盐酸文拉法辛晶型FORMⅠ的制备方法.pdf

本发明提供了一种制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法，该方法包括往文拉法辛甲苯溶液中通入氯化氢气体或氯化氢的醇溶液，得到盐酸文拉法辛晶型Form I，其有益效果主要体现在：该工艺操作方法简单方便，且得到盐酸文拉法辛晶型Form I的收率高，纯度高，利于产业化生产。

权利要求书

盐酸文拉法辛晶型FormⅠ的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法，属化工和化学医药领域。
(二)背景技术
盐酸文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)，1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸，商品名Effexor，是美国惠氏公司开发的新一代抗抑郁药，1993年底获得美国FDA批准。
欧洲专利EP112669公开了盐酸文拉法辛的制备方法，这种盐酸盐是理想的，这是因为其确保了文拉法辛能够被方便的进行配制，但仍然需要制造出具有重现性、纯的和结晶形式的盐酸文拉法辛以确保该制剂符合严格的药物需求和规范，此外还需能稳定而不需要特殊的储存条件。
现已有多篇专利公开了盐酸文拉法辛的多晶型物，本发明我们选择制备盐酸文拉法辛晶型Form I
PCT专利WO0246140A公开的制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法，为盐酸文拉法辛从一种有机溶剂中结晶得到，所述的溶剂选自1，4-二氧六环、1，3-二氧六环、四氢呋喃或异丙醇。
PCT专利WO2005058796A公开的制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法是盐酸文拉法辛从乙酸异丙酯和/或环己烷中结晶。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种不同于现有技术的方法制备盐酸文拉法辛晶型FormI。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
一种制备盐酸文拉法辛晶型Form I的方法包括往文拉法辛甲苯溶液中加入氯化氢，使得文拉法辛甲苯溶液的PH值为0.5～3，过滤得到盐酸文拉法辛晶型Form I；
当所述的氯化氢为氯化氢的醇溶液，所述的醇为C1～C4的烷烃醇时，直接析出盐酸文拉法辛晶型Form I；
所述的C1～C4的烷烃醇为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇等；
当所述的当氯化氢为氯化氢气体时，先加水溶解，后蒸馏，得到所述的盐酸文拉法辛晶型Form I，这里加水量与反应起始物料N，N-二去甲基文拉法辛或其盐酸盐有关，所述的N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐与加水溶解这一步中加水量的质量比为(1∶0.15～0.8)，所述的蒸馏这一步，使得水分的质量百分含量不大于3％；
所述的文拉法辛甲苯溶液是以N，N-二去甲基文拉法辛或N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐为原料制备得到的。
具体的，制备文拉法辛甲苯溶液的方法为：将N，N-二去甲基文拉法辛或其盐酸盐，在甲酸，甲醛，氢氧化钠水溶液中回流反应，反应完毕后，用碱调ph值为11.5-12.5，用甲苯萃取，得到文拉法辛甲苯溶液。
本发明的有益效果主要体现在：该工艺操作方法简单方便，且得到盐酸文拉法辛晶型Form I的收率高，纯度高，利于产业化生产。
(四)附图说明
图1表示盐酸文拉法辛晶型Form I的X-射线粉末衍射图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：文拉法辛甲苯溶液的制备
将N，N-二去甲基文拉法辛盐酸盐0.70kg溶于纯化水0.32L中，在室温下缓慢加入0.45Kg甲酸，0.49Kg 33％甲醛，3N氢氧化钠溶液1.64L；回流反应5小时，冷却至20～30℃，用碱控制反应液PH值在11.8～12.3；用甲苯萃取，萃取物用水洗涤后得到文拉法辛甲苯溶液用于下一步反应。
实施例2：盐酸文拉法辛晶型Form I的制备
往按实施例1制得的文拉法辛甲苯溶液中通入氯化氢气体，调节PH值至2-3，然后加纯化水0.15kg溶解，蒸馏，使得水份的质量百分含量不大于3％，即到的悬浮液通过过滤即可得到晶型Form I，干燥得0.665kg，摩尔收率为86.5％。
实施例3：盐酸文拉法辛晶型Form I的制备
往按实施例1制得的文拉法辛甲苯溶液中加入0.35kg 30～40％的氯化氢的乙醇溶液，调节PH值至2.5-3，此时析出晶体，过滤即可得到晶型Form I，干燥得0.665kg，摩尔收率为91.05％。
实施例4：盐酸文拉法辛晶型Form I的制备
往按实施例1制得的文拉法辛甲苯溶液中加入0.35kg 30～40％的氯化氢的异丙醇溶液，调节PH值至1.5-2，此时析出晶体，过滤即可得到晶型Form I，干燥得0.665kg，摩尔收率为91.05％。
实施例5：盐酸文拉法辛晶型Form I的制备
往按实施例1制得的文拉法辛甲苯溶液中加入0.35kg 30～40％的氯化氢的乙醇溶液，调节PH值至0.5-1.5，此时析出晶体，过滤即可得到晶型Form I，干燥得0.735kg，摩尔收率为95.9％。