作为大麻素CBSUB1/SUB受体调节剂的4,5二氢1H吡唑衍生物.pdf

作为大麻素 CB1 受体调节剂的 4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑衍生 物
    技术领域 本发明涉及药物和有机化学领域， 并提供作为大麻素 CB1 受体调节剂的 4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡唑 ( 吡唑啉 ) 衍生物， 以及它们的中间体和制剂， 以及应用这些化合物的方法。
     背景技术
     大麻素 (CB) 受体为内源性大麻素系统的一部分， 该内源性大麻素系统与神经学、 精神病学、 心血管、 胃肠、 生殖和进食障碍以及癌症有关 (De Petrocellis， 2004 ； Di Marzo， 2004 ； Lambert， 2005 ； Vandevoorde， 2005)。
     CB2 受体主要存在于免疫系统 ( 脾、 扁桃体、 免疫细胞 )， 而且还存在于星形胶质细 胞、 小胶质细胞并且一定程度地存在于中枢神经系统。CB2 受体调节已经与炎症性和神经 性疼痛的感受， 以及过敏、 哮喘、 多发性硬化、 骨质疏松和 ( 神经 ) 炎症性状况有关系 (Van Sickle， 2005 ； Giblin， 2007 ； Ibrahim， 2005 ； Ashton， 2006， Ofek， 2006)。 SR141716A， 现称为利莫纳班， 及其它 CB1 受体调节剂 ( 包括 CB1/CB2 受体亚型选 择性受体拮抗剂 ) 具有数种潜在的治疗应用， 包括治疗以下障碍或状况的药剂 ： 精神病， 焦 虑症， 抑郁症， 注意缺陷， 记忆障碍， 认知障碍， 食欲障碍， 肥胖症， 成瘾， 欲望， 药物依赖性， 神经变性障碍， 痴呆， 张力障碍， 肌肉强直， 颤抖， 癫痫症， 多发性硬化， 创伤性脑损伤， 中风， 帕金森氏病， 阿尔茨海默氏病， 癫痫症， 亨廷舞蹈病， 图雷特综合征， 脑缺血， 脑中风， 颅脑创 伤， 中风， 脊髓损伤， 神经炎性障碍， 斑块硬化， 病毒性脑炎， 脱髓鞘作用相关的障碍， 以及用 于治疗疼痛障碍， 包括神经性疼痛障碍， 脓毒性休克， 青光眼， 糖尿病， 癌症， 呕吐， 恶心， 胃 肠机能紊乱， 胃溃疡， 腹泻， 性功能障碍， 冲动控制障碍和心血管障碍的药剂 (Boyd， ， 2005 ； Sorbera， 2005 ； Carai， 2005 ； Lange， 2004&2005 ； Hertzog， 2004 ； Smith， 2005 ； Thakur， 2005 ；
     Padgett， 2005 ； Muccioli， 2005&2006 ； Reggio， 2003 ； Adam， 2006 ；
     2007)。具有大麻素 CB1 受体拮抗或反向激动亲和性的二芳基吡唑啉衍生物已经在 WO 01/70700、 WO 03/026647、 WO 03/026648、 WO2005/074920 中被要求保护并由 Lange(2004a， b， 2005a， b) 进行了描述。充当对 CB1 受体的激动剂或部分激动剂的吡唑啉衍生物还没有被 报道， 但是某些吡唑啉衍生物已经被要求保护作为害虫控制剂 (JP 61189270) 和作为有丝 分裂驱动蛋白抑制剂 (WO2006/068933、 WO2003079973)。
     本发明的目的是开发具有 CB1 受体激动活性的新型化合物。 发明内容
     本发明人令人意外地发现， 用 ( 取代的 ) 烷基结构部分替换 WO01/70700 中描述的 4， 5- 二氢 - 吡唑中的 3- 芳基或 3- 杂芳基并结合 (1) 在吡唑啉结构部分 1- 位处的不同取 代模式和 (2) 在吡唑啉结构部分 5 位处存在一个或两个烷基取代基， 获得具有强效 CB1 受 体亲和性的新型化合物。发现这些化合物中的一些充当 CB1 受体的部分或完全激动剂。本 发明的化合物还显示对 CB2 受体的亲和性。该化合物可以充当 CB2 受体激动剂、 CB2 受体拮抗体或 CB2 受体反向激动剂。
     本发明涉及通式 (I) 的化合物 ：
     或其互变异构体、 立体异构体、 N- 氧化物、 同位素标记的类似物， 或任何上述物质 的药理学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物， 其中
     R 表示 C3-10 线性烷基、 C4-10 支化烷基、 C4-10 炔基、 C3-10- 杂烷基或 C5-8- 环烷基 -C1-5- 烷 基， 这些基团任选被 1-3 个氟原子取代或
     R 表示芳基 -C1-3- 烷基或杂芳基 -C1-3- 烷基， 其任选被 1-3 个取代基 Y 取代， 取代 基 Y 可以是相同或不同的， 选自甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基和 氰基， 或
     R 表示环丙基， 任选被 C1-5- 烷基、 苄基、 芳基或杂芳基取代， 这些基团任选被 1-3 个 取代基 Y 取代， 其中 Y 具有上述含义，
     R2 表示芳基或杂芳基， 其任选被 1-5 个取代基 Y 取代， 其中 Y 具有上述含义，
     n是0或1
     R3 表 示 线 性 或 支 化 C3-10 烷 基、 C3-8 环 烷 基、 C5-10- 双 环 烷 基、 C6-10- 三 环 烷 基 或 C8-11- 四环烷基， 这些基团任选被 1-5 个选自甲基、 乙基、 羟基、 氨基、 氟的取代基取代， 或
     R3 表示被芳基或杂芳基取代的 C3-8- 环烷基， 该芳基或杂芳基任选被 1-5 个取代基 Y 取代， 其中 Y 具有上文给出的含义， 或
     R3 表示 C5-8- 杂环烷基、 C6-10- 双环杂烷基、 C7-10- 三环杂烷基， 这些基团任选被 1-5 个选自甲基、 乙基、 羟基、 氨基或氟的取代基取代， 或
     R3 表示 C3-8 环烷基 -C1-3- 烷基、 C5-10- 双环烷基 -C1-3- 烷基、 C6-10- 三环烷基 -C1-3- 烷 基， 这些基团任选被 1-5 个选自甲基、 乙基、 羟基、 氨基或氟的取代基取代， 或
     R3 表示支化或线性 C3-8 杂环烷基 -C1-3- 烷基、 C5-10 双环杂烷基 -C1-3- 烷基、 C6-10- 三 环杂烷基 -C1-3- 烷基， 这些基团任选被 1-5 个选自甲基、 乙基、 羟基、 氨基或氟的取代基取 代， 或
     R3 表示芳基或杂芳基， 其任选被 1-5 个取代基 Y 取代， 其中 Y 具有上述含义， 或
     R3 表示芳基 -C1-5- 烷基、 杂芳基 -C1-5- 烷基或二 ( 杂 ) 芳基 -C1-5- 烷基， 在这些基 团中， 苯基或杂芳环任选被 1-5 个取代基 Y 取代， 其中 Y 具有上述含义， 或
     R3 表示线性或支化 C4-8 烯基或 C4-8 炔基， 该线性或支化 C4-8 烯基或 C4-8 炔基任选被 其包含 1-2 个选自 N、 O 1-3 个氟原子取代， 或当 n ＝ 1 时， R3 表示支化或线性 C2-10- 杂烷基， 或 S 的杂原子，
     R5 表示氢原子或 C1-2 烷基， 其任选被 1-3 个氟原子取代，
     R6 表示 C1-2 烷基， 其任选被 1-3 个氟原子取代。
     在一些实施方案中， 本发明还涉及通式 (I) 的化合物， 其中 R2 表示任选被 1、 2或3 个取代基 Y 取代的苯基、 噻吩基或吡啶基， 其它符号具有上文给出的含义。
     其它实施方案提供一种或多种通式 (I) 的化合物， 其中 n ＝ 1， R2 表示任选被 1、 2 或 3 个取代基 Y 取代的苯基、 噻吩基或吡啶基， 其它符号具有上文给出的含义。
     其它实施方案提供一种或多种通式 (I) 的化合物， 其中 ： n ＝ 1， R2 表示任选被 1、 2 或 3 个取代基 Y 取代的苯基、 噻吩基或吡啶基， R5 表示氢原子或甲基， R6 表示甲基， 其它符 号具有上文给出的含义。
     其它实施方案提供一种或多种通式 (I) 的化合物， 其中 ： n ＝ 1， R 表示任选被 1-3 个氟原子取代的 C4-8 支化或 C3-8 线性烷基， R2 表示任选被 1、 2 或 3 个取代基 Y 取代的苯基， R5 表示氢原子或甲基， R6 表示甲基， 其它符号具有上文给出的含义。
     最特别地， 本发明涉及通式 (I) 的化合物， 其中 n ＝ 1， R 表示 C3-5 线性烷基， R2 表 示任选被卤素原子取代的苯基， R5 表示氢原子或甲基， R6 表示甲基， 其它符号具有上文给出 的含义。
     本发明通式 (I) 的化合物， 以及它们药理学上可接受的盐具有大麻素 CB1 受体调 节活性。本发明的化合物还具有对 CB2 受体的亲和性。它们可用于治疗其中涉及大麻素受 体的障碍， 或可以经由那些受体的操控而被治疗的障碍。
     本发明的其它实施方案包括 ：
     用于治疗例如， 可以通过调节大麻素 CB1 受体而被治疗的障碍或状况的药物组合 物， 该组合物包含通式 (I) 的化合物或其制药上可接受的盐， 以及制药上可接受的载体 ；
     治疗可以通过调节大麻素 CB1 受体而被治疗的障碍或状况的方法， 该方法包括对 需要此种治疗的哺乳动物施用通式 (I) 的化合物或其制药上可接受的盐 ；
     用于治疗， 例如， 选自如下障碍或状况的药物组合物 ： 精神病， 焦虑症， 抑郁症， 注 意缺陷， 记忆障碍， 认知障碍， 食欲障碍， 肥胖症， 成瘾， 欲望， 药物依赖性， 神经变性障碍， 痴 呆， 张力障碍， 肌肉强直， 颤抖， 多发性硬化， 创伤性脑损伤， 中风， 帕金森氏病， 阿尔茨海默 氏病， 癫痫症， 亨廷顿舞蹈病， 图雷特综合征， 脑缺血， 脑中风， 颅脑创伤， 中风， 脊髓损伤， 神 经炎性障碍， 斑块硬化， 病毒性脑炎， 脱髓鞘作用相关障碍， 以及用于治疗疼痛障碍， 包括慢 性疼痛、 神经性疼痛、 急性疼痛和炎症性疼痛， 骨质疏松， 脓毒性休克， 青光眼， 糖尿病， 呕 吐， 恶心， 胃肠机能紊乱， 胃溃疡， 腹泻， 性功能障碍， 冲动控制障碍和心血管障碍的药物组 合物 ；
