N取代对薄荷烷3甲酰胺及其用途.pdf

本发明涉及对皮肤和身体黏膜，尤其是口腔、咽喉和鼻黏膜具有生理清凉作用的物质和组合物。更尤其，本发明涉及由上式(I)代表的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺及其酯，这些物质能够在结合了其的产品中赋予和/或增强生理清凉作用，其比之前已知的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺有效得多。

1.  选自下式(I)的物质及其酯的冷受体刺激物：

其中，
R代表氢、羟基、氧代、低级烷基或低级烷氧基；
R′代表氢或低级烷基；
X和Y独立地代表氢、羟基、低级烷基和低级烷氧基；和
其中虚线代表任选的额外的键或任选的C₁-C₂亚烷基结构部分。

2.  根据权利要求1的冷受体刺激物，其中R代表氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和丙氧基；R′代表氢、甲基或乙基；X和Y独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基；和虚线代表任选的双键或任选的亚甲基结构部分。

3.  根据权利要求1的冷受体刺激物，其中1号碳原子为R-构型，2号碳原子为S-构型，并且其中5号碳原子为R-构型。

4.  根据权利要求1的冷受体刺激物，选自2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(2-羟基-2-苯基乙基)-酰胺、2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸苯基乙基-酰胺、N-(2-乙氧基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺、2-异丙基-5-甲基-N-((1S，2S)-2-苯基环丙基)环己烷甲酰胺、N-(3，4-二甲基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺，及其酯。

5.  根据权利要求1的冷受体刺激物，选自下式(II)的物质及其酯：

其中，
R代表氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基。

6.  根据权利要求5的冷受体刺激物，其中R代表氢或羟基。

7.  包含权利要求1-6中任一项所定义的冷受体刺激物和至少0.1wt％的一种或多种调料赋予物质或一种或多种香料赋予物质的组合物。

8.  根据权利要求7的组合物，包含至少2ppm的冷受体刺激物。

9.  根据权利要求7或8的组合物，其中基于干固体重量计，所述组合物以1-50wt％的量包含所述一种或多种调料赋予物质或者所述一种或多种香料赋予物质。

10.  选自食物、饮料、口腔护理产品、化妆品、个人护理产品和烟草制品的消费品，所述消费品以在其中有效赋予或增强生理清凉作的量包含权利要求1-6中任一项所定义的冷受体刺激物。

11.  根据权利要求10的消费品，其中所述量为基于所述产品总重量计的0.0001-500ppm的量。

12.  根据权利要求10或11的消费品，进一步包含至少一种其它的调料赋予物质或至少一种其它的香料赋予物质。

13.  根据权利要求10-12中任一项的消费品，所述产品选自硬和软糖、口香糖、可食用膜、糖锭、锭剂、甜点心、冰激凌、软饮料、醇饮料、奶饮料、牙膏、漱口水、牙线、抗斑组合物、抗牙龈炎组合物、除臭剂、洗发香波、皮肤消毒组合物、洗液、剃须产品、吸用烟草、嚼烟和烟草替代产品。

14.  权利要求1-6中任一项所定义的冷受体刺激物用于在消费品中赋予和/或增强生理清凉作用的用途，所述消费品选自食物、饮料、口腔护理产品、化妆品、个人护理产品和烟草制品。

15.  在消费品中赋予或增强生理清凉作用的方法，所述消费品选自食物、饮料、口腔护理产品、化妆品、个人护理产品和烟草制品，所述方法包括在其中结合有效量的权利要1-6中任一项的冷受体刺激物。

