引导的经颅电刺激技术
技术领域
本发明涉及引导的经颅电刺激(guided electrical transcranial stimulation)或GETS，并且特别涉及给脑部内和周围的载流(current-carring)器官物质精确分配电阻率，并确定电输入(如电流、电压、电荷或功率)的最佳应用，包括用于医学治疗的任何各种脉冲特性，如脉冲持续时间和每个脉冲串(pulsetrain)的脉冲个数。
技术背景
经颅电刺激运动诱发电位(tcMEP)的出现，已经导致高风险手术患者的瘫痪比率的显著下降(见Chappa KH，1994，Calanchie等人2001，Pelosi等人2002，Bose B，Sestokas AK，Swartz DM2004和MacDonald等人2003，在下面引用并由此通过引用并入)。结果，tcMEP已经变成在脊髓和神经外科手术期间测试皮层脊髓束完整性的关注标准。不幸的是，经颅电刺激通常要求具有扩散电流传播的高电压，该扩散电流传播促使脑的大的区域的活动，并使患者处于有害和未知的副作用的风险。在低电压获得更精准的定向电流将降低该风险，并极大地扩张经颅刺激的效用用于手术和非手术患者。
期望具有一种涉及脑的位置(site)特定的经颅电刺激的技术，该电刺激接近生理电流密度，并将这些技术应用到治疗扩张的包括脊髓手术患者的患者人群。引起运动诱发电位(tcMEP)的经颅电刺激已经成为在高风险手术期间监视脊髓和脑部的运动途径(pathway)的关注标准。传统的tcMEP技术经常能够是监视运动途径并识别医原性损伤的原始却有效的工具。图1A图示来自脊柱侧凸患者的tcMEP。图1A的刻度显示在y轴上50μV以及在X轴上7.5ms。施加的脉冲在具有3ms ISI的五个脉冲串中为150V持续100μs。图1B图示来自86岁的带颈骨骨折的男性的tcMEP。施加的脉冲是上图区75伏以及下图区25伏。
典型的，tcMEP过程涉及将各电极放置在患者的头皮中被认为包绕运动皮层的各个位置处，然后用激活远侧肌肉或肌肉群的强度来施加短的高压电脉冲。图2图示患者的头皮外侧的电极J0的放置。图2还图示分别具有不同导电率σ1、σ2和σ3的三个区域S0、S1和S2。不幸的是，典型地用于诱导TcMEP的各高压和它们产生的响应能激活头部、身体或躯干以及目标肌肉的整个区域。由于不受控的电流扩散的大的肌肉群的运动，意味着癫痫发作、损伤的颚骨和患者的运动产生已经与tcMEP测试相关联的风险因素(见Chappa，KH，1994，下面引用)。施加刺激串而非单个脉冲以及麻醉中的调整技术，已经显著地将施加的电流从700-900V降低到200-400V(见Chappa，KH，1994，Haghighi SS和Zhange R 2004，下面引用并在此通过引用并入)。
TcMEP已经作为对“唤醒测试”的更少麻烦的代替品变得广泛接受，在该“唤醒测试”中，在手术期间患者被叫醒并被要求在手术过程结束之前移动他们的四肢(见Eroglu，A等人2003，下面引用并在此通过引用并入)。然而，这些降低的刺激水平仍超出正常生理水平，并且各大肌肉群不受控的运动暗示施加的脉冲继续导致显著的电流传播。虽然主要的副作用相对罕见，但是舌裂伤、肌肉撕裂和呛咳(bucking)仍是相当普遍的副作用(见Calanchie，B等人2001，下面引用并在此通过引用并入)。有时与TcMEP相关联的大肌肉运动还在外科大夫专心于精细脑部或脊髓操作的时间段期间限制TcMEP的有效性。
期望通过预测脑中的电脉冲路径并随后调整电流水平(即，降低)，减少或消除这些副作用。还期望将电流强度降低到接近在目标区域处的生理水平，以便允许脑电刺激用于手术外的患者的治疗。这样，能够实现对已经被证明从脑部电刺激受益的许多疾病状态的治疗的显著积极影响，该许多疾病状态例如帕金森症、慢性疼痛和抑郁。
背景：建模
头部是具有多个传导间隔的不均匀、各向异性的传导介质。通过该介质发现电流路径已经是神经生理学中的显著问题。几十年来，通过该介质刺激脑部而不使用脑部手术或深度电极已经成为很多研究者的梦想。期望建模并测试对该问题的创新解决方案。
