紫丁香苷的制剂及其制备方法.pdf

紫丁香苷的制剂及其制备方法，紫丁香苷因其本身稳定性差，易被氧化，对光、热敏感，导致含量下降及杂质增加，其固体稳定性不能保证。无法制成固体制剂，本发明的主药：紫丁香苷，辅料：填充剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂，每片即每25.2mg-5410mg干物质中，紫丁香苷为5mg-1000mg，润滑剂的加入量为0.2mg-10mg；填充剂的加入量为10mg-1.9g；黏合剂的加入量为5mg-1.5g；崩解剂的加入量为5mg-1g。该固体制剂还可以是：分散片、咀嚼片、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊、口服溶液、软胶囊、滴丸、颗粒剂等。本发明可提供市场上安全使用的用于治疗具有抗疲劳，镇静安神，扩张血管，降低血液粘度，止血等药理作用的固体制剂。

1.  一种紫丁香苷的制剂，其组成包括：主药：紫丁香苷，辅料：填充剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂，其特征是：每片即每25.2mg-5410mg干物质中，紫丁香苷为5mg-1000mg，润滑剂的加入量为0.2mg-10mg；填充剂的加入量为10mg-1.9g；黏合剂的加入量为5mg-1.5g；崩解剂的加入量为5mg-1g。

2.  根据权利要求1所述的紫丁香苷的制剂，其特征是：所述的填充剂为：乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，预胶化淀粉，糊精、糖粉或者微晶纤维素。

3.  根据权利要求1或2所述的紫丁香苷的制剂，其特征是：所述的润滑剂为：硬脂酸，硬脂酸镁，聚乙二醇，微粉硅胶，滑石粉或者十二烷基硫酸镁。

4.  根据权利要求1或2所述的紫丁香苷的制剂，其特征是：所述的黏合剂为：甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉与糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物、高纯度糊精浆、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普或者乙醇。

5.  根据权利要求3所述的紫丁香苷的制剂，其特征是：所述的黏合剂为：甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉与糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物、高纯度糊精浆、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普或者乙醇。

6.  根据权利要求1或2或5所述的紫丁香苷的制剂，其特征是：所述的崩解剂为：淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、(交联)羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低分子羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或者交联聚维酮。

7.  根据权利要求3所述的紫丁香苷的制剂，其特征是：所述的崩解剂为：淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、(交联)羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低分子羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或者交联聚维酮。

8.  根据权利要求4所述的紫丁香苷的制剂，其特征是：所述的崩解剂为：淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、(交联)羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低分子羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或者交联聚维酮。

9.  一种上述的紫丁香苷片的制剂，其特征是：按规格称取全量的紫丁香苷，与填充剂、黏合剂混合制粒，规格低的片剂采用等量稀释法，内加或外加崩解剂，最后加入润滑剂，压片即得。

10.  一种所述的紫丁香苷的制剂，其特征是：所述的制剂剂型为分散片、咀嚼片、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊、口服溶液、软胶囊、滴丸、颗粒剂。

紫丁香苷的制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的固体制剂，具体涉及紫丁香苷片及其制备方法。
背景技术：
目前市场尚无供临床使用的紫丁香苷固体制剂。紫丁香苷为木犀科欧丁香Syringa vulgaris L.树皮，五加科刺五加等植物中分离提取的一种水溶性物质，是刺五加等中药材中的主要活性成分，分子式：C₁₇H₂₄O₉，分子量：372.36，有明确的化学结构：