16.  根据权利要求15的方法，其中所述有效量为基于所述消费品总重量计的0.0001-500ppm的量。

N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺及其用途
发明领域
本发明涉及对皮肤和身体黏膜，尤其是口腔、咽喉和鼻黏膜具有生理清凉作用的物质和组合物。更具体地，本发明涉及N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺和特别地涉及包含这种物质的调料(flavour)和/或香料(fragrance)组合物，其用于在消费品种赋予或增强生理清凉作用的用途，和包含这种物质的消费品。
发明背景
在用于消费品，例如食物、饮料、烟草制品和个人护理产品的调料和香料中，对于对身体的神经系统，特别是皮肤和口腔黏膜具有生理清凉活性，即类似于用薄荷醇获得的活性的化合物一直具有很大的兴趣。
为了刺激口腔黏膜或皮肤表面组织内的神经系统的冷受体，可以将这种化合物加入到可摄入的制剂、烟草制品和/或施用于皮肤的产品中，从而在口内或皮肤上产生清凉和/或清新感。
薄荷醇被广泛用于此目的，并且主要作为薄荷调料的增强剂(参见“Perfume and Flavour Chemicals”，卷II，Steffen Arctander著，1969年出版，No.1840项)，但是也以痕量的量用于人造黄油、饴糖、水果复合物和甘草调味剂。薄荷醇对皮肤和口的黏膜的生理清凉作用是公知的，并且其被广泛用作食物、饮料、牙粉、漱口水等的调味剂(薄荷醇是薄荷油的主要成分)，并且是多种局部施用的化妆品、擦剂和洗液的组分。薄荷醇还是公知的吸烟时在口中产生“清凉”感的烟草添加剂。
由于薄荷醇直接作用于人体中负责检测热或冷的神经末梢上，而非是由于蒸发潜热的原因，因此非常确定薄荷醇的“清凉”作用是生理作用。据信薄荷醇充当神经末梢上的冷受体的直接刺激物，其反过来还刺激中枢神经系统。
虽然已经非常确定薄荷醇是一种生理清凉剂，但是其强烈的薄荷气味和其相对强的挥发性削弱了其在一些组合物中的使用。
与薄荷醇类似并具有生理清凉活性的少数其它化合物也以痕量的量用在调味剂中以提供透发性和新鲜度，所述化合物例如为薄荷酮(Perfume and Flavour Chemicals，1843项)、乙酸薄荷酯和丙酸薄荷酯(Perfume and Flavour Chemicals，1845和1852项)，和3，3，5-三甲基环己醇(Perfume and Flavour Chemicals，2998项)。日本专利No.39-19627报道了3-羟基甲基对薄荷烷(薄荷基甲醇)具有与1-薄荷醇非常类似的气味，并且建议将其用在糖果、口香糖和烟草中作为调味剂。瑞士专利No.484,032中提出将某些薄荷醇糖酯用作烟草的添加剂。法国专利No.1,572,332中报道N，N-二甲基2-乙基丁酰胺具有薄荷气味和清新作用，并且提及了N，N-二乙基2，2-二甲基丙酰胺的薄荷气味。Berichte 39，1223，(1906)中报道了N，N-二乙基2-乙基丁酰胺的类似的作用。Parfums-Cosmetiques-Savons，1956年5月，17-20页中还报道了2，4，6-三甲基庚-4-醇和2，4，6-三甲基庚-2-烯-4-醇的薄荷气味。Koryo，95，(1970)，39-43页中还研究和报导了薄荷醇和其它萜烯醇及其衍生物的清凉作用。还报道了2，3-对薄荷烷二醇具有鲜明的清凉味道(Beilstein，Handbuch derOrganis chen Chemie，第4版(1923)，第6卷，744页)。
US4,136,163(Wilkinson Sword)中公开了N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺，其具有刺激人体神经系统的冷受体从而产生寒冷感觉的性质。这些化合物具有极少或者不具有气味，挥发性相对较低并且基本上无毒。根据US4,136,163，这些N-取代甲酰胺在皮肤和黏膜，例如在口中产生的清凉感的强度和寿命因化合物而异。US 4,136,163中公开了一个烷基苯基取代的对薄荷烷-3-甲酰胺。
自从公开了前述的Wilkinson Sword所作的工作，人们就对找到和研发最有效的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺，即具有最强烈的和/或最长效的作用的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺产生了很大兴趣。最初的Wilkinson Sword的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺已经成功地进行了商业化：WS-3(N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺)、WS-5(3-(对薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸乙酯)和WS-14(N-叔丁基-3-对薄荷烷甲酰胺)。已知WS-5比WS-3具有显著更强的清凉性。US专利申请No.20050222256中已经报道了对于“高纯的(1R，3R，4S)-WS-5”而言，观察到的清凉作用约比WS-3强2.5-3.0倍。还可以参见Mark Erman，Progressin Physiological Cooling Agents，Perfumer & Flavorist，29卷，8期，34-50页(2004)。
其它系列的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺已经成为最近的专利和专利申请的主题。例如，日本专利No.2004059474中公开了基于对薄荷烷的烷氧基酰胺的新系列清凉化合物。
WO2005/049553和WO2006/049553都公开了N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺，其中所述甲酰胺取代基是一个取代的芳香环，所述芳香环与所述甲酰胺结构部分直接连接，即通过共价键或通过未取代的亚甲基基团进行连接。
Leffingwell等人提供了调料和香料领域中已知的清凉化合物的综述(http://leffingwell.com；“Cooler than menthol”，2006年4月5日更新)。
从以上内容可以清楚了解到，仍旧希望找到新的冷受体刺激物，尤其是比目前可用的物质更强效的冷受体刺激物。因此，本发明试图提供这样一种冷受体刺激物。
发明概述
本发明者惊讶地发现下式(I)代表的物质及其酯能够向结合了其的产品赋予和/或增强其中的生理清凉作用：

