医卫材料用凝胶组合物及其模制品和粘合剂材料或制剂.pdf

本发明涉及医卫材料用凝胶组合物及其模制品和粘合剂材料或制剂。本发明可以提供一种用于医学材料或卫生材料的组合物，其可以保留相当大量的化学物质例如药物等或有机液体组分，其对于模制的局限性更少，当粘附到皮肤上时不容易脱落，在粘附到皮肤期间提供更好的感觉，当从皮肤分离时产生减少的粘合残余物，和显示出对皮肤的良好随行性。本发明提供一种凝胶组合物，其通过交联用于凝胶制备的组合物而获得，该用于凝胶制备的组合物包括在分子中具有可交联官能团的液体橡胶和相对于该用于凝胶自备的组合物的总重量34.6-64.6wt％的有机液体组分。

1.  一种凝胶组合物，其通过交联用于凝胶制备的组合物而获得，该用于凝胶制备的组合物包括在分子中具有可交联官能团的液体橡胶和相对于该用于凝胶制备的组合物的总重量34.6-64.6wt％的有机液体组分。

2.  权利要求1的凝胶组合物，其中所述液体橡胶是在分子中具有可交联官能团的液体异戊二烯橡胶。

3.  权利要求1或2的凝胶组合物，其中所述液体橡胶以相对于所述用于凝胶制备的组合物的总重量17.4-32.2wt％的比例被包含。

4.  权利要求1或2的凝胶组合物，其中所述有机液体组分是选自脂肪或油、烃、脂肪酸酯和高级脂肪酸的一种或多种。

5.  权利要求4的凝胶组合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸单烷基酯。

6.  权利要求5的凝胶组合物，其中所述脂肪酸单烷基酯是选自肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯的一种或两种。