按目前国内的提取工艺，紫丁香苷原料的纯度可以达到98.5％以上，制成固体制剂具有纯度高、药理活性高、杂质少、副作用低的特点。紫丁香苷因其本身稳定性差，易被氧化，对光、热敏感，导致含量下降及杂质增加，其稳定性的保证是一个技术难点。
发明内容：
本发明的目的是提供能够供临床、市场上安全使用且质量稳定可长期贮存的紫丁香苷片及其制备方法。本制备方法加入药理允许的浓度范围安全的稳定剂，保证了本制剂的稳定性和质量，可在临床上安全使用，并在规定条件下可长期贮存。
上述的目的通过以下的技术方案实现：
一种紫丁香苷的制剂，其组成包括：主药：紫丁香苷，辅料：填充剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂，每片即每25.2mg-5410mg干物质中，紫丁香苷为5mg-1000mg，润滑剂的加入量为0.2mg-10mg；填充剂的加入量为10mg-1.9g；黏合剂的加入量为5mg-1.5g；崩解剂的加入量为5mg-1g。
所述的紫丁香苷的制剂，所述的填充剂为：乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，预胶化淀粉，糊精、糖粉或者微晶纤维素。
所述的紫丁香苷的制剂，所述的润滑剂为：硬脂酸，硬脂酸镁，聚乙二醇，微粉硅胶，滑石粉或者十二烷基硫酸镁。
所述的紫丁香苷的制剂，所述的黏合剂为：甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉与糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物、高纯度糊精浆、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普或者乙醇。
所述的紫丁香苷的制剂，所述的崩解剂为：淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、(交联)羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低分子羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或者交联聚维酮。
一种上述的紫丁香苷片的制剂，按规格称取全量的紫丁香苷，与填充剂、黏合剂混合制粒，规格低的片剂采用等量稀释法，内加或外加崩解剂，最后加入润滑剂，压片即得。
一种所述的紫丁香苷的制剂，其特征是：所述的制剂剂型为分散片、咀嚼片、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊、口服溶液、软胶囊、滴丸、颗粒剂。
这个技术方案有以下有益效果：
1.本发明为市场上可以直接使用的片剂。按国家新药注册分类本发明属新药1类，在世界范围内未有上市品种，即在世界范围内本制剂还是个空白，有广阔的市场空间。经本工艺制备的制剂，其稳定性及安全性完全符合要求，可供患者安全使用。
2.本发明紫丁香苷片为日常可直接口服的制剂，方便快捷，加入稳定剂保证了制剂的稳定性，可长期贮存，同时也降低了药品因性质变化而产生的毒副作用，使用安全，质量可得到保证。可用于治疗具有抗疲劳，镇静安神，扩张血管，降低血液粘度，止血等药理作用。
3.本品为口服的片剂，紫丁香苷为临床上已使用确证安全的刺五加的主要活性成份，无毒副作用，安全可靠。
4.片剂外包糖衣或薄膜衣，可避免与空气的直接接触，有效地阻止了氧化反应，也同时避免了药物因氧化而产生的毒副作用，使其安全性得到了进一步保障。
5.因本品为紫丁香苷单体制成的制剂，具有高纯度、高药理活性、杂质少、副作用低的特点，在使用方面比相应的中药复方制剂更有优势。
6.本品经影响因素实验，证实其稳定性良好，具体实验内容见下表：
紫丁香苷片影响因素实验结果

