一种艾迪微乳剂及其制备方法.pdf

本发明涉及一种艾迪微乳剂及其制备方法。研究采用艾迪为模型药物，通过相图研究优化制备工艺，确定最适宜表面活性剂配比的混合表面活性剂以及混合表面活性剂与油相之比，以最大增溶水量为参数，确定最适宜的助表面活性剂的用量。以载药量、粒径及其分布、以及黏度等指标，筛选了艾迪微乳的制备条件，制备的微乳制剂的动物体内分布、体外药效学表明，该制剂在能够提高肝脏药物分布，可提高药物的肝脏靶向效率，为抗肿瘤药物的靶向性给药剂型方面做出了有意义的探索。本发明涉及的微乳制剂及其制造方法在制被用于治疗肝癌的药物中有广泛应用前景。

1、  一种艾迪微乳剂，其特征在于包括：
1)以微乳为载体建立艾迪给药系统。
2)选用无毒副作用且具生物相容性的辅料，以油酸乙酯/大豆卵磷脂/乙醇/水系统的W/O型微乳作为载体。
3)微乳粒径为30-60nm。

2、  权利要求1所述的制剂在制备用于治疗原发性肝癌，肺癌，直肠癌，恶性淋巴瘤，妇科恶性肿瘤等的应用。

一种艾迪微乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物及其制剂领域。发明的核心在于提供了一种艾迪微乳剂、其制备方法及其在治疗原发性肝癌，肺癌，直肠癌，恶性淋巴瘤，妇科恶性肿瘤等的药物中的应用。
发明背景
艾迪注射液是由斑蝥、人参、黄芪、刺五加组成的复合制剂。艾迪具有较强的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广用于原发性肝癌，肺癌，直肠癌，恶性淋巴瘤，妇科恶性肿瘤等。也可与化疗药物配合使用，减少化疗药物用量，增强疗效，减少毒副作用。纯中药制剂多种成份提高免疫功能。
作用：
1、抗肿瘤作用：对小鼠S180细胞、H22细胞有直接杀伤作用；对S180、H22、EAC呈剂量依赖性的抑瘤作用。
2、增强免疫功能：能提高荷瘤小鼠网状内皮系统对碳粒的吞噬能力，增强非特异性免疫功能；能增加正常小鼠和荷瘤小鼠免疫器官的重量；促进荷瘤小鼠T淋细胞增殖和转化功能，增强DNCB致荷瘤小鼠迟发型超敏反应；提高荷瘤小鼠血清溶血素抗体水平；表明本品能明显增强小鼠细胞免疫和体液免疫功能。
3、抗疲劳：有显著的抗疲劳功能，能明显延长荷瘤小鼠游泳时间。
4、抗缺氧：艾迪注射液能明显增强小鼠常压下的耐缺氧能力。
5、对放、化疗的增效作用：与小剂量化疗药CTX或5-FU合用，抑瘤率高于单用化疗药或单用艾迪注射液，说明两者联合使用有抗癌协同作用。与60Co照射联合治疗，使EAC小鼠生存时间较单纯放疗组延长，证明本品对放疗有一定的增效作用。
6、减毒作用：治疗放、化疗引起的白细胞下降。对抗骨髓抑制作用。
目前，艾迪主要注射剂应用于临床。艾迪对泌尿系统有刺激性，因而，临床应用受到限制，对其用药剂量需有严格限制。局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用。为了解决这些问题我们进行了微乳给药系统的研究。
发明内容
微乳(Microemulsion，ME)在药学领域的应用研究已经成为一新的热点，在提高药物生物利用度等方面有其独到之处。由于微乳液的微观结构变化多端，运用微乳化技术，将药物包裹在微乳小颗粒中制成液体状的药物，通过注射或内服，使药物进入人体，微乳高稳定性可以使包裹的药物保质期延长，易于扩散和吸收。因此，以微乳为载体给药系统研究成为药物制剂领域的重要内容。微乳给药系统具有被动靶向的性能，有机药物经微乳化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布，运用微乳化技术，将药物包裹在微乳中制成液体状的药物，通过注射或内服，使药物进入人体，微乳高稳定性可以使包裹的药物保质期延长，易于扩散和吸收。
该剂型优势：实现肝脏较多药物分布，肾脏等较少分布，增强艾迪的疗效，降低泌尿系统毒副作用；延长药物作用时间，减少给药次数，减轻患者痛苦，并可实现介入或肿瘤内直接注射给药。
附图说明
图1、艾迪微乳和艾迪注射液静脉给药后斑蝥在小鼠肺内的药时曲线下面积
图2、艾迪微乳和艾迪注射液静脉给药后斑蝥在小鼠肾内的药时曲线下面积
具体实施方式
模型药物处方前研究→艾迪微乳处方的筛选→制备工艺因素(以流动性和分散性为主要指标，考察温度、分散方式、混合次序等因素对微乳形成及稳定性的影响)→体内组织分布研究→中试工艺的放大研究，优化生产工艺的主要技术参数→系统开展质量标准研究→进行制剂处方和稳定性研究→动物过敏试验研究和安全性评价。
具体地：1、实验采用艾迪为模型药物，采用单因素筛选，通过相图研究优化制备工艺，确定最适宜表面活性剂配比的混合表面活性剂，以及混合表面活性剂与油相之比，以最大增溶水量为参数，确定最适宜的助表面活性剂的用量；侧重考察了微乳的黏度、电导率、折光率、稳定性、粒径及其分布以及不同稀释介质对转相微乳体系的粒径分布影响等。2、对微乳形成的透明温度区域范围，以及艾迪对微乳形成区域的影响进行了初步探讨。利用气相色谱法测定微乳中的载药量，在此基础上，以载药量、粒径及其分布、以及黏度等指标，筛选了艾迪微乳的制备条件，并对制备的微乳进行了质量评价。3、对艾迪微乳制剂的动物体内分布、体外药效学及急性毒性的进行了评价。
实施例1艾迪微乳剂的制备
在室温条件下，将一定量艾迪原液溶解在水相，加热或者超声约10min，再与油、表面活性剂混匀，然后边加乙醇，边搅拌，直至形成澄清透明的微乳液。
或者：在室温条件下，先制备空白微乳液：把油、表面活性剂、助表面活性剂混合均匀，逐滴滴加水，同时进行搅拌，直至形成透明微乳液；再将艾迪加入空白微乳液中即可。
实施例2、艾迪微乳剂的小鼠体内的组织分布及药代动力学
小鼠i.v.艾迪微乳及艾迪注射液的组织分布见Fig.1。对药物浓度数据进行曲线拟合，结果表明，微乳能明显改变在体内的分布，使药物浓聚于肝，并减少药物在肾部的分布。药物组织浓度随时间的变化过程均符合二室模型，各主要药代动力学参数如表1所示。
表1、艾迪微乳和艾迪注射液给予小鼠静脉注射后斑蝥在肺和肾组织中的药理学参数(5mg/kg).(n＝5，x±s)

对血药浓度数据进行曲线拟合，结果表明，艾迪微乳剂改变艾迪在小鼠体内的药时曲线和血药浓度的高低，其消除t_1/2和MRT比其注射剂分别增加了2.48和1.27倍，AUC增加了3.21倍，提示艾迪微乳在血液循环系统中有长循环效应；各主要药代动力学参数如表2所示。
表2艾迪注射液与艾迪微乳剂给药后斑蝥在小鼠体内的药动学比较(n＝5，x±s)

*与注射液比较P≤0.05