其比之前已知的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺有效得多，更尤其是，发现该物质比现有技术的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺更有效，特别地是更强烈和/或更长效。
因此，已经发现通过结合有效量的一种或多种由所述式(I)代表的上述冷受体刺激物和/或其可食用酯可以向选自食物、饮料、口腔护理产品、化妆品、个人护理产品和烟草制品的消费品赋予非常强烈和/或非常长效的生理清凉作用，所述有效量出人意料地低。如下文中将要描述的，本发明的冷受体刺激物的强度大大高于WS-3(约高出10倍)，并且大大高于迄今为止被认为构成了最强效的N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺族冷受体刺激物的WS-5。
之前WO2005/020897已经公开了结构与本发明的冷受体刺激物类似的物质，其为Trp-p8激动剂的一个例子，所述激动剂为阳离子通道蛋白，优先在前列腺中进行表达，并且发现其在一定范围的癌，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌中过表达。根据WO2005/020897，用激动剂激活而进行的Trp-p8活性的调节可以作为以特定形式调节Trp-p8表达细胞的有价值的疗法，其通常抑制其生长和/或诱导其细胞凋亡和/或坏死。并未公开通过口腔或局部来给药所述物质，优选的给药途径为肠道外给药。对于所属领域熟练技人员而言，WO2005/020897中未公开任何教导或者暗示本发明的赋予物质和/或增强皮肤和/或黏膜的生理清凉作用。
因此，本发明第一次提供了上述式(I)代表的物质及其作为冷受体刺激物用于赋予和/或增强消费品，尤其是选自食物、饮料、口腔护理产品、化妆品、个人护理产品和烟草制品的消费品的生理清凉作用的用途。因此，本发明还提供包含一种或多种本发明的冷受体刺激物以及一种或多种调料赋予物质和/或香料物质的清凉组合物，其可以适当地用于赋予和/或增强所述清凉作用，以及赋予和/或增强其中的生理清凉作用，尤其是清凉感和/或清新度的方法。
发明详述
因此，本发明的第一方面涉及冷受体刺激物，选自下式(I)的物质及其酯：

其中，R代表氢、羟基、氧代、低级烷基或低级烷氧基；
R′代表氢或低级烷基；
X和Y独立地代表氢、羟基、低级烷基和低级烷氧基；和
其中虚线代表任选的额外的键或任选的C₁-C₂亚烷基结构部分；和至少0.1wt％的一种或多种调料赋予物质和/或一种或多种香料赋予物质。
本发明的优选实施方案涉及如上定义的冷受体刺激物，选自下式(II)的物质及其酯：