存在大量的试图建模电流途径和组织电阻率的文献，发展其用于理解脑电图(EEG)的源发生器(见Rush S，Driscoll DA 1986，Vauzelle，C.，Stagnara1973，Henderson，CJ，Butler，SR，和Class A，1978，下面引用并在此通过引用并入)。这是研究者正试图基于表面记录确定来自脑部的电流的源的相反问题。在该相反的问题中，从测量的EEG和利用各源参数和头部电特性建模的电位之间的最佳拟和的计算，做出源位置的估计。它们经常用于为头皮记录的EEG定位发生器或建模头骨缺陷(Benar&Gotman，2002；Henderson等人，1975；和Kavanaugh等人，1978，下面引用并在此通过引用并入)。在GETS(引导的经颅电刺激)模型中，处理前述问题用于确定来自头皮上放置的已知或选择的多个源的最佳电流路径，并假设没有内部源。正向问题本质上更容易，因为传导率分布和各电流源位置是已知的。
一些作者已经试图构建这样的头部的生理模型。这些生理模型中的一些由塑料、盐和/或硅制成。它们不足以代表问题的复杂性，并且没有考虑解剖中的个体差异。
有限元(FE)正向建模已经从最近的头骨和组织的电阻率估计的改进中受益。这些更新的估计在活体中获取(见Goncalves等人2003；和Oostendorp等人，2000，下面引用并在此通过引用并入)。这些比很多以前典型在干的或尸体的组织上完成的估计，提供更精准的自然(indigenous)组织的值。
一些群体已经试图通过利用商业上可获得的经颅磁刺激器来解决经颅刺激的问题。尽管磁刺激器通常用在门诊中，但是因为在具有多个金属物体的环境中使用它们的困难、以及它们的各刺激参数比那些由电刺激产生的刺激参数更不一致的趋势，使它们已经被拒绝用于手术应用。磁脉冲发生器的微小移动已经导致各刺激参数的显著改变，并且线圈不能用于其中治疗将涉及持续刺激的慢性状况。期望的是通过经颅电刺激来精确地建模头部组织和电流途径，以便更有效地瞄准皮层脊髓束神经元的脑激活。
发明内容
提供了一种用于确定治疗性治疗的电能的最佳经颅或颅内施加的技术。获得对象脑部和/或另一身体组织的MRI或CAT扫描数据、或者两者。基于该数据给其他身体组织或对象脑部的各部分分配不同的各向异性电性值(electrical value)。选择多个电极位置。基于所述分配和选择，为了经颅或颅内电流、或者其他身体组织的经组织(trans-tissue)电流的最佳治疗性施加，计算一个或多个施加的电压、功率、能量、电流或电荷。所述脑部在此通常称为本发明和各实施例可以有利地施加的特定组织，但是应该理解的是本发明可施加到除脑部以外的其他身体组织。
所述分配可包括：通过定义所述对象脑部各部分之间的组织间隔边界、及其一个或多个电特性，分割对象脑部；通过定义对象脑部的栅格(grid)元素的网格(mesh)，实现有限元模型；以及基于所述分割，将矢量电阻(resistance)值归属于每个栅格元素。所述分割可包括区分脑脊液、白质、血液、皮肤、灰质、软组织、松质骨、眼液、癌组织、炎症组织、缺血组织和密质骨的两个或多个。所述区分可包括分辨(resolve)对应于两个或多个有机(organic)脑物质的各自的灰度数据内的峰值。所述归属可包括推断各栅格元素阻值的各向异性。
“电性值”可包括导电率、电阻率、电容、阻抗或施加的能量或其组合。“电特性”可包括涉及导电率、电阻率、电容、阻抗或施加的能量或其组合。“阻值”可包括电阻率或导电率或者两者。所述数据可包括两种或多种类型的MRI或CAT扫描数据或者两者(如两种或多种T1、T2和PD MRI数据)的组合。这些数据优选是三维数据。
所述选择可以包括在各优选实施例中，将各电极布置在皮肤表面、在皮肤中和皮肤下面(皮下)、或者在头骨组织内，而在各替代实施例中，将各电极布置穿过头骨靠近硬脑膜或与其接触、或者在浅经硬脑膜位置处。在各替代实施例中，所述选择可包括利用所述头骨组织内或穿过其的安装螺丝钉的电极。
还提供了一种用于确定治疗性治疗的电能的最佳经颅或颅内施加的技术。获得对象脑部的两种或多种类型的三维MRI或CAT扫描数据或者两者的组合。基于所述数据给对象脑部的各部分分配不同的电性值。在该实施例中，选择各电极位置包括布置至少一个电极至少部分穿过头骨。基于所述分配和选择，为了经颅或颅内电力(electricity)(最好是电流形式)的最佳治疗性施加，计算一个和多个施加的电输入，如电压、能量、功率、电荷或电脉冲或者选择持续时间、高度或次数的脉冲串或其组合。
所述分配可包括：通过定义所述对象脑部各部分之间的组织间隔边界、及其一个或多个电特性，分割对象脑部；通过定义对象脑部的栅格元素的网格，实现有限元模型；以及基于所述分割，将矢量电阻值归属于每个栅格元素。所述分割可包括区分脑脊液、白质、血液、皮肤、灰质、软组织、松质骨、眼液、癌组织、炎症组织、缺血组织和密质骨的两个或多个。