     治疗选自本文所列障碍的障碍或状况的方法， 该方法包括对需要此种治疗的哺乳 动物施用通式 (I) 的化合物或其制药上可接受的盐 ；
     用于治疗选自本文所列障碍的障碍或状况的药物组合物， 该组合物包含通式 (I) 的化合物或其制药上可接受的盐， 以及制药上可接受的载体 ；
     治疗可以通过调节大麻素 CB1 受体治疗的障碍或状况的方法， 该方法包括对需要 此种治疗的患者施用通式 (I) 的化合物或其制药上可接受的盐。
     拮抗大麻素 CB1 受体的方法， 该方法包括给需要它的受治疗者施用有效量的通式 (I) 的化合物 ；
     本发明还提供根据通式 (I) 的化合物或盐用于制备药剂的用途。本发明进一步涉及组合疗法， 其中将本发明的化合物， 或其制药上可接受的盐， 或 包含本发明化合物的药物组合物或制剂同时或依次施用或作为与另一种治疗剂 ( 或其它 几种治疗剂 ) 的组合制剂施用， 用于治疗一种或多种本文中所列的状况。此类其它治疗剂 可以在施用本发明化合物之前、 同时或之后施用。
     本发明还提供用于治疗可以通过调节大麻素 CB1 受体而被治疗的障碍或状况的化 合物、 药物组合物、 药剂盒 (kits) 和方法， 该方法包括对需要此种治疗的患者施用通式 (I) 的化合物或其制药上可接受的盐。
     本发明的化合物具有大麻素 CB1 受体调节活性。例如， 使用本文描述的或本领域 中已知的一种或多种试验可容易地证实本发明化合物的 ( 拮抗 ) 激动活性。
     本发明还提供本发明化合物的制备方法和那些方法中使用的中间体。
     本发明化合物可以包含一个或多个不对称中心并且因此可以作为外消旋物和外 消旋混合物、 单一对映体、 非对映体混合物和个体非对映体存在。
     本发明的所有化合物确实包含至少一个手性中心 ( 在 4， 5- 二氢吡唑环的 4- 位 )。 可以存在附加的不对称中心， 这取决于该分子上各种取代基的性质。每个这样的不对称中 心将独立地产生两个光学异构体， 并且希望在混合物中的和作为纯或部分纯化的化合物的 所有可能的光学异构体和非对映体包括在本发明范围内。 本发明意图涵盖这些化合物的所 有这样的异构化形式。这些非对映体的独立的合成或它们的色谱分离可以按本领域中已 知的那样通过合适的修改本文公开的方法实现。可以通过结晶产物或结晶中间体的 X- 射 线结晶学测定它们的绝对立体化学， 如果有必要， 将所述结晶产物或结晶中间体采用包含 已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生。如果需要的话， 可以分离化合物的外消旋混合物 以致分离出个体对映体。分离可以通过本领域中熟知的方法进行， 例如将化合物的外消旋 混合物偶合到对映异构纯的化合物上以形成非对映体混合物， 接着通过标准方法， 例如分 级结晶或色谱法将个体非对映体分离。该偶合反应通常使用对映异构纯的酸或碱， 例如 (-)- 二 - 对甲苯酰基 -D- 酒石酸和 / 或 (+)- 二 - 对甲苯酰基 -L- 酒石酸形成盐。然后可 以通过裂解所添加的手性残基， 将该非对映体衍生物转变成纯的对映体。还可以通过色谱 法利用手性固定相直接地将该化合物的外消旋混合物分离， 该方法是本领域中熟知的。或 者， 可以通过立体选择性合成使用具有已知构型的光学纯原料或试剂通过本领域中熟知的 方法获得化合物的任何对映体。
     通式 (I) 的化合物的顺和反异构体或其制药上可接受的盐也在本发明范围内， 并 且这也适用于通式 (I) 的化合物的互变异构体或其制药上可接受的盐。
     化合物的一些晶型可以作为多晶型存在， 并且认为其本身包括在本发明中。 此外， 一些化合物可以与水 ( 即， 水合物 ) 或常用的有机溶剂形成溶剂合物， 并且也认为此类溶剂 合物被包括在本发明范围内。
     同位素标记的通式 (I) 的化合物或其制药上可接受的盐 ( 包括将可通过 PET 或 SPECT 检测的同位素标记的通式 (I) 的化合物 ) 也包括在本发明范围内， 并且用 [13C]-、 [14C]-、 [3H]-、 [18F]-、 [125I]- 或适合于受体结合或代谢研究的其它同位素富集的原子标记 的通式 (I) 的化合物同样包括在本发明范围内。
     本发明的化合物还可以用作神经学功能、 功能障碍和疾病的生化研究中的试剂或 标准品。定义
     在本文公开的化合物的描述中使用的一般术语具有它们通常的含义。本文所使 用的术语烷基表示一价饱和、 支化或直链烃链。除非另有说明， 此种链可以包含 1-18 个碳 原子。此类烷基的代表是甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异 戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基、 十三烷基、 十四烷 基、 十五烷基、 十六烷基、 十七烷基、 十八烷基等。当限制为低级 “lower” 时， 烷基将包含 1-6 个碳原子。相同的碳含量适用于母体术语 ‘烷烃’ 和派生术语例如 ‘烷氧基’ 。含结构部分 的各种烃的碳含量由表示该结构部分中最小和最大碳原子数的前缀表示， 即前缀 Cx-y 限定 所存在的碳原子的数目为整数 “x” 至整数 “y” ， 包括这两个端点。例如， “烷基 (C1-3)” 是指 甲基、 乙基、 正丙基或异丙基， “烷基 (C1-4)’ 是指甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2- 丁 基、 异丁基或叔丁基。术语 ‘烯基’ 表示含一个或多个碳 - 碳双键的直链或支化烃基， 例如 乙烯基、 烯丙基、 丁烯基等， 并且例如表示 (C2-4) 烯基。在 ‘炔基’ 中， 直链或支化烃基具有一 个或多个碳 - 碳三键， 例如乙炔基、 炔丙基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基等， 并且例如表示 (C2-4) 炔 基。除非另有说明， ‘烯基’ 和 ‘炔基’ 链可以包含 1-18 个碳原子。
     术语 ‘酰基’ 是指烷基 (C1-3) 羰基， 芳基羰基或芳基 - 烷基 (C1-3) 羰基。 ‘芳基’ 涵盖 单环或多环芳族基， 包括苯基、 萘基、 1， 2， 3， 4- 四氢 - 萘基、 茚基、 芴基、 蒽基、 菲基、 并四苯 基和薁基。 ‘杂芳基’ 涵盖单环或多环杂芳族基团， 包括呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噁唑基、 噻 唑基、 咪唑基、 咪唑并 [2， 1-b][1， 3] 噻唑基、 吡唑基、 异噁唑基、 异噻唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 1， 3， 5- 三嗪基、 吲唑基、 吲哚基、 吲嗪基、 异吲哚基、 苯并 [b] 呋喃基、 1， 2， 3， 4- 四氢异 - 喹啉基、 茚满基、 茚基、 苯并 [b] 噻吩基、 2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二噁英 -5- 基、 苯并咪唑基、 噌啉基、 咔唑基、 吖啶基、 吩嗪基、 吩噻嗪基、 吩噁嗪基、 苯并噻唑基、 苯并 [1， 2， 5] 噻二唑基、 嘌呤基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹嗪基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 1， 8- 萘啶基 和蝶啶基。
     ‘卤代’ 或 ‘卤素’ 是指氯、 氟、 溴或碘 ； ‘杂烷基’ 、 ‘杂芳族’ 等中的 ‘杂’ 是指包含一 个或多个 N、 O 或 S 原子。 ‘杂烷基’ 包括在任何位置具有杂原子的烷基， 因此包括 N- 键合、 O- 键合或 S- 键合的烷基。
     术语 “取代的” 是指所指定的基团或结构部分带有一个或多个取代基。当任何基 团可以携带多个取代基， 并且提供许多可能的取代基时， 所述取代基是独立选择的， 并且无 须是相同的。术语 “未取代的” 是指所指定的基团不带取代基。在取代基方面， 术语 “独立 地” 是指当可能多于一个这样的取代基时， 它们可以是彼此相同或不同的。
     ‘C3-8- 环烷基’ 是指环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基或环辛基 ； ‘C5-8 杂环 烷基’ 是指含杂原子的环， 包括哌啶基、 吗啉基、 氮杂环庚烷基、 吡咯烷基、 硫代吗啉基、 哌嗪 基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基 ； ‘C5-10- 双环烷基’ 是指碳双环环系， 包括二环 [2.2.1] 庚烷基、 二环 [3.3.0] 辛烷基或二环 [3.1.1] 庚烷基 ； ‘C6-10- 三环烷基’ 是指碳三环环系， 包括 1- 金 刚烷基、 降金刚烷基和 2- 金刚烷基。缩写 ‘C8-11- 四环烷基’ 是指碳四环环系， 包括立方烷 基 (cubyl)、 高立方烷基 (homocubyl) 和双高立方烷基 (bishomocubyl)。
     在本文中用作另一种基团一部分的术语 “氧基” 、 “硫代” 和 “羰基” 分别是指氧原 子、 硫原子和羰基 (C ＝ O)， 用作两个基团之间的连接基， 例如羟基、 氧烷基、 硫代烷基、 羧基 烷基等。在本文中单独使用， 或作为另一种基团一部分使用的术语 “氨基” 是指可以是端基， 或两个其它基团之间的连接基的氮原子， 其中该基团可以是伯、 仲或叔 ( 分别是两个氢 原子与氮原子键合、 一个氢原子与氮原子键合和没有氢原子与氮原子键合 ) 胺。在本文中 用作另一种基团一部分的术语 “亚磺酰基” 和 “磺酰基” 分别是指 -SO- 或 -SO2- 基。
     为了提供更简明的描述， 同样在没有明确提及时， 术语 ‘化合物’ 包括互变异构体、 立体异构体、 N- 氧化物、 同位素标记的类似物或药理学上可接受的盐， 水合物或溶剂合物。