其中，R代表氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基。
本发明者发现上述冷受体刺激物对于在食物、饮料、个人护理产品和烟草制品中的应用而言是非常有用的成分，所述冷受体刺激物能够赋予和/或增强加入了其的产品生理清凉作用。在整个文献中，术语“生理清凉作用”用于描述由皮肤和黏膜，尤其是口腔和鼻腔以及咽喉内的黏膜觉察到的特定的感觉影响。
如本文中所用的，术语“其酯”包括本发明的冷受体刺激物与酸通过使所述酸与所述物质中存在的羟基反应而形成的任何衍生物。优选所述酯为可食用的，通常其不会比式(I)代表的冷受体刺激物具有更显著的毒性。通常，所述酸为有机酸，例如取代或未取代的、直链或支链的C₁-C₆羧酸，更优选为C₁-C₄羧酸，最优选为C₁-C₃羧酸，或者可选地为无机酸，例如磷酸。这种酯至少在一定程度上具有未酯化的式(I)的相应物质的一些感觉特性。根据本发明的优选实施方案，所述冷受体刺激物选自式(I)的物质所组成的组。
术语“包括”在本文献中使用时意图指示所述特性、整数、步骤、组分的存在，但是并不意图排除一个或多个其它特性、整数、步骤、组分或其组的存在或添加。
如本文中与“烷氧基”和“烷基”结合使用的，术语“低级”意指所指的结构部分包括不多于6个碳原子，优选不多于4个碳原子，最优选不多于2个碳原子的碳链。在优选的实施方案中，所述低级烷基为支链或非支链的饱和C₁-C₆烷基，优选C₁-C₄烷基，最优选C₁-C₂烷基。在另一个优选实施方案中，所述低级烷氧基为支链或非支链的饱和Cx-C₆烷氧基，优选C₁-C₄烷氧基，最优选C₁-C₂烷氧基。
在本发明的尤其优选的实施方案中，本文之前所定义的冷受体刺激物选自其中R代表氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和丙氧基；R′代表氢、甲基或乙基；X和Y独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基和虚线代表任选的双键或任选的亚甲基结构部分的物质。
在本发明的尤其优选的实施方案中，式(I)和(II)中的R代表氢、羟基、甲氧基或甲基，最优选代表氢或羟基。
据发现，其中R代表氢的式(I)或(II)的冷受体刺激物比其中R代表羟基的物质稍微强烈。因此，在本发明的最优选的实施方案中，式(I)或(II)中的R代表氢。
在本发明的另一个尤其优选的实施方案中，R′代表氢、羟基、甲氧基或甲基，最优选氢。
在本发明的尤其优选的实施方案中，式(I)中的X和Y代表氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更优选氢、甲基、甲氧基或乙氧基。更尤其优选X位于间或对位。再尤其优选Y位于邻或间位。最优选对X和Y进行选择使式(I)中的芳香基代表下列之一：未取代的苯基；2-乙氧基苯基和3，4-二甲基苯基。
如本文之前所注释的，虚线指示任选存在额外的共价键或C₁-C₂亚烷基结构部分，优选亚甲基结构部分，所述结构部分与其所连接的碳原子一起形成环状结构。不希望受任何特殊理论的束缚，但是本发明者相信与没有额外的键或亚烷基结构部分的相应结构相比，存在额外的键或者亚烷基结构部分限制了自由旋转的程度，从而提高了该结构的冷受体刺激效果。因此，在本发明的一个尤其优选的实施方案中，本发明的冷受体刺激物包含额外的共价键或者在式(I)的虚线指示的位置上具有C₁-C₂亚烷基结构部分。