所述数据可包括两个或多个T1、T2和PD MRI数据的组合。所述选择可包括将至少一个电极布置穿过头骨靠近硬脑膜或与其接触、或者在浅经硬脑膜位置处。所述选择可包括利用所述头骨组织内或穿过其的安装螺丝钉的电极。
还提供了一种用于确定治疗性治疗的电能的最佳经颅或颅内施加的技术。获得对象脑部和/或其他身体组织的两种或多种三维MRI或CAT扫描数据或者两者的组合。通过定义所述对象脑部或其它身体组织的各部分之间的组织间隔边界、及其一个或多个电特性，分割对象脑部和/或身体其它组织。通过定义对象脑部或身体其它组织的栅格元素的网格，实现有限元模型。基于所述分割，将电性值归属于每个栅格元素。选择各电极位置。基于所述分配和选择，为了经颅或颅内电(最好是电流形式)的最佳治疗性施加，计算一个和多个施加的电输入，如电压、能量、功率、电荷或电脉冲或者选择持续时间、高度或次数的脉冲串或其组合。
所述各电性值优选包括各矢量电阻值，并且所述各电特性优选包括各向异性。
所述分割可包括确定脑脊液、白质、血液、皮肤、灰质、软组织、松质骨、眼液、癌组织、炎症组织、缺血组织和密质骨的两个或多个。所述归属可包括推断各栅格元素电阻值的各向异性。所述数据可包括两种或多种MRI或CAT扫描数据或两者的组合，如两种或多种T1、T2和PD MRI数据的组合。所述数据可包括三维数据。
还提供了一种用于确定治疗性治疗的电能的最佳经颅或颅内施加的方法，该方法基于对象脑部和/或其他身体组织的MRI或CAT扫描数据或两者、以及基于所述数据分配给所述对象脑部的各部分的不同的各向异性电性值。该方法包括：选择电极位置；以及基于分配的各向异性电性值和所述选择，为了经颅或颅内电(最好是电流形式)的最佳治疗性施加，计算一个和多个施加的电输入，如电压、能量、功率、电荷或电脉冲或者选择持续时间、高度或次数的脉冲串或其组合。
优选地基于通过定义所述对象脑部和/或其它身体组织的各部分之间的组织间隔边界、及其一个或多个电特性分割对象脑部或身体其它组织，分配各各向异性值，通过定义对象脑部的栅格元素的网格实现有限元模型，并基于所述分割将各矢量电性值归属于每个栅格元素。所述分割可包括区分脑脊液、白质、血液、皮肤、灰质、软组织、松质骨、眼液、癌组织、炎症组织、缺血组织和密质骨的两个或多个。所述区分可包括分辨对应于两个和多个脑或其他身体组织的各自的灰度数据内的峰值。
还提供了一种用于确定治疗性治疗的电能的最佳经颅或颅内施加的方法，该确定基于获得对象脑部或其他身体组织的MRI或CAT或两者的扫描数据、以及归属于网格的各栅格元素的各电性值，该网格通过以下定义：实现对象脑部或其它身体组织的有限元模型；以及通过定义所述对象脑部或其它身体组织的所述各部分之间的组织间隔边界、及其一个或多个电特性，分割对象脑部或其它身体组织；通过定义对象脑部的栅格元素的网格实现有限元模型；以及基于所述分割将各电性值归属于每个栅格元素。该方法包括：选择电极位置；以及基于分配的各向异性电性值和所述选择，为了经颅或颅内电(最好是电流形式)的最佳治疗性施加，计算一个和多个施加的电输入，如电压、能量、功率、电荷或电脉冲或者选择持续时间、高度或次数的脉冲串或其组合。
所述各电性值可以是如上面所定义的，并可优选包括矢量电阻值，同时所述各电特性可以是如上所定义的，并优选包括各向异性。所述分割可包括分区脑脊液、白质、血液、皮肤、灰质、软组织、松质骨、眼液、癌组织、炎症组织、缺血组织和密质骨的两个或多个。所述归属可包括推断各栅格元素的电阻值的各向异性。
还提供了一个和多个处理器可读的存储设备，其具有包括在其上的处理器可读代码。该处理器可读代码用于编程一个或多个处理器以执行任何在此列举和描述的方法，用于确定治疗性治疗的电能的最佳经颅或颅内施加。
附图说明
图1A图示来自脊柱侧凸患者的tcMEP。
图1B图示来自患有颈骨骨折的86岁男性的tcMEP。
图2图示人的头部，其具有常规识别的不同导电率的物质并具有耦合到其的两个电极。
图3图示具有对其施加有限元建模的网格的人的脑部。
图4图示具有根据优选实施例识别和分割的若干组织间隔的人的脑部。
图5图示具有识别和分割的不同各向异性电阻的若干组织间隔、并具有对其施加各向异性有限元建模的网格的人的脑部。
图6a图示具有两个选择的电极位置和其中定义的电流途径的人的脑部。
图6b图示图6a的人的脑部，其具有对其施加限元建模的网格。
图6c图示图6b的人的脑部，其具有归属于网格各元素的各向异性。
图6d显示通过各向同性和各向异性模型的相同区域的电流密度图。
图7a图示在变化的各向异性电阻率的区域周围的电流密度的变化。