     本文所使用的术语 “离去基团” (L) 应该意指在取代或置换反应期间离开的带电 或不带电原子或基团。该术语是指可容易被亲核体， 例如胺、 硫醇或醇亲核体替换的基团。 此类离去基团是本领域中熟知的。实例包括 N- 羟基琥珀酰亚胺、 N- 羟基苯并三唑、 卤化物 (Br、 Cl、 I)、 三氟甲磺酸酯、 甲磺酸酯、 甲苯磺酸酯等。
     上面提及的化合物的 N- 氧化物属于本发明。叔胺可以产生或可以不产生 N- 氧化 物代谢物。N- 氧化发生的程度可从痕量至近乎定量的转化。N- 氧化物可能比它们对应的 叔胺更有活性或具有更少活性。虽然通过化学手段能容易地将 N- 氧化物还原成它们对应 的叔胺， 但这在人体中以不同的程度发生。一些 N- 氧化物经历几乎定量的还原转化， 成为 对应的叔胺， 在其它情况下， 转化是仅仅痕量的反应， 或者甚至完全不存在 (Bickel， 1969)。
     ‘形式’ 是涵盖所有固体 ： 多晶型、 溶剂合物、 无定形形式的术语。 “晶型” 是指相 同化合物的不同固体形式， 例如多晶型、 溶剂合物和无定形形式。 “共晶体” 是具有独特晶 格的多组分晶体 ： 采用中性化合物制备的新型化学物质。 “无定形形式” 是没有远程有序 的非结晶材料， 并且通常不产生特征性粉末 X 射线衍射图案。晶型已经由 Byrn(1995) 和 Martin(1995) 进行了一般描述。 “多晶型” 是其中化合物可以按不同的晶体堆积排列结晶 的晶体结构， 它们都具有相同的元素组成。 多晶型现象是经常产生的现象， 其受若干结晶条 件例如温度、 过饱和水平、 杂质的存在、 溶剂的极性、 冷却速率影响。 不同的多晶型通常具有 不同的 X 射线衍射图案、 固态 NMR 光谱、 红外或拉曼光谱、 熔点、 密度、 硬度、 晶体形状、 光和 电性能、 稳定性和溶解性。重结晶溶剂、 结晶速率、 储存温度及其它因素可能引起一种晶型 占主导地位。 ‘溶剂合物’ 通常是包含化学计量或非化学计量溶剂的晶型。通常， 在结晶过 程中， 一些化合物在结晶固体状态下具有俘获固定摩尔比的溶剂分子的倾向， 从而形成溶 剂合物。溶剂合物中的通常的溶剂包括 ： DMF、 DMSO、 二噁烷、 对二甲苯、 苯、 THF、 乙腈、 乙酸、 四氯化碳、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 甲醇、 丙酮、 1- 丙醇、 cyclohexamen、 乙酸乙酯、 乙醇、 二乙 醚和己烷。当溶剂是水时， 可以形成 ‘水合物’ 。此类水合物也包括在本发明中。实例包括 1/4 水合物、 二盐酸盐二水合物等。
     为了提供更简明的描述， 本文给出的一些数量表述没有用术语 “大约” 限制。应该 理解的是， 不管是否明确使用术语 “大约” ， 本文给出的每个量意指实际给出的值， 并且还意 指此类给出的值的近似值， 该近似值可以根据本领域的普通技术合理地被推导出来， 包括 由此类给出值的试验性或测量条件得出的近似值。
     在本说明书的整个描述和权利要求中， 单词 “包括” 和该单词的变型例如 “包含” 和 “包括” 没有排除其它添加剂、 组分、 整数或步骤的意图。
     虽然通式 (I) 的化合物可能以原料化学物质的形式施用， 但是优选将它们作为 ‘药物组合物’ 提供。根据另一个方面， 本发明提供了包含至少一种通式 (I) 的化合物、 至 少一种其制药上可接受的盐或溶剂合物， 或任何上述物质的混合物， 连同其一种或多种制 药上可接受的载体， 以及有或没有一种或多种其它治疗成分的药物组合物。该载体必须是“可接受的” ， 意思是与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。 本文所使用的术语 “组合 物” 涵盖包含预定量或比例的指定成分的产物， 以及由组合指定量的指定成分直接或间接 获得的任何产物。至于药物组合物， 这一术语涵盖包含一种或多种活性成分和含惰性成分 的任选载体的产物， 以及由组合、 络合或聚集任何两种或更多种成分， 或由解离一种或多种 成分， 或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接获得的任何产物。一 般而言， 如下制备药物组合物 ： 使活性成分均匀且紧密地与液体载体或细粉碎固体载体或 两者缔合， 然后如果有必要的话， 将该产物成形成所需制剂。 药物组合物包括足够的活性目 标化合物以对疾病的进程或状况产生预期效果。因此， 本发明的药物组合物涵盖通过将本 发明化合物和制药上可接受的载体掺合制备的任何组合物。所谓的 “制药上可接受的” 意 指载体、 稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
     本发明的化合物对大麻素 CB1 受体的亲和性如下面所述测定。根据通式 (I) 的给 定化合物测得的结合亲和性， 可以估算理论最低有效剂量。在等于测得的 Ki 值两倍的化合 物浓度下， 接近 100％大麻素 CB1 受体很可能将被化合物占有。假定理想的生物利用度， 将 该浓度转化成 mg 化合物 /kg 患者， 产生理论最低有效剂量。
     药物动力学、 药效学及其它考虑可以将实际施用的剂量改变到更高或更低值。活 性成分的典型的日剂量在宽范围内改变并且将取决于各种因素例如相关适应症、 给药途 径、 患者的年龄、 重量和性别， 并且可以由医生确定。 一般而言， 按单次或个体剂量施用给患 者的总日剂量可以总计例如， 为 0.001-10mg/kg 体重每天， 更通常 0.01-1,000mg 每天总活 性成分。将此种剂量施用给需要治疗的患者， 每天 1 至 3 次， 或功效需要的频率， 保持至少 两个月， 更通常至少六个月的周期， 或长期地。
     本文所使用的术语 “治疗上有效量” 是指治疗剂治疗可通过施用本发明组合物治 疗的状况的量。该量是足以在组织系统、 动物或人类中显示可检测的治疗或改善性响应的 量。该效果可以包括例如， 治疗本文列出的状况。受治疗者的精确的有效量将取决于该受 试者的大小和健康， 被治疗的状况的性质和程度， 治疗医生 ( 研究人员、 兽医、 医学博士或 其它临床医生 ) 的推荐， 以及为施用选择的疗法， 或疗法的组合。因此， 提前指定精确的有 效量是没有用处的。 “药物盐” 是酸 ： 碱络合物， 其包含活性药物成分 (API) 以及在相同晶 体结构中的附加的无毒分子物质。术语 “制药上可接受的盐” 是指在可靠医学判断范围内 适合于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、 刺激、 变态反应等的并且与合 理的利益 / 风险比例相称的那些盐。制药上可接受的盐是本领域中众所周知的。当最终分 离并纯化本发明化合物时可以原位制备它们， 或者可以单独地通过使它们与制药上可接受 的无毒碱或酸 ( 包括无机或有机碱和无机或有机酸 ) 反应来制备它们 (Berge， 1977)。制 药上可接受的盐中常用的阴离子包括 ： 氯离子、 溴离子、 硫酸根、 硝酸根、 磷酸根、 碳酸氢根、 甲磺酸根、 乙磺酸根、 isothianate、 甲苯磺酸根、 萘磺酸根、 苯磺酸根、 乙酸根、 丙酸根、 马来 酸根、 苯甲酸根、 水杨酸根、 富马酸根、 柠檬酸根、 乳酸根、 马来酸根、 酒石酸根、 双羟萘酸根、 琥珀酸根、 羟乙酸根、 己酸根、 辛酸根、 癸酸根、 硬脂酸根、 油酸根、 天冬氨酸根和谷氨酸根。 制药上可接受的盐中常用作平衡离子的阳离子包括 ： 钠、 钾、 钙、 镁、 锂、 锌、 铝、 精氨酸、 赖氨 酸、 组氨酸、 三乙胺、 乙醇胺、 三乙醇胺、 乙二胺 (ethilenediamine)、 葡甲胺、 普鲁卡因和二 苄基乙二胺。
     ‘游离碱’ 形式可以如下再生 ： 使盐与碱或酸接触， 并以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式在某些物理性能， 例如在极性溶剂中的溶解性方面与各种盐形式不同， 但该盐在别的方面却等同于用于本发明目的的化合物的母体形式。 ‘络合物’ 是指本发明化 合物 ( 例如通式 (I) 的化合物 ) 与金属离子络合的络合物， 其中至少一种金属原子被螯合 或隐蔽。通过本领域中熟知的方法 (Dwyer， 1964) 制备络合物。
     本文所使用的术语 “治疗” 是指哺乳动物 ( 例如人类 ) 的状况或疾病的任何处理， 并且包括 ： (1) 抑制疾病或状况， 即阻止其发展， (2) 减轻疾病或状况， 即导致该状况消退， 或 (3) 终止疾病的症状。术语 “抑制” 包括其公认的含义， 包括阻止， 防止， 约束， 减轻， 改善 和减缓， 终止或反转进展、 程度或所产生的症状。因而， 本发明方法同时包括医学治疗和 / 或预防性给药， 视情况而定。本文所使用的术语 “医学治疗” 旨在包括对人类或其它哺乳动 物在体内或离体进行的预防性、 诊断性和治疗性方案。 “哺乳动物” 包括具有经济重要性的 动物， 例如牛科、 羊科和猪科动物， 特别是产生肉的那些， 以及家畜、 运动动物、 动物园动物 和人类， 后者是优选的。本文所使用的术语 “受治疗者” 是指动物， 优选哺乳动物， 最优选人 类， 其是治疗、 观察或实验的对象。
     简称和专业术语
     ACN 乙腈
     API 活性药物成分
     API-ES 大气压电离 - 电喷雾
     BOC 叔丁氧基羰基
     BSA 牛血清白蛋白
     CB1 大麻素受体亚型 -1
     CB2 大麻素受体亚型 -2
     CHO 中国仓鼠卵巢 ( 细胞 )
     CNS 中枢神经系统
     CUR 帘幕气
     DF 偏转器电压
     DIPEA N， N- 二异丙基乙胺
     DMAP 4- 二甲基氨基吡啶
     DMEM Dulbecco 改进 Eagle 培养基
     DMF N， N′ - 二甲基甲酰胺
     DMSO 二甲亚砜
     DSC 差示扫描量热法
     EDCI 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐
     EP 入口电势
     Et3N 三乙胺
     FP 聚焦电势
     g 克
     h 小时
     HOBt N- 羟基苯并三唑