本发明的冷受体刺激物的尤其优选的例子包括2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(2-羟基-2-苯基乙基)-酰胺、2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸苯基乙基-酰胺、N-(2-乙氧基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺、2-异丙基-5-甲基-N-((1S，2S)-2-苯基环丙基)环己烷甲-酰胺、N-(3，4-二甲基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺，及其酯。
式(I)和(II)所代表物质的薄荷烷结构部分的不对称碳原子的特定立体化学排列通常会影响其作为冷受体刺激物的相对效力。在本发明的尤其优选的实施方案中，本发明的冷受体刺激物的1号碳原子为R-构型，2号碳原子为S-构型，5号碳原子为R-构型。
本发明第二个方面涉及包含上述式(I)或(II)代表的冷受体刺激物，其中R、R′、X、Y和虚线具有上面定义的含义，和至少0.1wt％的一种或多种调料赋予物质和/或一种或多种香料赋予物质的组合物。
这些组合物通常构成调料组合物或香料组合物。这种组合物不被视为是消费品，即不适于消费者如此地消费和/或使用，但是为了赋予或增强这种消费品的生理清凉作用，正如所属领域熟练技术人员所理解的，其适合用于这种消费品中。
优选，基于干固体重量计，本发明的调料组合物或香料组合物包含至少2ppm的本发明的冷受体刺激物，优选其量在5-100,000ppm范围内，更优选在10-50,000ppm范围内，最优选在50-10,000ppm范围内。
本文中所用的措词“ppm”指以百万分之一份所表示的量，因此根据其在调料和香料领域中的常用含义，1ppm对应于1mg/kg。
如本文中所用的，术语“调料赋予物质”包括能够赋予可检测的、由口，特别是舌，和鼻腔内的嗅觉上皮细胞感知的感觉作用的食品级物质，其浓度通常低于1wt％，更优选低于0.1wt％。调料赋予物质的适当例子包括醇、醛、酮、酯、醚、乙酸酯、腈、萜烯烃、含氮或含硫的杂环化合物。通常，一种或多种调料赋予物质可以包含在精油中。根据本发明的调料赋予物质可以来自天然或合成来源。许多这些物质都列在参考书中，例如S.Arctander的书Perfume and FlavorChemicals，1969，Montclair，New Jersey，USA，或其更近期的版本中，或者在类似性质的其它著作中，以及在大量调料领域的专利文献中。熟练技术人员应该清楚，所加的调料赋予物质的类型完全取决于加入所述组合物的消费品的类型。
在本发明尤其优选的实施方案中，提供本文之前所定义的组合物，其包含含有一种或多种调料物质的油，所述油优选选自薄荷油、绿薄荷油、其它薄荷油、丁香油、冬青油、桉树油、茴香油和肉桂油。
在优选的实施方案中，基于干固体重量计，本发明的组合物包含至少0.1wt％的量的一种或多种调料赋予物质，优选其量在0.5-99.wt％的范围内，更优选在1-50wt％的范围内，最优选在2-25wt％的范围内。
如本文中所用的，术语“香料赋予物质”用于指示任何向组合物，尤其是化妆品组合物或个人护理产品赋予总体上令人愉悦的气味特性的气味物质。许多物质都可以用作香料赋予物质，包括例如醛、酮和酯，其可以为合成的，或者可以衍生自天然产生的植物或动物来源。天然产生的、包含各种香料赋予物质的复杂混合物的植物和动物油和渗出物已知也可以用作香料物质。可以适当地按照本发明来使用的香料赋予物质包括预-香料(pro-fragrance)，例如缩醛预-香料、缩酮预-香料、酯预-香料、可水解的无机-有机预-香料及其混合物。适当的香料赋予物质以及包含其的材料的清单可以在所属领域使用的期刊，例如“Perfume and Flavourist”或“Journal of EssentialOil Research”中找到。