图7b图示具有不同大小和形状的网格元素的有限元网格。
图8图示三种不同类型的MRI：T1、T2和PD。
图9图示组织的MRI和电阻率图，其显示通过不同电阻的组织的灰度差获得的多个分辨的峰值。
图10图示施加到耦合有两个电极的人的脑部的电流密度的三维建模。
图11a-11d图示根据各替代实施例的电极配置。
具体实现方式
缩写
CT＝计算机X射线断层摄影
GETs＝引导的经颅电刺激
EEG＝脑电图
MRI＝磁共振成像
FE＝矩阵代数的有限元方法
SEP＝体感诱发电位
fMRI＝功能磁共振成像
tcMEP＝经颅运动诱发电位
介绍
如下面将更详细描述的，通过构建表示在个体的头部和脑部内发现的所有不均匀性的足够细节的模型，对前面问题的解决方案用矩阵代数是可实现的。在下面的“详细描述部分”中描述的所述方法已经绕开了物理模型的使用，并使用个体的MRI和/或CT扫描作为头部和脑部的代表。MRI和CT扫描是数字化图像，其能通过能将标准代数操作应用到其的计算机程序操作。该数字化建模还允许使用已经为其他复杂表示例如天气系统、液流等开发的矩阵代数解法。此外，已经开发了有限元(FE)分析包内的模块以表示时间依赖因素，如电容和电阻。
下面进一步描述通过利用头部的3-D建模来有利地降低电流密度。我们的试验(pilot)工作已经证明在我们实验室中开发的2-D引导的经颅电刺激(GETs)能够降低电流密度60％或更多。利用3-D模型实现更多降低。
提供了包括将CT扫描和MRI图像结合的各有效实施例。这种结合能有利地用作GETs模型的基础。计算机断层扫描(CT)是建模骨的特别有效的方法，并用在各实施例中进一步增强GETs模型。
在一个实施例中，直接测量获得对象脑部中的电流。在另一实施例中，获得运动诱发电位作为生物鉴定(assay)。即使在脑解剖已经显著地被外伤、肿瘤或发展的病症所改变时，根据优选实施例的技术也有利地工作降低电流密度。
另外，GETs建模能用于实际的脊髓手术患者。这能用以优化运动皮层的经颅刺激。
初级研究
在对涉及三维建模的优选实施例的试验工作中，根据替代实施例已经开发了整个头部的单个MRI片层的二维(2-D)模型。图3图示具有对其施加有限元建模的网格的人的脑部(还见图7B，其图示具有不同大小和形状的网格元素的有限元网格)。该网格包括具有给它们分配不同电阻率的不同形状和大小的元素。在2-D实施例中，利用FEM方法能够预测经颅刺激后的电流路径，例如，在解剖正确的冠状部分中穿过上肢表示的运动皮层。
在实施例中，获得穿过上肢运动皮层的冠状MRI部分(6.5mm)的电流密度。该建模分两步进行：分割以识别组织间隔边界和电阻率；然后实现有限元模型以解决前面的电流密度问题(利用给定的参数值建模测量)。
分割
扫描的图像优选被对比度增强，然后自动、半自动或手动识别初级组织间隔的边界，并优选利用商业可获得的软件(例如，Canvas)。图4根据优选实施例，图示具有依据它们不同的电阻率被识别和分割的若干组织间隔的人的脑部。在图4表示中被分割的这些组织间隔包括在65ohm-cm处的脑脊液(CSF)、在85ohm-cm处的白质、在160ohm-cm处的血液、在230ohm-cm处的皮肤、在300ohm-cm处的灰质、在500ohm-cm处的软组织、在2500ohm-cm处的松质骨和在16000ohm-cm处的密质骨。
大多数的组织电阻率估计取自Haueisen等人(1997)，其从很多研究中总结了各电阻率值，并为各组织间隔提供了平均值。白质的电阻率是个例外，它取自Geddes和Baker的总结(1967)。我们使用从猫的内囊中获得的纵向(与横向相比)估计(Nicholson，1965)。纵向估计是合适的，因为这是与脑皮层上的位置切向放置的小电极的光纤的主方向。如前面提到的，骨的各值取自Goncalves等人，2003；Oostendorp等人，2000。
然后将各初级边界叠加在原始MRI(如图5所示的MRI)上。可手动完成组织间隔的最后分割。将MRI与来自Talairach和Tournoux、及Schaltenbran和Wahren(Nowinski等人，1997，下面引用并在此通过引用并入)的人脑图册的解剖部分匹配，极大地帮助识别各灰质间隔，特别是深脑核(nuclei)。
图5中，显示了用作有限元网格的栅格，并且各元素具有归属到其并用栅格元素内部的斜线图示的方向性或各向异性。这些方向性对应于神经纤维的方向性。
基于MRI数据识别组织的电阻率
组织电阻率和能与组织类型关联的MRI灰度的关系能够用以下公式表达：