7.  权利要求1或2的凝胶组合物，其中所述用于凝胶制备的组合物另外包括相对于该组合物的总重量17.3-32.2wt％的增粘剂。

8.  一种模制品，其通过模制权利要求1-7任一项的凝胶组合物而获得。

9.  一种粘合剂材料，其包括在载体的至少一个表面上形成的权利要求8的模制品。

10.  一种粘合剂制剂，其包括包含药物的权利要求8的模制品，其在载体的至少一个表面上形成。

医卫材料用凝胶组合物及其模制品和粘合剂材料或制剂
技术领域
[0001]
本发明涉及一种适于作为医学材料或卫生材料的凝胶组合物、其模制品以及用于医学材料或卫生材料的粘合剂材料或粘合剂制剂，所述粘合剂材料或粘合剂制剂由所述组合物或产品制成。
背景技术
[0002]
通常，各种凝胶组合物例如水凝胶组合物、丙烯酸系凝胶组合物等的片材已被用作医学材料或卫生材料。这些凝胶组合物显示出对皮肤的粘附性和对皮肤变形的随行性(followability)，因为它们具有粘附性和柔韧性。
[0003]
然而，在上述粘合剂组合物中，含水的水凝胶组合物难于干燥，易于随时间失水而变硬，并具有差的稳定性。另外，硬的凝胶组合物在对皮肤的粘附性和对皮肤变形的随行性方面不足。
[0004]
顺便提及，作为不含水的凝胶组合物，JP-A-3-220120(专利文献1)公开了一种丙烯酸系凝胶组合物，其通过交联丙烯酸系粘合剂保留有机液体组分。
[0005]
然而，由于将上述丙烯酸系凝胶组合物模制成具有一定厚度水平的片材很困难，因此，其保留或吸收化学物质例如药物等、有机液体组分等的能力有限，并且该组合物不能容易地大量保留前述物质等。而且，将上述组合物模制成具有大厚度的模制品有些困难。当它们粘附到皮上时，可能需要进一步改善其吸收外部冲击等和保护皮肤的能力。
[0006]
对于其它的凝胶组合物，可以使用通过交联合成橡胶聚合物而获得的凝胶组合物。JP-A-10-151165(专利文献2)公开了一种包含100重量份的橡胶组分和20-80重量份的液体油的凝胶组合物，其为交联的，所述橡胶组分包含具有官能团的橡胶，所述液体油与所述橡胶组分可相容。
[0007]
然而，上述专利文献2没有公开如下凝胶组合物，其包含橡胶组分和相对于用于凝胶制备的组合物的总重量不少于34.6wt％的液体油，所述橡胶组分包含具有官能团的橡胶。实际上，在上述专利文献2中描述的对比例2的皮肤粘附用胶带使用包含约34wt％的有机液体油组分的用于凝胶制备的组合物。然而，其皮肤粘附性被评价为“低”，粘合残余物被评价为“明显的”或“密集的”，并且没有获得令人满意的效果。
专利文献1：JP-A-3-220120
专利文献2：JP-A-10-151185
发明内容
本发明要解决的问题
[0008]
因此，本发明的一个目的是提供一种用于医学材料或卫生材料的组合物，其可以保留相当大量的化学物质例如药物等或有机液体组分，其对于模制的局限性更少，当粘附到皮上上时不容易脱落，在粘附到皮肤期间提供较好的感觉，当从皮肤分离时产生的减少的粘合剂残余物，并显示出对皮肤良好的随行性。
解决问题的方式
[0009]
本发明人在尝试解决上述问题方面进行了深入研究，并发现通过交联用于凝胶制备的组合物而获得的凝胶组合物可以模制成具有一定厚度水平的形状，可以每单位面积包含大量化学物质例如药物等和有机液体组分，并且改善对皮肤的粘合性等，所述用于凝胶制备的组合物包括在分子中具有可交联官能团的液体橡胶和相对于该用于凝胶制备的组合物的总重量34.6-64.6wt％的有机液体组分，从而导致完成本发明。
[0010]
因此，本发明提供一种用于医学材料或卫生材料的凝胶组合物，其通过制备用于凝胶制备的组合物并交联该组合物而获得，该用于凝胶制备的组合物包括在分子中具有可交联官能团的液体橡胶和相对于该用于凝胶制备的组合物的总重量34.6-64.6wt％的有机液体组分。
[0011]
而且，本发明提供一种模制品，其通过模制上述凝胶组合物而获得，和在载体的至少一个表面上具有所述模制品的粘合剂材料或粘合剂制剂。
[0012]
本发明涉及
(1)一种凝胶组合物，其通过交联用于凝胶制备的组合物而获得，该用于凝胶制备的组合物包括在分子中具有可交联官能团的液体橡胶和相对于该用于凝胶制备的组合物的总重量34.6-64.6wt％的有机液体组分，
(2)上述(1)的凝胶组合物，其中所述液体橡胶是在分子中具有可交联官能团的液体异戊二烯橡胶，
(3)上述(1)或(2)的凝胶组合物，其中所述液体橡胶以相对于所述用于凝胶制备的组合物的总重量17.4-32.2wt％的比例被包含，
(4)上述(1)至(3)任一项的凝胶组合物，其中所述有机液体组分是选自脂肪或油、烃、脂肪酸酯和高级脂肪酸的一种或多种，
(5)上述(4)的凝胶组合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸单烷基酯，
