一种Β甘油磷酸钠的合成方法.pdf

一种β-甘油磷酸钠的合成方法，是由1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇经磷酸化(即形成磷酸酯)，脱去保护基，用碱中和得到β-甘油磷酸钠。该方法原料价廉，易得，反应条件温和，产物收率高，产物中不含α-甘油磷酸钠，整个合成步骤中，不需柱层析进行分离纯化，操作简便，设备投资少，成本低，因此本发明合成方法是适宜于工业化大规模生产的方法。

1.  一种β-甘油磷酸钠的合成方法，其特征是包括如下步骤：
a.1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇(化合物(I))与含磷的化合物(II)，在溶剂(或无溶剂)中反应生成1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙氧基磷酸(化合物III)，在上述的磷酸化反应中，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比是1∶1-15，溶剂用量是1摩尔化合物(I)用0.5-10升溶剂，反应结束时加水淬灭，加入的水量是1摩尔化合物(I)用0.5-10升水，如化合物(II)为磷的卤化物时，可先减压蒸除过量的化合物(II)后再加水淬灭。
b.化合物(III)溶解在溶剂中，加入到压力釜中，加入氢解催化剂，于10-100℃温度下，通氢气压力至1-100个大气压，进行氢解反应，反应5-48小时，溶剂用量是1摩尔化合物(III)用溶剂0.5-10升，氢解得β-甘油磷酸(化合物(IV))。
c.化合物(III)的脱保护方法不限于上述氢解方法，还包括氢转移脱氢及氧化，还原脱保护基的方法。
d.化合物(IV)与氢氧化钠或碱性钠盐在水中反应即可生成β-甘油磷酸钠。

2.  如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的磷酸化反应中的溶剂是C_1-4的氯代烷烃，四氢呋喃，乙酸乙酯，苯，甲苯，正己烷，石油醚，卤代芳烃中的一种或几种的混合物。

3.  如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的磷酸化反应中的含磷化合物是：三氯氧磷，磷酸，多聚磷酸，五氧化二磷，三氯化磷，五氯化磷，三溴化磷，五溴化磷，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠中的一种或几种的混合物。

4.  如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的取代苄氧基是：4-甲氧基苄氧基，3，4-二甲氧基苄氧基，邻硝基苄氧基，2，6-二氯苄氧基，2，6-二氟苄氧基，4-苯基苄氧基，4-叠氮基苄氧基，4-甲亚砜基苄氧基，4-乙酰氨基苄氧基的一种或两种。

5.  如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的氢解反应的溶剂是：水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，异丙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯乙酸丁酯，乙酸异丙酯，一种或它们的混合物。

6.  如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的氢解反应的氢解催化剂是：5％钯碳，10％钯碳，瑞尼镍，氧化铝负载的铑催化剂等金属催化剂，一种或它们的混合物。

7.  如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的氢转移氢，其氢解试剂是：环己烯，环己二烯，甲酸，甲酸铵和异丙醇中的一种或几种的混合物。

8.  如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的氧化，还原脱保护基的方法是：钠/氨，钙/氨，锂/萘，三氯化铁/醋酸酐，三氧化铬/醋酸，二氧化钌/高碘酸钠，N-溴代丁二酰亚胺/碳酸钙，四氯化锡，DDQ，三甲基碘化硅，二甲基溴化硼，四氟硼酸三苯甲烷，叔丁基溴化镁，三氟化硼，三氯化硼，三溴化硼，三氯化铝，二氯化钯，二溴化锡，二氯化锌。

9.  如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的碱性钠盐是：碳酸钠，碳酸氢钠，亚硫酸钠，磷酸钠，磷酸氢二钠中的一种或几种的混合物。

一种β-甘油磷酸钠的合成方法
技术领域
本发明涉及一种磷缺乏症治疗剂或磷补充用营养药的合成方法，具体地说是β-甘油磷酸钠的合成方法。
背景技术
甘油磷酸钠，是α-甘油磷酸钠和β-甘油磷酸钠的混合物，作为补磷药物已被《中华人民共和国药典》(2005年版，二部)所收载，用于预防和治疗骨质疏松症，骨质软化病等。β-甘油磷酸钠可作为单独使用。
通过文献检索，合成β-甘油磷酸钠纯品的工艺未见报道，仅有相关的文献报道。1950年，Viscontin，M；Pudles，J.HelveticaChimica Acta(1950)，33，594-5，报道了β-甘油磷酸的合成方法，该方法是将1，3-二乙酰氧基-2-丙醇在吡啶中，与三氯氧磷反应，然后用氢氧化钡水溶液水解获得β-甘油磷酸。但该方法是合成β-甘油磷酸而非β-甘油磷酸钠，而且该方法的还有一个显著的不足之处：用氢氧化钡水溶液水解时，有80％的β-甘油磷酸转化为α-甘油磷酸，因此该方法实际上合成α-甘油磷酸和β-甘油磷酸的混合物的方法，反应式如下：