R(V)＝K(1-v)E+D，其中
R＝电阻率；
V＝MRI数据*的数值；
K＝乘数值；
E＝指数；以及
D＝密度值。
*V值可以是简单的MRI数值或来自多个MRI或多种MRI的组合值。示例性值包括K＝1600、E＝4以及D＝65。
各向异性/方向性能从解剖推断或基于MRI数据或其组合确定。通过扩散张量MRI(DT-MRI，或DTI)可完成直接确定。通过通常的解剖学、通过推断纤维特别是神经纤维的方向完成间接确定。DT-MRI数据有时也被称为各向异性MRI。
有限元建模
将所述试验替代实施例2-D电流密度表示为安培/米，而优选实施例三维的3-D电流密度以在将在3-D模型中应用的安培/平方厘米表示。库仑/平方厘米的单位同样可用于建模脉冲。
利用使用FEMLAB(Comsol Pty公司，Burlington MA)生成的FE模型，为所分割的部分计算双电极放置(和施加的100V电势差)。可以通过在所述图像内的每个分割的第一检测边缘轮廓构建网格，然后将每个轮廓内的区域转换成2D子域。利用标准FEMLAB网格化例程可执行整个结构的网格化，要求最小元素品质是0.1，(品质系数在0和1之间变化，可接收的最小网格品质是0.6)。网格品质最常见的值优选在0.98附近。通过下面的公式给出三角品质：
q=43a÷[h12+h22+h32],]]>其中
a是三角面积，而h1、h2和h3是该三角的边长；而q是在0和1之间的数。如果q＞0.6，则该三角是可接受的品质，并且当h1＝h2＝h3时，q＝1。如果三角元素具有低的q，则它们典型地长且瘦细，这可能导致该网格上的解不准确。
用于在图3图示的模型的线性网格包括约180,000元素和364,000自由度。在运行Linux(RedHat 3.0WS)的戴尔工作站(2.4GHz处理器，2GB RAM)上，对相对精度小于1×10-6的模型的解需要27s左右。
结果
在图6A-6D图示建模结果。图6A的图像被计算而没有调整白质的各向异性属性。图像图6A包括具有由电阻率值分割的多个间隔的人脑的表示，并具有线条边界。还图示一对电极位置“+”和“-”。图6A中还指示了感兴趣的CPI的电流路径。
图6B的图像在其上具有正方形、矩形或其他多边形(如三角形)的矩阵或栅格。图6B的图像不同于图6A的图像，因为它调整了流过神经的电流方向性或各向异性。图6C通过在构成栅格的至少一些多边形中具有方向性线条，图示图6B表示中考虑的各向异性。在接近脑室的脑部中央区域内的电流密度“热点”位置处，图示了显著的差。在这些热点的位置上组织的各向异性具有显著的影响。
图6D中的各线图是沿在图6A、6B和6C图示的感兴趣CPI的电流路径、通过同样位置的电流密度。图6D中的实线IM是图6A表示的各向同性模型的电流密度，而图6D中的虚线AM是图6B和6C的更现实的各向异性模型的电流密度。对各向异性模型观察到68A/m左右的峰值P，而各项同性模型为沿CPI研究的同类白质区域提供了16A/m的最大值。
GETs模型证明一些预期和未预期的结果。作为预期的，在各电极下方存在电流的聚集。然而，证明的最佳电流路径不总是最小电阻的路径。存在高电流密度区域，其中在更低传导性的范围(sphere)内存在高传导性内含物(见在垂体茎和脑室处的红色区域)(见Knudsen 1999和Grimnes，S.和MartinsenO.G.2000，下面引用并在此通过引用并入，用于详细解释为什么会发生这个)。图7A图示该影响。该影响看起来在周围的低传导性区域中创建诱导的电场热点。在垂直于电流处的界面附近电流增加是最大的。这些电流密度的一些基本上在周围面积之上，并显著地远离电极的放置。在该环境中，挑战是确定各电极位置，使得不想要的激活最小同时有效地刺激目标面积区域。
根据优选实施例有利地建模组织各向异性，并且其已经被建模用于脑内的注入电流。其他各实施例的模型包括肌纤维的方向性和血管的各向异性建模。因为GETs模型基于个体的MRI和/或CAT扫描，所以它还适应脑部结构中的发展和个体差异。在这些差中最显著的是骨结构的差。
图8图示三种不同类型的MRI：T1、T2和PD。在每个MRI下方是灰度。T1MRI的灰度看起来分辨三个峰值，其对应具有三个不同电阻率的三种区别性组织类型。T2的灰度显示一个、或者可能是两个峰值，而PD的灰度显示在不同于T2或T1电阻率的一个峰值。通过利用来自不同MRI类型的信息，可以增强灰度分割。