优选，按照干固体重量计，将0.5-99wt％水平的一种或多种香料赋予物质包含在本发明的组合物中。优选，基于组合物干重计，所述的一种或多种香料赋予物质以1-50wt％，最优选2-25wt％的水平存在。
通常，在本发明的组合物中，之前定义的冷受体刺激物和一种或多种调料赋予物质或一种或多种香料赋予物质的所用的重量比为0.001-10，优选0.01-1，最优选0.05-0.5。
在本发明的尤其优选的实施方案中，本发明的清凉组合物包含其它的冷受体刺激物。其适当的例子包括薄荷醇、WS-3、WS-23、WS-5、薄荷基-乳酸酯、薄荷氧基丙-1，2-二醇、3-(10-薄荷氧基)-2-薄荷基丙-1，2-二醇、(-)-异胡薄荷醇、薄荷基吡咯烷酮羧酸酯、cubelol和N，N-二甲基薄荷基琥珀酰胺。
根据本发明的组合物可以适当的制成液体、浆糊或粉末形式，其进一步包含载体材料，例如麦芽糖糊精、改性淀粉、阿拉伯树胶、乙醇或丙二醇。
对于所述组合物为调料组合物的情况，尤其优选所述组合物为自由流动的粉末。通常这种调料组合物包含食品级的载体材料，即所述载体材料无毒且不显著影响所述冷受体刺激物与所述的一种或多种调料赋予物质的组合的器官感觉性质。
在另一个优选的实施方案中，提供的组合物包含冷受体刺激物和一种或多种本文之前定义的调料赋予物质，其中一种或多种所述组分被封装在基质，通常是碳水化合物基质中，所述基质适合保留挥发性组分并且形成阻挡氧和/或湿气的障碍。在本发明的尤其优选的实施方案中，将一种或多种所述组分封装在受控释放的基质中，例如用于口香糖中，例如所述基质在WO2005/084458中进行了描述。
在本发明的另一个方面中，提供的消费品选自食物、饮料、口腔护理产品、化妆品、个人护理产品和烟草制品，其包含本文之前定义的冷受体刺激物，其量能有效赋予或增强其中的生理清凉作用。
根据本发明的尤其优选的实施方案，提供本文之前所定义的消费品，其中基于所述产品的总重量计，所述量为0.0001-500ppm，优选其量为0.0005-50，更优选为0.001-10ppm，最优选为0.002-5ppm。
根据本发明的另一个尤其优选的实施方案，所述消费品为食物，其选自糖果，包括硬和软糖、口香糖、可食用膜、糖锭和锭剂、甜点心和冰激凌；饮料，选自软饮料、醇饮料和奶饮料；口腔护理产品，选自牙膏、漱口水、牙线、抗斑和抗牙龈炎组合物；个人护理产品，选自除臭剂、洗发香波、皮肤消毒组合物、洗液和剃须产品；或者烟草制品，选自吸用烟草、嚼烟以及烟草替代产品。
本发明的尤其优选的实施方案提供本文之前所定义的消费品，其中所述消费品进一步包含至少一种、优选至少两种、最优选至少三种本文之前所定义的其它调料赋予物质，或者香料赋予物质。
本发明的另一个方面提供本文之前定义的冷受体刺激物用于赋予和/或增强消费品的生理清凉作用的用途，所述消费品选自食物、饮料、口腔护理产品、化妆品、个人产品和烟草制品。
上面给出了所述产品的具体例子和优选实施方案。通常，所述用途包括将所述冷受体刺激物以本文之前详述的量结合在所述产品中。
本发明的再一个方面提供一种在选自食物、饮料、口腔护理产品、化妆品、个人护理产品和烟草制品的消费品中赋予或增强生理清凉作用的方法，所述方法包括在所述产品中结合有效量的本文之前定义的冷受体刺激物。
本发明的优选实施方案提供本文之前所定义的方法，其中基于所述消费品的总重量计，所述量为0.0001-500ppm的量，优选为0.0005-50ppm的量，更优选为0.001-10ppm的量，最优选0.002-5ppm。
本发明的又一个方面提供一种制备式(I)或(II)代表的冷受体刺激物，或其酯或盐的方法。通常，所述方法包括使薄荷烷羧酸与下式(III)代表的胺或其盐或酯反应：