(6)上述(5)的凝胶组合物，其中所述脂肪酸单烷基酯是选自肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯的一种或两种，
(7)上述(1)至(6)任一项的凝胶组合物，其中所述用于凝胶制备的组合物另外包括相对于该组合物的总重量17.3-32.2wt％的增粘剂，
(8)一种模制品，其通过模制上述(1)至(7)任一项的凝胶组合物而获得，
(9)一种粘合剂材料，其包括在载体的至少一个表面上形成的上述(8)的模制品，
(10)一种粘合剂制剂，其包括包含药物的上述(8)的模制品，其在载体的至少一个表面上形成。
发明效果
[0013]
本发明可以提供一种用于医学材料或卫生材料的组合物，其可以保留相当大量的化学物质例如药物等或有机液体组分，其对于模制的局限性更少，当粘附到皮上上时不容易脱落，在粘附到皮肤期间提供较好的感觉，当从皮肤分离时产生减少的粘合剂残余物，并显示出对皮肤良好的随行性。
具体实施方式
[0014]
本发明的凝胶组合物是通过交联用于凝胶制备的组合物而获得的，该用于凝胶制备的组合物包括在分子中具有可交联官能团的液体橡胶和相对于该用于凝胶制备的组合物的总重量34.6-64.6wt％的有机液体组分。
[0015]
在本发明中，当交联包含在分子中具有可交联官能团的上述液体橡胶的用于凝胶制备的组合物时，所述液体橡胶形成网状结构，并赋予该凝胶组合物柔韧性和保持形状的性能。所述液体橡胶没有特别地限制，只要其在分子中具有可交联官能团，并且其实例包括具有前述可交联官能团的液体异戊二烯橡胶、具有前述可交联官能团的液体丁二烯橡胶、具有前述可交联官能团的液体异丁烯橡胶等，其可以单独使用或以其两种或多种的组合使用。所述液体橡胶是液体的，即使其具有高分子量，因此，该凝胶组合物可容易地包含大量有机液体组分。因为柔韧性可以容易地赋予所述凝胶组合物，所以优选使用包含前述官能团的液体异戊二烯橡胶。在本说明书中“液体”指在25℃下存在可流动性。
[0016]
虽然在分子中具有可交联官能团的液体橡胶的重均分子量没有特别地限制，只要该橡胶组分是液体，但是其优选地为1,000-60,000，更优选10,000-40,000，最优选20,000-30,000。当其低于1,000时，所述凝胶组合物不能容易地包含大量的有机液体组分，或者所述凝胶组合物的柔韧性可能降低。另一方面，当其超过60,000时，橡胶可能不是液体，凝胶组合物的均匀性不容易保持，可能难于确保前述液体橡胶与所述凝胶组合物中的其它组分的相容性。
[0017]
本文使用的“重均分子量”指通过在下述条件下的渗透色谱测定的值：
(分析条件)
凝胶过滤色谱装置：HLC8120(Tosoh Corporation制造)
柱：TSKge1 GMH-H(S)(Tosoh Corporation制造)
标准品：聚苯乙烯
洗脱液：四氢呋喃
流速：0.5ml/min
测定温度：40℃
检测：差示折射计
[0018]
在制备本发明的凝胶组合物中所用的用于凝胶制备的组合物中，在分子中具有可交联官能团的液体橡胶的量没有特别地限制。但是，优选相对于用于凝胶制备的组合物的总重量为17.4-32.2wt％，更优选22.4-32.2wt％。当前述液体橡胶的含量低于17.4wt％时，不可能获得足够的粘合性。另一方面，当其超过32.2wt％时，粘合剂残余物可能增加或者柔韧性可能降低。
[0019]
虽然在上述液体橡胶的分子中可交联官能团的数量没有特别地限制，但是当在分子中存在不少于三个官能团时，前述液体橡胶有效地形成网络结构，并且充分显现本发明的效果。根据这种观点，在前述液体橡胶的分子中可交联官能团的数量通常不少于3个，优选不少于5个，更优选不少于8个，最优选不少于10个。
[0020]
在本发明中，因为上述液体橡胶在分子中具有不少于三个可交联官能团，所以可以形成三维网状结构而不必将支化剂等引入该液体橡胶的主链中。因而，大量有机液体组分可被包含在所述凝胶组合物中。
[0021]
另一方面，在分子中可交联官能团的数量优选地不超过20个，更优选地不超过15个，最优选地不超过12个，因为在分子中官能团的数量太多会增加所需交联剂的量。这是因为在分子中的官能团的数量太多会产生许多剩余活性基团，并可能影响包含在凝胶组合物中的组分例如药物等，以及降低该凝胶组合物的柔韧性，和可能降低对皮肤变形的随行性。
[0022]
如下测定在液体橡胶分子中的可交联官能团的数量。即，测定在样品中的液体橡胶中可交联官能团的总数，将其除以该液体橡胶的数均分子量，得到每1分子液体橡胶中可交联官能团数。当所述官能团是羧基时，通过使用氢氧化钾的常规酸值测定方法测定样品中羧基的数量。本文中液体橡胶的数均分子量指在与上述重均分子量相同的条件下获得的值。
[0023]