     HPLC 高效液相色谱法IBMX 3- 异丁基 -1- 甲基黄嘌呤 IS 离子喷射电压 MeOH 甲醇 mg 毫克 min 分钟 ml 毫升 m.p. 熔点 c.q. 熔程 MTBE 甲基叔丁基醚 NBS N- 溴代琥珀酰亚胺 NEB 雾化器气体 NMM N- 甲基吗啉 NMR-NOE 核磁共振 - 核磁欧沃豪斯效应 PBS 磷酸盐缓冲盐水 PET 正电子发射断层摄影术 Rf 保留系数 ( 薄层色谱法 ) Rt RT SPECT TEM THF 保留时间 (LC/MS) 室温 单光子发射计算机断层摄影术 温度 四氢呋喃具体实施方式
     实施例 1 ： 材料和方法
     在 Varian 300MHz 仪器、 Varian UN400 仪器 (400MHz) 上， 使用 DMSO-d6 或 CDCl3 作 1 为溶剂， 采用四甲基硅烷作为内标物， 记录 H NMR 光谱。 在 Varian UN400 仪器上使用 CDCl3 13 作为溶剂， 记录 C NMR 光谱。在四甲基硅烷的低磁场以 ppm(δ 刻度 ) 给出化学位移。以 Hz 表示偶合常数 (J)。使用硅胶 60(0.040-0.063mm， Merck) 进行急骤色谱法。使用硅胶 60(0.063-0.200mm， Merck) 进行柱色谱法。 使用 Supelco 设备、 VersaFLASHTM 柱、 VersaPakTM 二氧化硅筒、 Büchi UV 监测器 C-630、 Büchi 泵模件 C-605、 Büchi 级分收集器 C-660 和 Büchi 泵操纵器 C-615 进行 Sepacore 色谱分离。在 Büchi B-545 熔点测定仪上记录或通过 DSC 法测定熔点。在光学活性偏光计上测量旋光度 ([α]D)。以 deg/dm 给出旋光度， 以 g/100mL 的指定溶剂， 报道浓度值并在 23℃下记录。
     实施例 2 ： 合成的一般方面
     可以通过公开的方法 (Barluenga， 1999( 和其中引用的参考文献 ) ； Wang， 2003)， 制备吡唑啉衍生物。 在方案 1 中概括了具有通式 (I) 的化合物的合成。 通式 (II) 的酮衍生 物可以通过本领域技术人员已知的各种方法制得。实例是 Weinreb 酰胺 RC( ＝ O)N(OCH3) CH3 的应用， 其可以与格利雅试剂 R2CH2MgCl 或 R2CH2MgBr 起反应， 或 RMgBr 或 RMgCl 与通式 R2CH2C( ＝ O)N(OCH3)CH3 的 Weinreb 酰胺的反应。或者， 格利雅试剂 R2CH2MgCl 或 R2CH2MgBr 可以与 HCN 起反应， 接着酸性水解， 例如通过使用盐酸进行酸性水解。其中 R 和 R2 具有上述含义的通式 (II) 的酮衍生物可以在碱， 例如甲醇钠存在下与通式 R5R6CHI 的卤化物衍生 物起反应， 以产生通式 (IIa) 的化合物， 其中 R、 R2、 R5 和 R6 具有上述含义。通式 (IIa) 的化 合物可以与溴化剂例如 N- 溴代琥珀酰亚胺 (NBS)， 优选在自由基引发剂例如过氧化二苯甲 酰存在下， 在惰性有机溶剂例如四氯化碳中起反应以产生通式 (IIb) 的化合物， 其中 R、 R2、 R5 和 R6 具有上述含义。通式 (IIb) 的化合物可以通过消除反应在升高的温度下在有机溶 剂例如二甲基甲酰胺中与氯化锂反应， 以产生通式 (III) 的化合物， 其中 R、 R2、 R5 和 R6 具有 上述含义。通式 (III) 的烯酮衍生物可以与肼、 肼盐或水合肼起反应， 以产生通式 (IV) 的 4， 5- 二氢吡唑衍生物。
     通式 (IV) 的化合物可以与其中 R3 具有上述含义的羧酸 R3-CO2H 在 “活化试剂” 或偶合试剂存在下在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中起反应， 以产生通式 (I) 的吡唑啉衍生 物， 其中 n ＝ 0 并且所有其它符号具有上文给出的含义。关于胺的活化和偶合到羧酸上 的方法的附加信息可以在文献中找到 (Bodanszky， 1994 ； Akaji， 1994 ； Albericio， 1997 ； Montalbetti， 2005)。
     或者， 其中 R、 R2、 R5 和 R6 具有上述含义的通式 (IV) 的化合物可以与其中 R3 具有 上述含义的酰基氯 R3-COCl 起反应， 以产生通式 (I) 的吡唑啉衍生物， 其中 n ＝ 0 并且所有 其它符号具有上文给出的含义。此种反应优选在碱例如三乙胺或 DIPEA(Hünig 碱 ) 存在下 进行。 其中 R、 R2、 R5 和 R6 具有上述含义的通式 (IV) 的化合物可以与其中 R3 具有上述含 义的异氰酸酯衍生物 R3-N ＝ C ＝ O(VII) 在惰性有机溶剂例如二乙醚存在下起反应， 以产生 通式 (I) 的吡唑啉 -1- 甲酰胺衍生物， 其中 n ＝ 1 并且所有其它符号具有上文给出的含义。 异氰酸酯 R3-N ＝ C ＝ O 也可以原位由相应的胺 R3-NH2 和羰基供体例如光气、 双光气 ( 氯甲 酸三氯甲酯 ) 或三光气 ( 双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯 ) 制备。或者， 异氰酸酯 R3-N ＝ C ＝ O 可 以由相应的羧酸 R3-COOH 经由酰基叠氮化物 R3-CON3 按 Curtius 重排制备。
     或者， 其中 R5 和 R6 具有上述含义的通式 (IIIa) 的 Weinreb 酰胺 ( 其可以由相应 的丙烯酸衍生物根据本领域技术人员熟知的方法获得 ) 可以与其中 R 具有上述含义的通式 RMgBr 的格利雅试剂在惰性有机溶剂例如四氢呋喃存在下起反应， 以产生通式 (IIIb) 的酮 衍生物。通式 (IIIb) 的化合物也可以由通式 R-C( ＝ O)-N(OCH3)CH3 的 Weinreb 酰胺和通 式 R5R6C ＝ CHMgBr 的烯属格利雅试剂制备， 其中 R5 和 R6 具有上述含义。 所得的通式 (IIIb) 的酮衍生物可以在惰性有机溶剂例如二氯甲烷存在下在其烯键处用溴溴化， 接着与碱例如 三乙胺反应以在所谓的一锅反应中提供通式 (IIIc) 的化合物。一般通式 (IIIc) 的化合物 可以在过渡金属催化的交叉偶合反应， 例如所谓的 Suzuki-Miyaura 反应 (Miyaura， 1995) 中在基于钯的催化剂例如 Pd(OAc)2 和适合的配体， 例如 X-Phos、 Ruphos 或 S-Phos 等存在 下与通式 R2-B(OH)2 的化合物反应， 以产生通式 (III) 的化合物， 其中 R、 R2、 R5 和 R6 具有上 述含义。
     方案 1
     或者， 通式 (IV) 的化合物 ( 其中 R、 R2、 R5 和 R6 具有上述含义 ) 可以与光气、 双光 气或三光气起反应， 以产生通式 (VIII) 的化合物， 其中 R 和 R2 具有上述含义 ( 方案 2)。此 类反应优选在碱例如三乙胺或 DIPEA(Hünig 碱 ) 存在下进行。通式 (VIII) 的化合物可以 在惰性溶剂例如二氯甲烷中与化合物 NH2R3 反应， 以产生通式 (I) 的吡唑啉 -1- 甲酰胺衍生 物， 其中 n ＝ 1。
     方案 2
     特定合成程序的选择取决于本领域技术人员已知的因素例如官能团与所使用的 试剂的相容性， 使用保护基的可能性， 催化剂， 活化和偶合试剂和存在于被制备的最终化合
     物之中的最终结构特特征。
     其中 R 选自任选被 1-3 个取代基 Y1 取代的苯基、 吡啶基或噻吩基， 其中 Y1 选自卤 素、 甲基、 CF3、 OCF3 或 OCH3， R2 表示正丙基、 正丁基、 正戊基、 1， 1- 二甲基丙基、 1， 1- 二甲基 丁基、 3， 3， 3- 三氟丙基、 4， 4， 4- 三氟丁基或 1， 1- 二甲基 -3， 3， 3- 三氟丙基的通式 (III) 的 化合物是新的。此类化合物可用于合成通式 (I) 的化合物。
     其中 R、 R2、 R5 和 R6 具有上文所给出的相同含义的通式 (IV) 的化合物是新的。此 类化合物可用于合成通式 (I) 的化合物。
     其中 R、 R 2、 R5 和 R6 具有上文所给出的相同含义的通式 (VIII) 的化合物是新的。 它们可用于合成其中 n ＝ 1 的通式 (I) 的化合物。
     制药上可接受的盐可以使用本领域中熟知的标准程序， 例如通过将本发明的化合 物与适合的酸， 例如无机酸例如盐酸， 或与有机酸例如富马酸混合而获得。根据这些程序， 制备了下述化合物。它们旨在进一步更详细地说明本发明， 并因此不认为以任何方式限制 本发明范围。 对本领域技术人员来说， 通过考虑在此公开的本发明说明书以及实践， 本发明 的其它的实施方案将是显而易见的。因此希望本说明书和实施例仅认为是示例性的。
     实施例 3 ： 中间体的合成和光谱数据
     中间体 II-1
     部分 A ： 向戊酸 (10.9ml， 0.1mol) 在二氯甲烷 (200ml) 中的磁力搅拌的溶液中依 次添加 ： N- 甲基 -N- 甲氧基 - 胺 . 盐酸盐 (10.14 克， 0.104mol)， N- 甲基吗啉 (22.9ml， 0.208mol)， 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺 .HCl(EDCl)(19.92 克， 0.104mol) 和 HOBt(14.04 克， 0.104mol) 并且在室温下使所得的混合物反应 20 小时。 依次用水、 柠檬酸水 溶液 (24 克柠檬酸在 250ml H2O 中的溶液 ) 和 5％ NaHCO3 水溶液洗涤所获得的悬浮液。在 Na2SO4 上干燥有机层， 过滤并浓缩而获得为无色油的戊酸甲氧基 - 甲基 - 酰胺 (12.31 克， 1 85％产率 )。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.93(t， J ＝ 7， 3H)， 1.31-1.43(m， 2H)， 1.57-1.66(m， 2H)， 2.42(br t， J ＝ 7， 2H)， 3.18(s， 3H)， 3.69(s， 3H)。