其中R，R′，X，Y和虚线与本文上面关于(I)和(II)所作的定义具有相同的含义。这些胺可商购获得和/或所属领域熟练技术人员知道如何由其它可商购获得的原料合成它们。所述的薄荷烷羧酸优选为活化的薄荷烷羧酸，即如所属领域熟练技术人员所理解的，其是比初始羧酸具有更强的反应性的薄荷烷羧酸。如熟练技术人员所了解的，术语活化羧酸通常包括羧酸的(混合)酐、酯、酰氯或酰溴。根据本发明，所述方法通常包括将前述原料结合并加热所述混合物。本发明的制备香味调节物质的方法包括利用常规反应的方法。优选，通过在有机溶剂或有机溶剂的混合物，例如DMF/吡啶中加热所述反应物0.1-10小时来进行所述反应。根据本发明的方法，通常可以通过蒸发溶剂和任选地利用熟练技术人员已知的任何技术，例如色谱和结晶而进行的进一步纯化来分离反应产物。
现在将借助下列实施例对本文中描述的本发明进行说明，所述实施例绝非意图限制权利要求所定义的要求的保护范围。
实施例
实施例1：2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(2-羟基-2-苯基乙基)-酰胺的制备
室温下向1.5g 2-氨基-1-苯基乙醇在15g二氯甲烷中的溶液中加入2g三乙胺。在室温、未进行冷却或加热的情况下向该溶液中逐渐加入2g对薄荷烷-3-羰基氯。在滴加过程中所述反应混合物在35℃开始回流。在室温下持续搅拌1小时。用25g乙醚稀释所述混合物并用50ml 5％的盐酸溶液洗涤2次。弃去水层之后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层2次。蒸去溶剂，获得2g 2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸(2-羟基-2-苯基乙基)-酰胺。使用质谱、¹H NMR和¹³C NMR确认了分子结构。
实施例2：2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸苯基乙基-酰胺的制备
室温下向1.5g 2-苯基乙基胺在15g对薄荷烷-3-羰基氯中的溶液中加入2g三乙胺。在室温、未进行冷却或加热的情况下向该溶液中逐渐加入2g薄荷酰氯。在滴加过程中所述反应混合物在35℃下开始回流。在室温下持续搅拌1小时。用25g乙醚稀释所述混合物并用50ml5％的盐酸溶液洗涤2次。弃去水层之后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层2次。蒸去溶剂，得到非常粘稠的剩余物。冷却至0℃之后产物结晶。加入一些戊烷并过滤产物。用戊烷洗涤产物1次并在真空烘箱中于60℃/10mbar下进行干燥。产率为1g 95％纯的2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸苯基乙基-酰胺。使用质谱、¹H NMR和¹³C NMR确认了分子结构。
实施例3：实施例1产品的对比感觉评价
制备四种水溶液：
A.20ppm的薄荷醇；
B.2ppm的实施例1中所得产品溶解在溶液A中；
C.20ppm的WS-3溶解在溶液A中；和
D.2ppm的WS-3溶解在溶液A中。
由一组调香师品尝和评价这些溶液。又一个大致一致的结果，如下所示：溶液A被描述为：“清凉”；溶液B被描述为：“初始具有高爆发性的清凉”、“长效清凉”、“在整个口中感受到冷觉”、“一些热感”；溶液C被描述为：“比B更中性的冷觉”、“不如B的清凉性强烈”、“不如B的清凉性长效”；溶液D被描述为：“比B更中性的冷觉”、“不如B的清凉性强烈”、“不如B的清凉性长效”；溶液B与溶液C具有相当的强度，但比溶液D强烈得多。
实施例4：实施例2产品的对比感觉评价
制备四个水溶液：
A.20ppm的薄荷醇；
B.1ppm的实施例2中所得产品溶解在溶液A中；
C.20ppm的WS-3溶解在溶液A中；和
D.2ppm的WS-3溶解在溶液A中。
由一组调香师品尝和评价这些溶液。有一个大致一致的结果，如下所示：溶液A被描述为：“清凉”；溶液B被描述为：“冷觉，带有痛感”、“强烈、长效的清凉”、“几乎有害的冷感”、“轻微麻刺感”；溶液C被描述为：“比B更中性的冷觉”、“不如B的清凉性强烈”、“不如B的清凉性长效”；溶液D被描述为：“比B更中性的冷觉”、“不如B的清凉性强烈”、“不如B的清凉性长效”；溶液B具有与溶液C相当的强度并且比溶液D强烈得多。
实施例5：含有冷受体刺激物的硬糖；对比例。
使用表1中给出的成分制备三个不同的硬糖。
表1：硬糖的成分