在上述液体橡胶中的可交联官能团没有特别地限制，并且例如可以使用氨基、羧基、羟基、氯砜基、酯基、环氧基、异氰酸酯基、羟甲基、磺酸基、巯基等。这些可以单独使用或以其两种或多种的组合使用。从与作为下述交联剂的环氧化合物形成交联的方面而言，羧基和羟基是优选的。
[0024]
在本发明中，所述凝胶组合物是交联的。虽然交联处理不受特别的限制，但是，例如，其可以通过经由UV光、电子束等的照射的物理交联处理或者使用各种交联剂的化学交联处理获得。
[0025]
为了防止对包含在凝胶组合物中的组分例如药物等的不利影响，优选地通过向凝胶组合物中加入交联剂来交联凝胶组合物。交联剂的实例包括异氰酸酯化合物，例如胺化合物、环氧化合物、异氰酸酯化合物例如三官能异氰酸酯等、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合物、多官能化合物(多官能外交联剂，用于多官能内交联的单体例如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等)等，其可以单独使用或者以其两种或多种的组合使用。在前述交联剂中，优选地使用环氧化合物。这是因为与液体橡胶分子中的羧基反应的环氧基变成羟基，该羟基与其它的羧基反应，其有利于网络结构的形成。
[0026]
虽然要掺混的上述交联剂的量没有特别地限制，只要可以在所述凝胶组合物中形成足够的交联结构，但是在用于凝胶制备的组合物中的交联剂的官能团的总数(A)与该组合物中的液体橡胶分子中的官能团的总数(B)之比((A/B)×100)[％]优选地不低于50[％]，更优选地不低于80％。虽然要掺混的交联剂量的上限没有特别地限制，但是前述比例优选地为不超过300％，更优选地不超过200％，以便防止对包含在凝胶组合物中的组分例如药物等的不利影响。
[0027]
通过在环境温度下将凝胶组合物样品浸入甲苯中6天，并目测观察存在或不存在不溶性组分来判断本发明的凝胶组合物是否交联。当证实存在不溶性组分时，该凝胶组合物可以被认为是交联的。
[0028]
在本发明中，所述凝胶组合物包含有机液体组分。该组分与交联前述液体橡胶形成的网络结构结合，并且增强该凝胶组合物的柔韧性。当化学物质例如药物等被包含在该凝胶组合物中时，所述有机液体组分起溶解或分散其的作用。在本发明中可用的有机液体组分需要与所述凝胶组合物中的上述液体橡胶相容。在环境温度，其优选地为液体和不挥发的。在本发明中，脂肪和油例如橄榄油、蓖麻油、羊毛脂等，烃例如角鲨烯和液体石蜡，脂肪酸酯例如脂肪酸烷基酯等，高级脂肪酸例如油酸和辛酸等是优选的，它们可以单独使用或者以其两种或多种的组合使用。
[0029]
特别地，如在下述贴剂制剂中，当本发明的凝胶组合物包含药物时，优选地使用脂肪酸酯来促进该药物的经皮吸收。脂肪酸酯的实例包括脂肪酸二烷基酯，例如邻苯二甲酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯等，脂肪酸单烷基酯等。为了有效地促进药物的经皮吸收，脂肪酸单烷基酯是优选的。
[0030]
至于脂肪酸单烷基酯，当构成其的脂肪酸具有不必要的大量或少量碳时，在用于制备制剂的加热步骤期间，其与前述液体橡胶的相容性可能降低或者所述酸可能挥发。
[0031]
因此，在本发明中，优选地使用由具有12至16个碳，更优选12至14个碳的饱和的或不饱和的高级脂肪酸和具有1-4个碳的饱和的或不饱和的低级一价醇组成的脂肪酸单烷基酯。从保存稳定性的方面而言，优选地使用由饱和的高级脂肪酸和饱和的低级一价醇组成的那些，因为它们没有氧化分解等。作为前述高级脂肪酸，可以提及月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)，特别地提及肉豆蔻酸和棕榈酸。所述低级一价醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。它们不限于直链醇，并且可以是支链醇。特别地，异丙醇是优选的。因此，在本发明中可用的最优选的脂肪酸单烷基酯是肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
[0032]
所包含的前述有机液体组分的含量为相对于用于凝胶制备的组合物的总重量的34.6-64.6wt％。当其低于34.6wt％时，在交联反应之后获得的凝胶可能变得太硬而降低皮肤粘附性和对皮肤的随行性、以及降低配混组分例如药物等在该凝胶组合物中的扩散可转移性及其可吸收性。另一方面，当所述有机液体组分的含量超过64.6wt％时，可能不会获得凝胶形成，并且该组合物可能不会模制成给定的形状。
[0033]