     部分 B ： 在 0℃下向戊酸甲氧基 - 甲基 - 酰胺 (8.6g， 59.3mmol) 在无水 THF(100ml) 中的磁力搅拌的溶液中缓慢地添加氯化苄基镁 ( 在 THF 中的 2M 溶液， 45ml， 90mmol) 并且 在氮气气氛中， 在室温下使所得的混合物反应 20 小时。将反应混合物倒入过量的冷 (0℃ ) 盐酸水溶液 (4N 溶液 ) 中并用 MTBE 萃取。在 Na2SO4 上干燥有机层， 过滤并浓缩而获得粗 产物。使用 Sepacore 设备 ： 梯度 ： ( 石油醚 / 二乙醚＝ 98/2(v/v)) ＝＞ ( 石油醚 / 二乙醚 ＝ 95/5(v/v)) 进一步纯化该粗产物而获得为无色油的 1- 苯基己烷 -2- 酮 ( 中间体 II-1) 1 (7.38 克， 71 ％ 产 率 ) ； H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.86(t， J ＝ 7， 3H)， 1.21-1.31(m， 2H)， 1.48-1.58(m， 2H)， 2.41-2.47(m， 2H)， 3.68(s， 2H)， 7.18-7.36(m， 5H)。
     中间体 IIa-1
     在氮气气氛中， 向 1- 苯基己烷 -2- 酮 ( 中间体 II-1)(7.04 克， 0.04mol) 和甲醇钠 (4.32g， 0.08mol) 的冰冷磁力搅拌的混合物中逐滴添加 2- 碘丙烷 (15ml)。在回流温度下 加热所得的混合物 1 小时。允许所获得的混合物达到室温并浓缩。将所得的残留物置于二 乙醚和水中。分离二乙醚层并用 Na2S2O3 水溶液和水依次洗涤。在 Na2SO4 上干燥有机层， 过 滤并浓缩。 使用 Sepacore 设备 ： ( 石油醚 / 二乙醚＝ 19/1(v/v)) 进一步纯化该残留物而获 1 得为无色油的 2- 甲基 -3- 苯基 - 辛烷 -4- 酮 ( 中间体 IIa-1)(3.52 克 ) ； H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.66(d， J ＝ 7， 3H)， 0.81(t， J ＝ 7， 3H)， 0.96(d， J ＝ 7， 3H)， 1.10-1.24(m， 2H)， 1.36-1.54(m， 2H)， 2.29-2.47(m， 3H)， 3.30(d， J ＝ 10Hz， 1H)， 7.20-7.33(m， 5H)。
     Rf( 石油醚 / 二乙醚＝ 98/2(v/v)) ～ 0.25。
     类似地， 由 1- 苯基己烷 -2- 酮 ( 中间体 II-1)、 甲醇钠和乙基碘以 60％产率制备 1 3- 苯基辛烷 -4- 酮 ( 中间体 IIa-2)。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.81(d， J ＝ 7， 3H)， 0.83(t， J ＝ 7， 3H)， 1.11-1.24(m， 2H)， 1.38-1.55(m， 2H)， 1.64-1.76(m， 1H)， 2.00-2.11(m， 1H)， 2.28-2.42(m， 2H)， 3.53(t， J ＝ 7Hz， 1H)， 7.18-7.26(m， 3H)， 7.28-7.34(m， 3H)。
     中间体 IIb-1
     向 2- 甲基 -3- 苯基辛烷 -4- 酮 ( 中间体 IIa-1)(4.31 克， 0.02mol) 在 CCl4(40ml) 中的磁力搅拌的溶液中， 添加催化量的过氧化二苯甲酰和 NBS(6.56 克 )。在回流温度下加 热所得的混合物 6 小时。允许所获得的混合物达到室温。通过过滤除去所形成的沉淀物。 浓缩该滤液而获得为深色油 (6.77 克 ) 的被一些原料污染的粗 2- 甲基 -3- 溴 -3- 苯基辛 1 烷 -4- 酮 ( 中间体 IIb-1)。 H-NMR(400MHz， CDCl3) 特征信号 ： δ0.68(d， J ＝ 6， 3H)， 0.78(t， J ＝ 7， 3H)， 1.08(d， J ＝ 6， 3H)。
     类似地， 由在 CCl4 中的 3- 苯基辛烷 -4- 酮 ( 中间体 IIa-2)、 过氧化二苯甲酰和 NBS 以 74％产率制备 3- 溴 -3- 苯基辛烷 -4- 酮 ( 中间体 IIb-2)。 Rf( 石油醚 / 二乙醚＝ 99/1(v/ 1 v)) ＝ 0.2。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.81(t， J ＝ 7， 3H)， 0.84(t， J ＝ 7， 3H)， 1.14-1.24(m， 2H)， 1.41-1.62(m， 2H)， 2.20-2.47(m， 3H)， 2.65-2.75(m， 1H)， 7.29-7.43(m， 5H)。
     中间体 III-1
     在氮气气氛下， 将粗制的 2- 甲基 -3- 溴 -3- 苯基辛烷 -4- 酮 ( 中间体 IIb-1) 溶 于磁力搅拌的无水 DMF(35ml) 中。添加氯化锂 (3.2 克， 0.075mol) 并在 130℃下加热所得 的混合物 90 分钟。允许所得的混合物达到室温并随后倒入水中并用二乙醚萃取。分离有 机层并用水 (4 份 ) 洗涤。在 Na2SO4 上干燥有机层， 过滤并浓缩。使用 Sepacore 设备 ： (石 油醚 / 二乙醚＝ 98/2(v/v)) 纯化所获得的残留物而获得为浅黄色油的 2- 甲基 -3- 苯基 1 辛 -2- 烯 -4- 酮 ( 中间体 III-1)(1.96 克， 46 ％产率 ) ； H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.81(d， J ＝ 7， 3H)， 1.13-1.24(m， 2H)， 1.43-1.52(m， 2H)， 1.66(s， 3H)， 2.00(s， 3H)， 2.25(t， J ＝ 7， 2H)， 7.15(br d， J ＝ 8， 2H)， 7.20-7.39(m， 3H)。
     类 似 地， 使 用 Sepacore 设 备 ： ( 石 油 醚 / 二 乙 醚 ＝ 97/3(v/v)) 由 在 DMF 中 的 3- 溴 -3- 苯基辛烷 -4- 酮 ( 中间体 IIb-2) 和 LiCl 以 57％产率制备 3- 苯基辛 -2- 烯 -4- 酮 ( 中 间 体 III-2 ； 一 个 立 体 异 构 体 )。Rf( 石 油 醚 / 二 乙 醚 ＝ 95/5(v/v)) ～ 0.15。 1 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.87(d， J ＝ 7， 3H)， 1.23-1.34(m， 2H)， 1.52-1.61(m， 2H)， 1.72(d， J ＝ 7， 3H)， 2.53(t， J ＝ 7， 2H)， 6.97(q， J ＝ 7， 1H)， 7.10(br d， J ＝ 8， 2H)， 7.29-7.41(m， 3H)。
     中间体 III-3
     向 3- 溴 -2- 甲基 - 辛 -2- 烯 -4- 酮 (5 克， 20.54mmol)( 中间体 IIIc-1) 在氮气脱 气的正丁醇 (50ml) 中的磁力搅拌的溶液中依次添加噻吩 -3- 硼酸 (3.94 克， 30.80mmol)、 乙酸钯 (II)(46.11mg， 0.21mmol)、 2- 二环己基膦基 -2 ′， 6 ′ - 二甲氧基 -1， 1 ′ - 联苯 (S-Phos)(168.6mg， 0.41mmol) 和 K3PO4(8.72g， 41.07mmol) 并在 100℃下使所得的混合物反 应 2 小时。在真空中浓缩该混合物并通过 sepacore 色谱法 (40×150mm 柱 ) 纯化， 洗脱剂 ： ( 梯度 ： 洗脱剂 1 ： 石油醚 (40-60) ； 洗脱剂 2 ： 石油醚 (40-60)/ 二乙醚＝ 95/5(v/v)) 而获得 1 3-(3- 噻吩基 )-2- 甲基 - 辛 -2- 烯 -4- 酮 (2.80 克， 55％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.83(t， J ＝ 7， 3H)， 1.17-1.27(m， 2H)， 1.45-1.54(m， 2H)， 1.72(s， 3H)， 1.97(s， 3H)， 2.30(t， J ＝ 7.4， 2H)， 6.92(br d， J ＝ 5， 1H)， 7.04(br d， J ＝ 3， 1H)， 7.33(dd， J ＝ 5 和 3， 1H)。
     类 似 地，由 3- 溴 -2- 甲 基 - 辛 -2- 烯 -4- 酮 制 备 3-(3- 苯 并 噻 吩 基 )- 辛 -2- 烯 -4- 酮 ( 中 间 体 III-4)。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.75(t， J ＝ 7， 3H)， 1.08-1.19(m， 2H)， 1.39-1.50(m， 2H)， 1.63(s， 3H)， 2.14(s， 3H)， 2.20(t， J ＝ 7.4， 2H)， 7.21(s， 1H)， 7.36-7.41(m， 2H)， 7.56-7.59(m， 1H)， 7.88-7.92(m， 1H)。
     类 似 地， 由 中 间 体 IIIc-2 和 苯 基 硼 酸 (Ph-B(OH)2) 制 备 7， 7， 7- 三 氟 -3- 苯 1 基 -2- 甲 基 - 庚 -2- 烯 -4- 酮 ( 中 间 体 III-5)。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ1.66(s， 3H)， 2.07(s， 3H)， 2.28-2.49(m， 4H)， 7.14(d， J ＝ 8， 2H)， 7.30-7.42(m， 3H)。
     使用相似的方法还合成了中间体 III-6 至 III-11 ：
     由 中 间 体 IIIc-3 和 Ph-B(OH)2 制 备 中 间 体 III-6(5- 甲 基 -1， 4- 二 苯 1 CDCl3)δ1.64(s， 3H)， 2.00(s， 3H)， 2.56(t， J ＝ 7， 基 - 己 -4- 烯 -3- 酮 )。 H-NMR(400MHz， 2H)， 2.81(t， J ＝ 7， 2H)， 7.04(d， J ＝ 8， 2H)， 7.08-7.36(m， 8H)。