从上表数据可以看出紫丁香苷片在高温、光照条件下稳定性较好，含量没有明显变化。
7.本发明紫丁香苷片的安全性说明：紫丁香苷为我国古老中药刺五加中最主要的药理活性成分，临床多年使用证明了其有效性及安全性。而本品为单方制剂，结构明确，纯度高，大大降低了原复方制剂中不明组分的毒副作用。我们曾对紫丁香苷注射剂进行过安全性试验：结果证实均无刺激性、凝血或溶血性，亦无过敏性，安全可靠。
本发明的具体实施方式：
实施例1：
紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷1000g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，聚维酮30g，淀粉60g，加水适量混合制粒，再加硬酯酸镁3g，压制成1000片，包薄膜衣，即得成品。
实施例2：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷800g，微晶纤维素45g，淀粉40g，卡波姆2g，加水混合制粒，再加硬脂酸镁2g，压制成1000片，包薄膜衣，即得成品。
实施例3：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷500g，淀粉40g，低取代羟丙纤维素24g，羧甲基淀粉钠7.5g，微晶纤维素30g，8％淀粉浆适量作粘合剂混合制粒，外加硬脂酸镁2.5g，压片，制成1000片，包糖衣，即得成品。
实施例4：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷300g，交联羧甲纤维素钠11g、微粉硅胶2.2g、硬脂酸镁1.1g、甘露醇40g，过80目筛，采用直接压片法压成1000片，包糖衣，即得成品。
实施例5：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷200g，淀粉100g，糖粉30g，糊精50g，以10％淀粉浆约90g做黏合剂，混合制粒，再加硬脂酸镁0.5g，压成1000片，包薄膜衣，即得成品。
实施例6：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷100g，羧甲基淀粉钠40g，8％淀粉糊(聚山梨酯801％)适量做黏合剂制粒，外加羧甲基淀粉钠1.5g，硬脂酸镁1.0g混合，压制成1000片，包薄膜衣，即得成品。
实施例7：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷100g，羟丙基纤维素13g，羟丙基甲基纤维素12g，微晶纤维素50g，交联聚乙烯砒咯烷酮6g，糖粉50g加水适量混合制粒，外加滑石粉5g，硬脂酸镁1.5g，混合压制成1000片，包糖衣，即得成品。
实施例8：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷50g，微晶纤维素10g，淀粉50g，甘露醇30g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，微粉硅胶1.6g，8％淀粉浆做黏合剂，混合制粒，加硬脂酸镁0.6g，压制成1000片，包薄膜衣，即得成品。
实施例9：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷30g，淀粉50g，微晶纤维素20g，10％淀粉浆适量做黏合剂，混合制粒，加滑石粉1.5g，硬脂酸镁0.5g，压制成1000片，即得成品。
实施例10：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷10g，淀粉60g，糊精5g，混合均匀用适量10％淀粉糊适量做黏合剂，混合制粒，外加羧甲基淀粉钠2.5g，吐温80-淀粉3.0g，硬脂酸镁1.2g总混，压制成1000片，包糖衣，即得成品。
实施例11：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷5g，维晶纤维素25g，羧甲基淀粉钠5g，乳糖68g，交联聚乙烯吡咯烷酮5g，加水适量混合制粒，再加硬脂酸镁3g，微粉硅胶3g，压制成1000片，包薄膜衣，即得成品。
实施例12：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷20g，淀粉100g，微晶纤维素50g，用乙醇液100ml混合制粒，外加硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得成品。
实施例13：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：称取羟丙甲纤维素60g，乳糖50g，羧甲基淀粉钠35g，置于混合器中混合10～30分钟至均匀，将混合物以纯水为湿润剂制成软材，并制20目湿颗粒，于60～80℃通风干燥，得到空白干颗粒，该空白干颗粒过20目筛；再称取紫丁香苷100g、加少量香精、甜味剂、助溶剂等辅料置于混合器中混合5～30分钟至均匀，将混合物与空白干颗粒，硬酯酸镁1g、滑石粉5g等混合5～30分钟至均匀后，压片制得1000片紫丁香苷片。
实施例14：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：交联聚维酮20g，羧甲基淀粉钠30g，微粉硅胶15g，置于混合器中混合10～30分钟至均匀，10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液湿润剂制成软材，并制20目湿颗粒，于60～80℃通风干燥，得到空白干颗粒，该空白干颗粒过20目筛；再称取紫丁香苷200g、加少量香精、甜味剂、等辅料置于混合器中混合5～30分钟至均匀，将混合物与空白干颗粒，硬酯酸镁0.5g、滑石粉6g等混合5～30分钟至均匀后，压片制得1000片紫丁香苷片。
实施例15：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：水溶性淀粉30g、糊精10g、微精纤维素20g、低取代羟丙甲纤维素5g，分别过60目筛，与紫丁香苷50g混匀，以1％羟丙甲纤维素水溶液加入制软材，用20目筛制颗粒，在60℃下干燥2小时，18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制各方法为：取羟丙甲纤维素2.4g、聚丙烯酸树脂II 1.2g、聚丙烯酸树脂III 1-2g加入到80ml50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入1.6g药用滑石粉和0.8g钛白粉、吐温802g，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装制成1000片紫丁香苷片。
实施例16：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：可压性淀粉25g、乳糖10g、羧甲基纤维素钠6g、羧甲基淀粉钠2g、聚乙二醇2g分别过60目筛，与紫丁香苷30g混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制软材，用20目筛制粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛整粒，压片。包衣液的制各方法为：取羟丙甲纤维素1.2g，聚丙烯酸树脂II 1.2g加入50％乙醇溶液50ml中，使其膨胀溶解，然后加入2g药用滑石粉和1.6g钛白粉充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即得1000片紫丁香苷片。
实施例17：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：取50g紫丁香苷，加入至6.5g羟乙基纤维素中，加水制成溶液A；2g明胶、0.5g香料、25g蔗糖和60g甘露醇混合溶解，加水制成溶液B；溶液A和溶液B混合，加适量水混匀，放入模具中低温冻结，在冻干机中抽真空，冰升华至物料完全干燥，压封、包装制成1000片紫丁香苷片。
实施例18：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：称取紫丁香苷100g、甘露醇150克、阿斯巴甜1.0克，充分搅拌混合均匀，用50％乙醇水溶液(V/V)制软材，过32目筛制粒，50～80℃烘干，称取外加辅料碳酸氢钠5克、柠檬酸5.5克、微晶纤维素110克、聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)25克、香精、滑石粉，混合均匀，压制成1000片紫丁香苷片。
实施例19：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：取乙基纤维素3.5g，用乙醇溶解，加紫丁香苷50g、聚乙烯吡咯烷酮5g混合，真空干燥，粉碎，加硬脂酸镁压制成1000片紫丁香苷片。
实施例20：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：紫丁香苷50g，羟丙基甲基纤维素25g，硬脂酸镁0.5g共同混合均匀，直接压制成1000片紫丁香苷片。
实施例21：
实施例1所述的紫丁香苷片，其制备工艺为：取紫丁香苷200g，与羟丙基甲基纤维素110g和乳糖120g混合均匀后，用10％聚乙烯吡咯烷酮+2％酒石酸95％乙醇溶液润湿后制粒，在45～50℃干燥后整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀压制成1000片紫丁香苷片。