1957年1月，Chieko Urakami和Yoshiko Kakutani在Bulletinof the chemical Society of Japan，(1957)，30，21-5中报道了用纸色谱方法分离α-甘油磷酸钠和β-甘油磷酸钠，但分离量只有微克级；1957年6月Chieko Urakami等又报道了用柱色谱的方法分离α-甘油磷酸钠和β-甘油磷酸钠(Bulletin of the chemical Societyof Japan，(1957)，30，379-81.)，但也只有毫克级的分离量，达到工业化应用非常困难；1999年，Marinescu，Marin报道了在水溶液中以甘油和磷酸氢二钠反应合成甘油磷酸钠的方法(Rom 114618B3)，但得到的产物也是α-甘油磷酸钠和β-甘油磷酸钠的混合物，而直接合成β-甘油磷酸钠的方法未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β-甘油磷酸钠纯品的合成方法，该方法具有收率高，化学选择性好，反应条件温和，操作简便，产品纯度高，合成成本低等优点，是一种适宜大规模工业化生产的方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供了一种β-甘油磷酸钠纯品的合成方法，用反应式表示如下：

R为苄基或取代苄基
在上述的合成方法中，采用1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇(I)为原料和含磷化合物(II)反应，选择性生成化合物(III)，通过脱保护和碱中和，专一性地得到β-甘油磷酸钠。
本发明合成方法包括如下步骤：
1.1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙氧基磷酸(III)的合成
1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇(I)[参考文献：L.J.J Hronowski et al Carbohydrate Research，1991，219，33-49；D.Plusquellec，P.Rollin et al Eur.J.Org.Chem.2001，875-89]和含磷化合物(如三氯氧磷，五氧化二磷等)，在溶剂中生成化合物(III)，化合物(I)和(II)的摩尔比是1∶1-10，反应的溶剂是C_1-4的氯代烷烃，四氢呋喃，乙酸乙酯，苯，甲苯，正己烷，石油醚，卤代芳烃或它们的混合物；反应温度是-10-100℃，反应时间是5分钟至10小时，反应结束后按常规方法处理。
2.1，3-二羟基-2-丙氧基磷酸(即β-甘油磷酸)(IV)的合成
1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙氧基磷酸(III)溶解在溶剂中，在钯碳或相应的催化剂的催化下，脱去保护基，溶剂可以是甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯乙酸丁酯，乙酸异丙酯，水或它们的混合物。反应温度是20-100℃，反应时间是2-72小时，纯化采用溶剂萃取的方法。
3.β-甘油磷酸钠的合成
1，3-二羟基-2-丙氧基磷酸(即β-甘油磷酸)(IV)溶于适量的水中，用氢氧化钠或碱性钠盐的水溶液加入其中，调Ph＝8-12，当1，3-二羟基-2-丙氧基磷酸(即β-甘油磷酸)(IV)转化为钠盐时，蒸除大部分水，再冷冻干燥得到β-甘油磷酸钠的粗品，经重结晶得到β-甘油磷酸钠的纯品。
具体实施方式
通过如下的实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1 1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙氧基磷酸(III)的合成
1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇(I)54.4克(0.20mol)溶于200毫升的二氯甲烷中，加入39.5克的吡啶，冷却至-10℃，搅拌下滴加153.5克的三氯氧磷，于-10℃搅拌1小时后，让其自然升到室温搅拌3小时，减压蒸除过量的三氯氧磷，加入50毫升水，于室温下搅拌1小时，用200毫升的乙酸乙酯萃取，有机相依次用5％碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得56.3克浅黄色透明液体，收率：80％。MS：350.9(ESI)，HNMR：7.20-7.25(m，10H)，5.42-5.45(d，4H)，3.61-3.64(dd，4H).
实施例2 β-甘油磷酸钠的合成
1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙氧基磷酸(III)167克(0.47mol)溶于1200毫升的乙酸乙酯，加入到2升的压力釜中，加入8.3克的10％的钯碳，氢气置换3次，氢气压力加到50个大气压，于50℃搅拌20小时，加水500毫升，水层用乙酸乙酯萃取3次(200毫升x3)，水层调Ph＝9，减压蒸馏除去大部分水，残液冷冻干燥，得β-甘油磷酸钠粗品125克，重结晶得到白色晶体115克，收率80％，含量99％(HPLC，外标法)。Na：21.75％，P：14.70.％.