如上提及的，本发明的凝胶组合物包含比前述液体橡胶更大量的有机液体组分。这可能是由于下述结构的原因：其中有机液体组分完全包括在通过交联所述组合物形成的液体橡胶的网状结构中。然而，相反地，据推定所述液体橡胶组分包括在所述结构中的有机液体组分中。因而，模制成给定形状并作为模制品施用于皮肤的本发明的凝胶组合物被认为显示出最佳柔韧性，允许容易的对皮肤变形的随行性和粘附性。
[0034]
在本发明中，虽然在用于凝胶制备的组合物中有机液体组分与上述液体橡胶的含量比(有机液体组分的含量/液体橡胶的含量)没有特别地限制，但是其优选地为1.1-3.8，更优选地为1.6-3.8。当前述比例小于1.1时，获得的凝胶组合物的粘附性可能太强而会引起皮肤刺激。当其超过3.8时，不可能获得足够的粘附性。
[0035]
对于制备本发明的凝胶组合物而言，用于凝胶制备的组合物可包含常规增粘剂。所述增粘剂的实例包括天然存在的物质，例如松香树脂、萜烯树脂等、及其衍生物、脂族石油树脂、脂环族石油树脂、合成树脂例如脂环族饱和烃树脂、芳族石油树脂、香豆酮茚树脂、苯乙烯树脂、酚醛树脂、二甲苯树脂等，等。这些增粘剂优选地以相对于用于凝胶制备的组合物的总重量17.3-32.2wt％的范围被包含。虽然在用于凝胶制备的组合物中的前述增粘剂与前述液体橡胶的含量比(增粘剂的含量/液体橡胶的含量)没有特别地限制，但是其优选地为0.7-2.0。当前述比例小于0.7时，获得的凝胶可能变得太硬而降低对皮肤的粘附性和随行性，当其超过2.0时，粘合剂残余物可能保留在皮肤上。
[0036]
本发明的凝胶组合物可包含其它任选的组分，只要本发明的功效没有被抑制。例如，可以包含抗氧剂例如抗坏血酸等、抗老化剂、填充剂、着色剂、软化剂等。
[0037]
本发明的凝胶组合物可以通过如下方法制备：在溶剂的存在下，混合上述液体橡胶和有机液体组分，当必要时，向其中加入交联剂得到用于凝胶制备的组合物，将该组合物进料到具有给定形状的模具中，在合适的温度下蒸发溶剂以交联液体橡胶，当必要时进行老化等。
[0038]
另外，本发明的凝胶组合物可以模制成具有给定形状的模制品。所述具有形状的模制品的实例包括片材制品、板材制品、块状制品等。为了用于医学材料或卫生材料，片材制品即片材是优选的。
[0039]
上述模制品可以形成具有一定厚度的片材，所述厚度例如不小于0.5nm，不小于1mm，不小于2mm或者不小于3mm，且不大于10mm。这样的片材具有比常规贴剂的粘合层更大的厚度，并且有利的是大量的有机液体组分、化学物质例如药物等可以被包含在其中。当需要时，可以单独加入粘合剂以增强模制品本身的粘附性。而且，当需要时，可以将已知的剥离衬垫(release liner)层压在表面上以保护该模制品的表面直至使用。
[0040]
特别地，本发明的模制品可用作基质类型粘合剂制剂的基质、储库类型粘合剂制剂的垫形储库等。而且，作为卫生材料，给定的形状，例如片材形模制品(片材)可用作代替橡皮膏的纱布、凝胶贴剂的基材、用于伤口敷料的非织造织物的代替品等。
[0041]
而且，在本发明中，为了用作医学材料或卫生材料，例如可以制备其中至少在载体的一个表面上形成本发明的模制品的贴剂。这样的贴剂用于保护皮肤不受伤害或创伤等。虽然在本发明中所用的载体没有特别地限制，但是优选对包含在所述模制品中的组分基本上可渗透的载体；换言之，包含在模制品中的组分不易于渗透穿过其并从其背面丢失的载体。
[0042]
而且，通过用药物浸渍在载体上形成的模制品可以将上述贴剂制成贴剂制剂。本文可用的药物优选地为可以给药至哺乳动物例如人类等的药物。所述药物的实例具体地包括全身麻醉药、催眠性镇静剂、抗癫痫药、解热镇痛药消炎药、防眩晕药、精神神经药、局部麻醉剂、骨骼肌松弛药、植物神经药、抗惊厥药、抗震颤麻痹药、抗组胺药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降血压药、血管收缩药、冠状血管扩张药、外周血管扩张药、动脉硬化药、用于循环器官的药物、呼吸兴奋药、镇咳化痰药、激素药物、用于化脓疾病的外用药、止痛-止痒-止血-消炎药、用于寄生性皮肤病的药物、用于抑制出血的药物、治疗痛风的药物、用于糖尿病的药物、用于抗恶性肿瘤的药物、抗生素、化疗药、麻醉药、戒烟助剂等。虽然前述药物在凝胶组合物中含量没有特别地限制，只要其为能提供药物透皮吸收的作用和不损害本发明的凝胶组合物的性能的有效量，但其优选地为0.1-60wt％。
实施例
[0043]
参照实施例来详细阐述本发明。
[0044]
使用具有在表1中显示的组成的用于凝胶制备的组合物，制备实施例1-实施例3的凝胶组合物的模制品及对比例1和对比例2的凝胶组合物的模制品。表1显示了有机液体组分与在分子中具有可交联官能团的液体橡胶的含量比(有机液体组分/液体橡胶)、增粘剂与有机液体组分的含量比(增粘剂/有机液体组分)和增粘剂与前述液体橡胶的含量比(增粘剂/液体橡胶)。
[0045]
表1