图9图示组织的MRI和阻抗图，其显示通过不同电阻的组织的灰度差获得的多个分辨的峰值。根据优选实施例有利地是，图9所示的MRI的灰度分辨对应各种组织类型的多个峰值，这些组织类型包括密质骨、松质骨、白质、软组织、灰质、皮肤、血液和脑脊液。其他可分辨的组织可包括癌组织、炎症组织和缺血组织、以及眼液。通过具有增强的组织分辨，可以给脑或其他各身体组织更正确地分配矢量电阻率或其他电性值，从而更精确地计算最佳电流或要施加的其他电输入用于治疗性治疗，例如用于在其他疾病中的慢性疼痛。
个体差异和发展性改变
骨是身体中的最高电阻率组织，因此使得头骨成为注入电流的显著屏障。在个体内和个体间的各位置之间，头骨厚度和密度也存在相当大的不同。头盖骨缝、穿透的血管和个体异常提供穿过头骨的低阻抗路径，这是个体变化的重要的源。
随着发展，在年幼儿童中的高度血管化囟门的存在提供通过头骨的电流途径，因为囟门与周围骨相比具有低很多的电阻率(头皮：230Ωcm；血液：160Ωcm；骨：7560Ωcm)。这些囟门基本上闭合1.5年以形成成人头骨上存在的骨缝(Law，1993，下面引用并在此通过引用并入)。这些骨缝在很多成人中保持开放一段时间，并且在一些年长个体中根本不闭合，尽管在其他中它们完全闭合。通过调整这些差异而非简单地增加电流，我们能显著地降低刺激个体脑部所需的电流。
更早介绍了图1A和1B。图1A显示通过14岁脊柱侧凸患者中的经颅刺激诱发的MEPs。电极位置近似在C1和C2(10-20系统)，并且在C2施加正极刺激(50V)。从左脚(拇趾展肌)和左腿(胫骨前肌)的肌肉中诱发最大幅度的MEPs，尽管也注意到来自右侧的拇趾展肌肌肉的小的响应。没有记录到任一手的拇指展肌短肌肉的响应。通过电极位置的微调获得这些相对低的电流响应。从一个患者到另一个患者变化的类似调整可用于优化MEP信号。
在替代实施例中，可以降低手术中监视的刺激水平，并改进我们对什么会与tcMEP一同出现的理解。然而，在各优选实施例中，实现了其他显著地改进。通过以下或其组合在该模型中提供了另外的改进：1)利用三维GETs模型；2)改进图像中的细节以说明血管、纤细神经踪迹和骨异常；3)将各组织边界处发现的电容效应加入该模型中；4)用直接脑测量来验证该模型；或者5)通过将发现施加到难治的帕金森病患者中的运动皮层。
研究设计和方法
在一个实施例中，以3-D提供各GETs模型，并且将精细细节施加到各图像，同时增加包括从电阻率到阻抗转换的电容效应。图10图示施加到耦合有两个电极的人脑的电流密度的三维建模。图10显示恒定电阻率或压降的轮廓。图10图示各电极周围的高电阻率和沿横贯多个组织的任何电流途径的改变的电阻率。还可使用现有的两个正常成人脑部的3-D MRI图像。在一个实施例中，分割所述图像，产生FE网格，然后对具有或不具有电容的各向同性模型和/或各向异性模型执行分析。电容可能是重要的因素因为在各组织边界处的膜电容、以及在确定刺激组织穿透中的显著因素(见Grimnes S.MartinsenO.G2000，下面引用并在此通过引用并入)。
分割
对3-D的MRI切片的电阻率值的分割、或者勾勒(outline)、识别、归属和/或分配会是不同且艰巨的任务。通过商业的自动组织分析算法和服务可显著地降低所涉及的努力。可优选地选择一个或这些(Neuroalyse，公司，魁北克，加拿大))来执行这种分析。该系统能执行超过90％的组织分割，并将软件不能分辨的各组织区域、或最好对这些区域进行更特别的处理的区域留出空白。当新的MRI图像具有2mm厚度并记录在三个平面上时，该自动分割特别有优势。检查结果并通过手工或其他精准的自动操作、或者其它来填充任何空白区域。优选如上分配组织的电阻率，除了各组织切片优选精细并且优选包括用于血管和头骨缝的各数值外。然后将得到的2-D切片图像插入到三维3-D模型中。可以利用AMIRA(Mercury计算机系统，柏林，德国)执行最后的3-D分割和网格化，并将得到的3-D模型导入到Femlab(Comsol，Burlington MA)中用于FE计算。
利用FE方法可分析具有识别的运动皮层的3-D图像。为了识别刺激的最佳位置，通过在整个头皮上迭代移动代表性的对电极、并评估目标位置处(运动皮层)的效果，可执行附加的分析。通过使计算机为电极放置的传统10-20系统的位置的每个系统地选择和测试目标位置处的最高电流密度、作为具有恒定电流脉冲的电流注入和提取的位置，执行该标目标确定。除了传统的10-20系统外，可以考虑或选择的各位置可包括眼睑、听管和鼻道，作为代表旁路头骨高电阻率途径的这些附加位置。在计算机已经粗略地识别一对刺激和提取位置后，通过在10-20系统的所选各位置周围的1厘米增加中测试，精炼了该模型。