     由 中 间 体 IIIc-4 和 Ph-B(OH)2 制 备 中 间 体 III-7(2- 苯 基 -3- 甲 基 -1-(2- 苯 基 - 反 式 - 环 丙 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ1.15-1.24(m， 1H)， 1.66-1.72(m ， 4H) ， 2.02-2.08(m ， 4H) ， 2.47-2.54(m ， 1H) ， 6.90(br d ，J ＝ 8 ， 2H) ， 7.08-7.34(m， 8H)。
     由 2- 甲基 -3- 溴 - 辛 -2- 烯 -4- 酮和 4- 氯代苯基硼酸制备中间体 III-8(2- 甲 基 -3-(4- 氯 苯 基 ) 辛 -2- 烯 -4- 酮 )。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.82(t， J ＝ 7.4， 3H)， 1.14-1.25(m， 2H)， 1.43-1.53(m， 2H)， 1.66(s， 3H)， 2.00(s， 3H)， 2.24(t， J ＝ 7.4， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8， 2H)， 7.33(d， J ＝ 8， 2H)。
     由 2- 甲基 -3- 溴 - 辛 -2- 烯 -4- 酮和 3- 氟代苯基硼酸制备中间体 III-9(2- 甲 基 -3-(3- 氟 苯 基 ) 辛 -2- 烯 -4- 酮 )。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.82(t， J ＝ 7.4， 3H)， 1.13-1.24(m， 2H)， 1.43-1.53(m， 2H)， 1.66(s， 3H)， 2.01(s， 3H)， 2.26(t， J ＝ 7.4， 2H)， 6.86-7.03(m， 3H)， 7.29-7.36(m， 1H)。
     由 2- 甲基 -3- 溴 - 辛 -2- 烯 -4- 酮和 2- 甲氧基苯基硼酸制备中间体 III-10(2- 甲 基 -3-(2- 甲 氧 基 苯 基 ) 辛 -2- 烯 -4- 酮 )。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.80(t， J ＝ 7.4，
     3H)， 1.12-1.23(m， 2H)， 1.41-1.50(m， 2H)， 1.64(s， 3H)， 2.09(s， 3H)， 2.17(t， J ＝ 7.2， 2H)， 3.77(s， 3H)， 6.89(d， J ＝ 8， 1H)， 6.93-6.98(m， 1H)， 7.09(dd， J ＝ 8 和 2， 1H)， 7.27-7.33(m， 1H)。
     由 2- 甲基 -3- 溴 - 辛 -2- 烯 -4- 酮和 2- 氟代苯基硼酸制备中间体 III-11(2- 甲 基 -3-(2- 氟 苯 基 ) 辛 -2- 烯 -4- 酮 )。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.81(t， J ＝ 7.4， 3H)， 1.14-1.24(m， 2H)， 1.43-1.53(m， 2H)， 1.64(s， 3H)， 2.10(s， 3H)， 2.23(t， J ＝ 7.4， 2H)， 7.08-7.18(m， 3H)， 7.28-7.36(m， 1H)。
     中间体 IIIa-1
     向 3， 3- 二甲基丙烯酸 (25.0g， 250mmol) 在二氯甲烷 (400ml) 中的磁力搅拌的 溶液中依次添加 N， O- 二甲基羟基胺 . 盐酸盐 (26.79 克， 275mmol)、 N-(3- 二甲基氨基丙 基 )-N ′ - 乙基碳二亚胺 . 盐酸盐 (52.66 克， 275mmol) 和 1- 羟基苯并三唑 (16.87 克， 124.8mmol)。 采用冰浴冷却该混合物并添加 N- 甲基吗啉 (82.36ml， 749mmol) 并在室温下搅 拌所得的混合物 20 小时。添加水 (100ml) 并分离有机层， 并依次用柠檬酸 (0.5M 水溶液 )、 NaHCO3(5％水溶液 ) 和盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩而获得 N- 甲氧基 -N- 甲基 - 丙 1 烯酰胺 (29.53 克， 78.5％产率 )。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ1.91(d， J ＝ 2Hz， 3H)， 2.14(d， J ＝ 2Hz， 3H)， 3.20(s， 3H)， 3.68(s， 3H)， 6.12(br s， 1H)。
     中间体 IIIb-1
     在氮气气氛中， 向 N- 甲氧基 -N- 甲基 - 丙烯酰胺 (20 克， 132.7mmol) 在无水四 氢呋喃 (200ml) 中的磁力搅拌且冰冷却的溶液中缓慢地添加氯化正丁基镁 (132.7ml， 在 二乙醚中的 2M 溶液， 265mmol) 并搅拌所得的混合物 30 分钟。允许所得的混合物达到室 温并搅拌 40 小时。缓慢地添加氯化铵水溶液 ( 溶于 100ml 水中的 15 克 )， 接着添加乙酸 乙酯 (100ml)。分离有机层， 用盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并在真空中浓缩而获得粗制 的 2- 甲基 - 辛 -2- 烯 -4- 酮。Sepacore(80×150mm 柱 ) 分离 ( 洗脱剂 ： 石油醚 (40-60)/ 二乙醚＝ 95/5(v/v)) 产生为无色油 (9.30 克， 47 ％产率 ) 的 2- 甲基 - 辛 -2- 烯 -4- 酮 1 ( 中 间 体 IIIb-1)。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.91(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.27-1.38(M， 2H)， 1.52-1.62(m， 2H)， 1.89(s， 3H)， 2.14(s， 3H)， 2.39(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 6.08(br s， 1H)。
     中间体 IIIb-2、 IIIb-3 和 IIIb-4
     在 0℃下向 4， 4， 4- 三氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基 - 丁酰胺 (6.17g ； 33.3mmol) 在无水 THF(100ml) 中的溶液中逐滴添加 2- 甲基 -1- 溴化丙烯基镁 (100ml ； 0.50mol/l 溶液， 在 THF 中； 50mmol)。在室温下搅拌所获得的混合物过夜。该反应混合物变黄和混浊。逐滴添加在 50ml THF 中的 5ml 水， 接着添加 100ml 5M HCl。 搅拌所得的混合物 15 分钟。 添加 200ml 盐水 并用 200ml 二氯甲烷萃取三次。合并有机层并随后干燥并在真空中浓缩而获得 5.52g 深红
     色油。 急骤色谱纯化 ( 硅胶， 用石油醚 (40-65)/ 二乙醚＝ 98/2 → 95/5(v/v) 梯度洗脱 ) 产 1 生 (3.14g)7， 7， 7- 三氟 -2- 甲基 - 庚 2- 烯 -4- 酮 ( 中间体 IIIb-2)。 H-NMR(400MHz， CDCl3) δ1.91(br s， 3H)， 2.17(br s， 3H)， 2.36-2.48(m， 2H)， 2.68(br t， J ＝ 7Hz， 2H)， 6.08(br t， J ＝ 2， 1H)。
     使用相似的方法， 合成中间体 IIIb-3 和 IIIb-4 ： 1
     中 间 体 IIIb-3 ： 5- 甲 基 -1- 苯 基 - 己 -4- 烯 -3- 酮 ： H-NMR(400MHz， CDCl3) δ1.85(br s， 3H)， 2.14(br s， 3H)， 2.70(t， J ＝ 7， 2H)， 2.90(t， J ＝ 7Hz， 2H)， 6.04(br t， J ＝ 2， 1H)， 7.12-7.18(m， 3H)， 7.21-7.27(m， 2H)。
     中 间 体 IIIb-4 ： 3- 甲 基 -1-(2- 苯 基 - 反 式 - 环 丙 基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮 ： 1 H-NMR(400MHz ，CDCl 3 ) δ 1.29-1.36(m ， 1H) ， 1.66-1.72(m ， 1H) ， 1.88(br s ， 3H) ， 2.13-2.18(m， 4H)， 2.47-2.54(m， 1H)， 6.23(br s， 1H)， 7.08(d， J ＝ 8， 2H)， 7.14-7.19(m， 1H)， 7.22-7.28(m， 2H)。
     中间体 IIIc-1、 IIIc-2、 IIIc-3 和 IIIc-4
     向 2- 甲基 - 辛 -2- 烯 -4- 酮 (9.30 克， 63mmol) 在二氯甲烷 (90ml) 中的磁力搅 拌和冰冷却的溶液中缓慢地添加溴 (3.23ml， 33mmol ； 溶于 10ml 二氯甲烷 ) 并搅拌所得的 混合物 10 分钟。向所获得的混合物中缓慢地添加三乙胺 (13.10ml， 94.5mmol ： 溶于 25ml 二氯甲烷 )。允许所得的混合物达到室温并搅拌 1 小时， 随后在 40℃下搅拌 16 小时。用 1N HCl(100ml) 洗涤所获得的混合物， 用 MgSO4 干燥， 过滤并在真空中浓缩而获得粗制的 3- 溴 -2- 甲基 - 辛 -2- 烯 -4- 酮。Sepacore(40×300mm 柱 ) 分离 ( 梯度 ： 第一洗脱剂 ： 石油醚 (40-60) ； 第二洗脱剂 ： 石油醚 (40-60)/ 二乙醚＝ 98/2(v/v)) ； 第三洗脱剂 ： 石油 醚 (40-60)/ 二乙醚＝ 95/5(v/v)) 产生为浅黄色油 (11.80 克， 77％产率 ) 的 3- 溴 -2- 甲 1 基 - 辛 -2- 烯 -4- 酮 ( 中间体 IIIc-1)。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.92(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.29-1.39(m， 2H)， 1.56-1.66(m， 2H)， 2.00(br s， 6H)， 2.78(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)。
