道的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物制备方法较多，有共沉淀法、研磨法、超声波法、冷冻干燥、喷雾干燥等方法。这些方法在制备时多采用有机溶剂如乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、氯仿等溶解脂溶性药物，制成溶液，加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，根据需要采用各种方法得到包结物。此类方法常引入有机溶剂，易造成溶剂残留，且由于有较大量的水存在，有机溶剂不易除去，并且包结物溶液中有较大量的水不易干燥，需较长时间，也会耗费大量能源。
发明内容
本发明目的在于提供亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明另一目的在于提供亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法。
本发明通过以下技术方案予以实施。
本发明亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物，包合物中含有羟丙基-β-环糊精和亲脂性药物，该包合物是在乙醇中进行包合操作的。亲脂性药物是指在水中略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的药物。
羟丙基-β-环糊精和亲脂性药物的化学计算量比例在约1∶1范围以上，其中约1∶1范围是指约0.5-1.5∶1。
本发明还包括非化学计算量的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明乙醇常采用95％乙醇，也可选用无水乙醇或低浓度的乙醇，乙醇中可加入可溶于乙醇的羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、中碳链脂肪酸甘油脂、丙烯酸树脂及其它可溶于乙醇的纤维素衍生物。
本发明亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法可以为：取亲脂性药物和羟丙基-β-环糊精包合物，加入乙醇，可采用超声、搅拌、均质方法进行包合。其中乙醇用量可选择为能使羟丙基-β-环糊精溶解。
本发明在制备中，乙醇中可加入可溶于乙醇的羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、中碳链脂肪酸甘油脂、丙烯酸树脂及其它可溶于乙醇的纤维素衍生物。
本发明包合物制备方法可为：取亲脂性药物和羟丙基-β-环糊精包合物，加入乙醇，可采用超声、搅拌、均质方法进行包合。
本发明包合物制备方法，所得包合物溶液可采用喷雾干燥、减压干燥，得到包结物。
本发明制备的亲脂性药物羟丙基-β-环糊精包合物可以制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射液、粉针剂、散剂、丸剂、滴丸剂、凝胶剂、口服液、乳剂、软膏剂、眼用制剂、鼻用制剂、酊剂、搽剂及其它临床可接受的剂型。
本发明是将亲脂性药物和羟丙基-β-环糊精包合物在乙醇中进行包结，根据需要也可加入其它药用辅料。本发明采用乙醇作为溶媒，包结易于进行，短时间甚至几分钟既可包合，且可以在不加热的情况下进行，可不耗费能源，对热敏感的药物可保持其稳定，同时乙醇在低温度下较易挥干，即使包结物干燥也可较低温度，用较少时间，可减少药物受热时间，同时也提高了效率，同时对药味不易接受的药物亦有掩味作用。
具体实施方式
本发明通过实施例作进一步说明，但不局限于本发明。
实施例1
取人参皂苷Rg₃ 10g，羟丙基-β-环糊精30g，10g聚乙烯吡咯烷酮k-30，加入乙醇200ml，超声10分钟，溶液50℃减压干燥，即得包结物。
实施例2
取人参皂苷Rg₃ 7g，相应量的羟丙基-β-环糊精(与药物摩尔比0.5∶1)，加入无水乙醇300ml，超声15分钟，溶液45℃减压干燥，即得包结物。
实施例3
取罗西格列酮8g，相应量的羟丙基-β-环糊精(与药物摩尔比1∶1)，加入50％乙醇380ml，搅拌30分钟，溶液55℃减压干燥，即得包结物。
实施例4
取辅酶Q10 12g，相应量的羟丙基-β-环糊精(与药物摩尔比1∶1.3)，加入乙醇500ml，600rpm搅拌20分钟，溶液35℃减压干燥，即得包结物。
实施例5
取辅酶Q10 20g，相应量的羟丙基-β-环糊精(与药物摩尔比1∶1.5)，加入50％乙醇1500ml，800rpm搅拌30分钟，溶液喷雾干燥，即得包结物。
实施例6
取斑蝥素10g，羟丙基-β-环糊精100g，加入乙醇220ml，超声30分钟，溶液喷雾干燥，即得包结物。
实施例7
取吲哚美辛10g，羟丙基-β-环糊精54g，加入乙醇180ml，超声20分钟，溶液喷雾干燥，即得包结物。
实施例8
取盐酸氨溴索10g，羟丙基-β-环糊精47g，加入乙醇166ml，1200rpm搅拌30分钟，溶液喷雾干燥，即得包结物。
实施例9
取盐酸小檗碱10g，羟丙基-β-环糊精61g，加入乙醇190ml，1500rpm搅拌20分钟，溶液喷雾干燥，即得包结物。
实施例10
取冬凌草二萜8g，羟丙基-β-环糊精47g，加入乙醇250ml，搅拌15分钟，溶液44℃减压干燥，即得包结物。
实施例11
取盐酸小檗碱5g，羟丙基-β-环糊精52g，加入30％乙醇200ml，搅拌20分钟，溶液喷雾干燥，即得包结物。