然后可测试这些预测的各“最优”位置，与对目前文献中最普遍存在的两个“标准”位置(10-20系统的C3-C4和Cz’-FPz)(见Deletis，2002和MacDonald等人2003，下面引用并在此通过引用并入)对比。虽然验证和人工测试仍优选地使用，但该3-D成果提供了有利的精致模型。
在另外的实施例中，所述技术包括：1)给MRI图像增加CT扫描；2)用两种分析来验证GETs模型，并在手术对象中测试各模型；和/或3)将该模型应用到脊髓手术患者。MRI图像在成像软组织时是有效的，但在成像骨时效果较差，因为MRI图像依赖目标组织内的水分子。骨质头骨是头部中最高电阻率的组织，并且是电流穿入脑部的显著屏障。我们的建模通过假设脑部和头皮之间的暗区域是骨结构而对此补偿。只要品质保持高，这能具有只获得患者的单个扫描的优势。用MRI和组合的MRI/CT可执行测试将CT扫描加到GETs上的效力。MRI可以是来自在三个轴(轴向(axial)、冠状线方向(coronal)以及径向(sagittal))上收集的1.5特斯拉磁场中的2mm扫描。各CT图像可以以2.5mm扫描并追溯调整以匹配MRI扫描的三个轴。然后两组图像可例如如上所述的数字共同配准和分割。对十个安排进行脑室分流的患者执行该组合成像。来自这些患者的数据然后可以用简单的MRI和组合的MRI/CT扫描进行GETs建模作为数据组。然后在tcMEP刺激期间对这些相同的患者进行电流密度测试。
直接测量
在患者脑部脑室中可直接测量各种电流，该患者要把脑室引流放置在他们脑部中用于脑积水的选择分流放置。在这种临床操作中，执行小的穿颅术，然后打开硬脑膜，并且为了引流过多脑脊液的目的，将硅橡胶管的一端通过脑部进入脑室。该硅橡胶管用生理盐水或脑脊液填充以避免泡沫并用作排水沟。这样，填充管的生理盐水可用作放置在脑室中的记录电极并穿过脑组织。通过在管的远端插入铂/铱探针、并将该探针连接到记录示波器，可以执行来自该管的记录。在示波器打开后，将给患者施加三组经颅脉冲，并且将测量从所述脑室空间中测得的脉冲电流。为了到达脑室，通过前额皮层的部分放置该管，并也在该区域中采取读数。在采样区域中的电流水平的读数可与由GETs模型预测的电流水平比较。该硅橡胶脑室引流管本身具有电阻率和电容属性，并且这些属性可通过将该管放置在装满生理盐水的烧杯中确定和测试，并且在将其放置在对象脑部中或加入模型之前测试该管的电阻率和电容。
生物鉴定
第二确认过程是对患者运动皮层的测试刺激的生物鉴定，该患者正要进行需要将TcMEP作为他们手术监视过程的部分的选择脊髓手术。用这种方法可建立用于临床患者中的刺激的有效电流水平。由于在个体之间存在运动皮层细节位置的改变，因此精确确定如在皮层中表现的目标肌肉的位置是有利的。
运动皮层的定位优选通过功能MRI(fMRI)来确定。fMRI可对被命令移动他或她的拇指(拇指短展肌)的对象执行，从而在执行fMRI的同时获得运动皮层中肌肉的表现的精确位置信息。然后得到的成像位置能够作为刺激建模的目标位置。如所描述的分割对象的MRI(和/或CT)。然后接收对象的数据用于刺激的GETs建模。
刺激位置算法
通过下面的算法可选择以识别运动皮层为目标的刺激电极的最佳位置。可识别所述目标位置。计算机可被编程以系统地选择并测试传统10-20系统的每个位置的目标位置处电流密度，用于头上的电极放置作为电流注入和提取位置。除了传统的10-20系统位置，优选增加眼睑、听管和鼻道，因为它们代表旁路头骨高电阻率的相应途径。在计算机已经粗略地识别一对刺激和提取位置后，在估计位置周围1厘米范围内可精炼该模型。然后选择新的各优化位置用于使用。计算机将用于目标位置评估的标准，优选是在建模10伏恒定电流方波信号时获得的最高电流。所选刺激模型还进行电位杂散电流的检查，并且如果判断电位杂散电流会影响可能产生副作用(即安全过程目前是不可能的)的区域，则优选消除它们。
手术刺激
GETs建模可应用到多个例如30名脊髓手术患者用于验证GETs过程的效力，该GETs过程通过GETs建模优化运动皮层的经颅刺激。使用目前的10-20系统的标准位置C3-C4，比较刺激同样30名患者需要的电流。
TcMEP记录条件