     使用相似的方法， 合成中间体 IIIc-2， IIIc-3 和 IIIc-4 ： 1
     中间体 IIIc-2 ： 7， 7， 7- 三氟 -3- 溴 -2- 甲基 - 庚 -2- 烯 -4- 酮 ： H-NMR(400MHz， CDCl3)δ2.04(s， 3H)， 2.08(s， 3H)， 2.38-2.50(m， 2H)， 3.09(t， J ＝ 7Hz， 2H)。 1
     中间体 IIIc-3 ： 4- 溴 -5- 甲基 -1- 苯基 - 己 -4- 烯 -3- 酮 ： H-NMR(400MHz， CDCl3) δ1.97(s， 3H)， 1.99(s， 3H)， 2.91-2.98(m， 2H)， 3.10-3.14(m， 2H)， 7.16-7.31(m， 5H)。
     中间体 IIIc-4 ： 2- 溴 -3- 甲基 -1-(2- 苯基 - 反式 - 环丙基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮 ： 1 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ1.43-1.50(m， 1H)， 1.75-1.81(m， 1H)， 2.00(s， 3H)， 2.01(s， 3H)， 2.56-2.63(m， 1H)， 2.66-2.73(m， 1H)， 7.13-7.32(m， 5H)。
     中间体 IV-1
     向 2- 甲基 -3- 苯基辛 -2- 烯 -4- 酮 ( 中间体 III-1)(1.96 克， 9.07mmol) 在无水乙 醇 (15ml) 中的磁力搅拌的溶液中添加肼 . 水合物 (0.88ml， 18.14mmol) 并在回流温度下在 氮气气氛下加热所得的溶液 4 小时。允许所得的溶液达到室温， 浓缩并将其置于 MTBE 和水 的混合物中。收集有机层， 用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩而获得为油的粗制的 3-( 正丁基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 吡 唑 ( 中 间 体 IV-1)(2.06 克 )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) δ0.80-0.89(m， 6H)， 1.23-1.37(m， 5H)， 1.42-1.54(m， 2H)， 2.06-2.35(m， 2H)， 3.52(s， 1H)， 4.90(br s， 1H)， 7.07(br d， J ～ 8Hz， 2H)， 7.19-7.38(m， 3H)。
     中间体 VII-1 和 VII-2
     向双光气 (4.26ml， 0.0353mol) 在二氯甲烷 (90ml) 中的磁力搅拌的溶液中， 在 0℃ 下缓慢地添加内 -(1R， 2S， 4R-)-1， 7， 7- 三甲基二环 [2.2.1] 庚 -2- 基胺 (CAS 32511-34-5) 和 N， N- 二甲基苯胺 (15.2ml， 0.12mol)) 在二氯甲烷 (90ml) 中的溶液。允许所得的混合 物达到室温并搅拌 30 分钟。浓缩混合物并将残留物置于二氯甲烷中， 洗涤 (3×1N HCl 和 1× 盐水 )， 干燥 (MgSO4)， 过滤并在真空中浓缩而获得内 -2- 异氰酸根合 -[(1R， 2S， 4R)-1， 1 7， 7- 三甲基二环 [2.2.1] 庚烷 (10.43g， 97％产率 )。H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.85(s， 3H)， 0.86(s， 3H)， 0.89(s， 3H)， 1.11(dd， J ＝ 13.2 和 4.2， 1H)， 1.21-1.28(m， 1H)， 1.30-1.38(m， 1H)， 1.67(t， J ＝ 4， 1H)， 1.71-1.83(m， 2H)， 2.26-2.34(m， 1H)， 3.75(ddd， J ＝ 10.5， 4.1 和 2.3， 1H)。旋光度 ([α]D) ＝ +40.2(c ＝ 1.07， 二氯甲烷 )。
     与为中间体 VII-1 描述的程序类似地由双光气、 枯基胺和 N， N- 二甲基苯胺在二 1 氯 甲 烷 中， 制 备 中 间 体 VII-2。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ1.71(s， 6H)， 7.22-7.29(m， 1H)， 7.32-7.38(m， 2H)， 7.42-7.46(m， 2H)。
     3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 碳酰氯中间体 VIII-1
     向 3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢吡唑 ( 中间体 (IV-1)(0.47 克， 1.43mmol) 在二氯甲烷 (10ml) 中的磁力搅拌的溶液中， 在 0℃下依次添加 ： DIPEA(0.35ml， 2.07mmol) 和氯甲酸三氯甲酯 (0.25ml， 2.07mmol， 溶于 10ml 二氯甲烷 ) 并允许所得的溶 液达到室温并随后使之在室温下， 在氮气气氛中反应 1 小时。随后的 Sepacore 柱色谱 纯化 ( 洗脱剂 ： 石油醚 / 二乙醚＝ 93/7(v/v)) 产生纯 3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 碳 酰 氯 ( 中 间 体 VIII-1)(0.20g， 43 ％ 产 率 )。( 中 间 体 1 VIII-1)。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.87(t， J ＝ 7， 3H)， 1.11(s， 3H)， 1.27-1.39(m， 2H)， 1.45-1.59(m， 5H)， 2.10-2.20(m， 1H)， 2.36-2.46(m， 1H)， 3.91(s， 1H)， 7.01(br d， J ～ 8Hz， 2H)， 7.30-7.40(m， 3H)。
     实施例 4 ： 本发明特定化合物的合成
     化合物 1
     N-(1- 甲 基 -1- 苯 基 - 乙 基 )-3-( 正 丁 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺
     将粗制的 3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢吡唑 ( 中间体 IV-1) (1.03 克， 4.48mmol 最大 ) 溶于甲苯 (10ml) 并用 1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基异氰酸酯 ( 中间 体 VII-2)(0.72g， 4.48mmol) 和 2 滴三乙胺处理并在室温下搅拌所得的溶液 16 小时。浓缩 溶液并使用 Sepacore 设备 ： ( 石油醚 / 二乙醚＝ 85/15(v/v)) 纯化而获得为无色油 (0.97 克， 55 ％产率 ) 的 N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 1 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。 Rf( 石油醚 / 二乙醚＝ 4/1(v/v)) ～ 0.3。 H-NMR(400MHz，
     CDCl3)δ0.88(t， J ＝ 7， 3H)， 1.08(s， 3H)， 1.26-1.39(m， 2H)， 1.44(s， 3H)， 1.45-1.56(m， 2H)， 1.70(s， 3H)， 1.76(s， 3H)， 2.09-2.18(m， 1H)， 2.25-2.35(m， 1H)， 3.70(s， 1H)， 6.59(br s， 1H)， 7.03(br d， J ～ 8Hz， 2H)， 7.20(br t， J ～ 8Hz， 1H)， 7.26-7.36(m， 5H)， 7.44(br d， J ～ 8Hz， 2H)。
     化合物 2
     N-[ 内 -(1R， 2S， 4R)-1， 7， 7- 三甲基二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3-( 正丁基 )-5， 5- 二 甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺 ( 非对映异构体的等摩尔混合物 )。与为 化合物 1 描述的程序类似地由 3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢吡唑 ( 中间体 1 IV-1) 和中间体 VII-1 获得化合物 2。 H-NMR(400MHz， CDCl3) 特征信号 ： δ0.97(s， 3H)( 冰 片基 -CH3 基 )， 1.11/1.14 和 1.48/1.51( 非对映异位吡唑啉 C5-CH3 基 )， 3.70 和 3.73( 吡 唑啉 C4-H 质子 )。Rf( 石油醚 40-60/ 二乙醚＝ 4/1(v/v)) ＝ 0.3。
     化合物 3