在测试期间优选使麻醉水平、血压和体温保持恒定。除了在插管期间，对于优选过程不使用肌肉松弛药。低电流水平允许通过皮下电极来提供刺激。在患者手术期间，患者可用丙泊酚(propofol)和麻醉剂(narcotic)来接收全凭静脉麻醉(TIVA)，从而消除传统吸入剂对运动皮层的抑制作用。这些过程通常需要若干小时，并且测试能在稳定的麻醉方法期间进行。运动响应可从放置在目标肌肉中的皮下针电极记录，并记录在Cadwell Cascade手术中监视机器上。刺激可以是通过恒定电流刺激提供的短持续时间方波脉冲。精确的持续时间和强度可由所述建模预测的阻抗属性来确定。
在具有100微秒的6方波串的组、和具有固定的间隔刺激持续时间和恒定电压的脉冲之间，各刺激参数可以是相同的。通过该模型或文献中找到的传统位置可确定最小电压和位置。作为在fMRI识别的运动皮层位置中激活的大量神经元的反映，结果变量可以是响应的幅度和持续时间。
分析
利用CT/MRI成像，优选地执行分析以确定：是否建模的改进足以证明与另外的成像相关联的额外的患者时间和成本是正确的，该另外的程序包括经过MRI以及在其上收集CT扫描。这能够用描述统计和T测试来完成。第二分析将要在文献中引用的传统10-20位置与该模型预测的那些之间，比较各电极位置对于如在手术室观察的tcMEP响应中反映的刺激位置精度。该分析可用双向ANOVA执行。
确定在对象测试之间涉及的大量对象的精度β是困难的，因为我们的偏差没有相关的历史。但是我们在电生理学和手术中的经验证明N为30应该是足够的，因为两种条件都将在相同的对象上进行测试。
风险受益分析和替代方法
与传统方法相比，在根据优选实施例的技术中有利地降低了电流。另外，能够使用已经执行的手术，使得对患者来说几乎没有风险。2-D模型有效地降低了涉及的电流，并且更现实且更计算挑战的3-D模型进一步降低了使用的电流。这些技术有利地改进了刺激患者运动皮层的能力。这降低了风险并改进了用于手术监视的tcMEP过程的效力。提供了将电流密度降低到允许刺激清醒患者的水平，并且相同的技术可用于在清醒患者群中传递脑刺激。通过利用这些优选和替代实施例的技术，现在包括侵入性脑手术的很多治疗现在以减少的成本和风险对患者是可用的。这些患者可包括患有难治的抑郁、癫痫和慢性疼痛的患者。
根据这些实施例改进各刺激参数的所述建模和结果可用于手术室环境下的tcMEP测试。只要涉及的不舒服和疼痛足够低，即当遍及头皮施加的电流水平像根据优选实施例足够低，经颅电刺激可用在清醒的患者上。刺激水平有利地降低允许将刺激水平降低到小于20mA(恒电压)，因此允许对清醒患者和那些患有难治的帕金森疾病的患者施加建模。GETs的优势之一在于，不像各物理模型，该模型可随成像的品质和计算能力的改进而持续地改进。也能实现有关除了运动皮层外的其他脑区域的有利结果，因此可治疗其他医疗状况。
头骨内或穿过头骨的电极
皮肤是低电阻介质(近似230欧姆/厘米)，而头骨是非常高的电阻(近似1600欧姆/厘米)。当两个或多个电极放置在头皮上、并且电能在它们之间经过时，所施加的大多数能量t穿过皮肤而相对很少的能量进入脑部。这样当将电流施加到头部时经常感受的疼痛，实际上是电流正在穿过头皮中的疼痛受体的结果，而没有刺激到达脑部。这会趋于限制施加到患者身上的用于治疗的电刺激的量。通过将各电极放置在头骨内或穿过头骨、并使该电极与头皮绝缘，可显著降低这种通过头皮的电能分流。以这种方式电能被指引离开头皮而朝向脑部。
图11a-11d图示根据各替代实施例的电极配置，包括骨内、硬脑膜间、绝缘杆硬脑膜间和针头骨内电极。因为脑部本身没有疼痛受体，所以适当绝缘地骨内或经骨电极将它们的刺激指向脑部。接触脑部或硬脑膜的经骨电极还在暴露部分上具有绝缘的外部封装，它能防止更多的电能通过脑脊液分流，并远离直接在电极下面的脑部表面。最后，电极可以是柔性的和/或可压缩的，使得其在到脑相对于头骨移动时，不会损伤下面的组织。
本发明并不限于此处上面描述的实施例，它可以被修正或修改而不脱离本发明的范围，该范围在权利要求及其结构和功能等效中提出。
在可以根据在此的各优选实施例执行、并在上面已经描述和/或要求保护的方法中，已经以选择的排版次序描述了各操作。然而，该次序已经选择和这样排序为了排版的方便，并且意图不在于暗示执行所述操作的任何特定顺序。
另外，此处上面和下面所有引用的参考，除了本发明背景和概述部分外，在此通过引用并入优选实施例的具体描述中，作为公开的替代实施例和组件。下面是通过引用并入的：
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相关申请的交叉引用
本申请要求2005年6月16日提交的美国临时专利申请60/691,068的优先权的权益，在此通过引用将其并入。