     N-[ 内 -(1R， 2S， 4R)-1， 7， 7- 三甲基二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3-( 正丁基 )-5- 甲 基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -3， 4- 反式 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺 ( 非对映异构体的等摩尔混 合物 )。由 3-( 正丁基 )-5- 甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢吡唑和中间体 VII-1 获得化合物 3。Sepacore 色谱分离 ( 石油醚 / 二乙醚＝ 80/20(v/v)) 获得纯反式产物 ( 化合物 3) 和 由顺式和反式 - 产物的混合物构成的级分。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ； 化合物 3 ： 特征信号 ： δ0.96(s， 3H)( 冰片基 -CH3 基 )， 3.60(br d， J ～ 6， 1H)( 吡唑啉 C4-H 质子 )， 4.22-4.29(m， 1H)( 吡唑啉 C5-H 质子 )。N.B. ： 在相应的顺式化合物中， 这种吡唑啉 C5-H 质子移动到 δ4.39-4.48。Com.3 ： Rf( 石油醚 40-60/ 二乙醚＝ 4/1(v/v)) ＝ 0.3。
     化合物 4N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5- 甲基 -4- 苯基 -4， 5- 顺式 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺
     与为化合物 1 描述的程序类似地由 3-( 正丁基 )-5- 甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢吡唑 和 1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基异氰酸酯 ( 中间体 VII-2) 制备。通过 Sepacore 色谱纯化 ： (石 油醚 / 二乙醚＝ 80/20(v/v)) 将所获得的 N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5- 甲 基 -4- 苯基 -4， 5- 顺式 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺 ( 化合物 4) 和 N-(1- 甲基 -1- 苯 基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5- 甲基 -4- 苯基 -4， 5- 反式 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺 ( 化合物 5) 的粗制混合物分离成纯的化合物 4 和纯的化合物 5。该 4， 5- 顺式 - 反式指定 基于 NMR-NOE 实验， 其中研究了 4- 苯基邻位质子和 5- 甲基的质子之间的相互作用。化合 1 物4： H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.87(t， J ＝ 7， 3H)， 0.97(d， J ＝ 7， 3H)， 1.24-1.39(m， 2H)， 1.42-1.55(m， 2H)， 1.73(s， 3H)， 1.76(s， 3H)， 2.06-2.15(m， 1H)， 2.23-2.32(m， 1H)， 4.22(d， J ＝ 12， 1H)， 4.36-4.46(m， 1H)， 6.46(br s， 1H)， 7.05(br d， J ～ 8Hz， 2H)， 7.18-7.37(m， 6H)， 7.46(br d， J ～ 8Hz， 2H)。
     化合物 5
     N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5- 甲基 -4- 苯基 -4， 5- 反式 -4， 5- 二 1 氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.87(t， J ＝ 7， 3H)， 1.24-1.35(m， 2H)， 1.38(d， J ～ 6Hz， 3H)， 1.42-1.55(m， 2H)， 1.76(s， 6H)， 2.02-2.12(m， 1H)， 2.15-2.25(m， 1H)， 3.59(d， J ＝ 6， 1H)， 4.23( 五重峰， J ＝ 6， 1H)， 6.39(br s， 1H)， 7.10(br d， J ～ 8Hz， 2H)， 7.19-7.29(m， 2H)， 7.30-7.37(m， 4H)， 7.47(br d， J ～ 8Hz， 2H)。
     化合物 6
     N- 金刚烷基 -3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰 胺。 在二氯甲烷中由 3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢吡唑 -1- 碳酰氯 ( 中间体 1 VIII-1) 和金刚烷基胺 (16 小时， 室温 ) 获得化合物 6。H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.87(t， J＝ 7.2Hz， 3H)1.13(s， 3H)1.24-1.36(m， 2H)1.41-1.54(m， 5H)1.63-1.76(m， 6H)2.04-2.14(m，
     10H)2.21-2.31(m， 1H)3.67(s， 1H)6.00(s， 1H)6.98-7.04(m， 2H)7.25-7.35(m， 3H)。
     化合物 7
     N- 苄基 -3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。
     由 3-( 正 丁 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 吡 唑 ( 中 间 体 IV-1) 和 苄 1 基 异 氰 酸 酯 获 得 化 合 物 7。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.85(t， J ＝ 7.4Hz， 3H)1.17(s， 3H)1.21-1.35(m ， 2H)1.38-1.51(m ， 2H)1.53(s ， 3H)2.05-2.14(m ， 1H)2.20-2.29(m ， 1H)3.73(s， 1H)4.49(d， J ＝ 6.0Hz， 2H)6.42(br t， J ＝ 5.7Hz， 1H)7.01(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)7.24-7.38(m， 8H)。
     类似地， 制备化合物 8-38。
     化合物 8
     N- 萘 基 -3-( 正 丁 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 1 酰 胺。 H-NMR(400MHz ， CDCl3) δ 0.94(t ， J ＝ 7.2Hz ， 3H)1.24(s ， 3H)1.35-1.48(m ， 2H)1.56-1.67(m， 5H)2.18-2.27(m， 1H)2.35-2.45(m， 1H)3.84(s， 1H)7.08(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)7.29-7.41(m ， 3H)7.44-7.62(m ， 4H)7.86(d ， J ＝ 7.5Hz ， 1H)7.95(d ， J ＝ 8.4Hz ， 1H)8.14(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)8.82(s， 1H)。
     化合物 9
     N- 苯 基 -3-( 正 丁 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 1 酰 胺。 H-NMR(400MHz ， CDCl3) δ 0.90(t ， J ＝ 7.4Hz ， 3H)1.20(s ， 3H)1.25-1.42(m ， 2H)1.46-1.58(m ， 2H)1.57(s ， 3H)2.10-2.21(m ， 1H)2.28-2.38(m ， 1H)3.78(s ， 1H)6.98-7.05(m， 3H)7.25-7.38(m， 5H)7.52(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)8.18(br s， 1H)。
     化合物 10
     N-(4- 甲氧基苯基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡 1 唑 -1- 甲酰胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.89(t， J ＝ 7.4Hz， 3H)1.19(s， 3H)1.28-1.40(m， 2H)1.48-1.59(m ， 5H)2.10-2.20(m ， 1H)2.27-2.37(m ， 1H)3.78(s ， 4H)6.83-6.87(m ， 2H)7.01-7.05(m， 2H)7.27-7.37(m， 3H)7.39-7.44(m， 2H)8.02(br s， 1H)。
     化合物 11
     N-(2- 苯 基 - 反 式 - 环 丙 基 )-3-( 正 丁 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 1 氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.87( 双峰， J ＝ 7.3Hz， 3H)1.16(s， 3H)1.18-1.38(m， 4H)1.40-1.56(m， 5H)2.06-2.15(m， 2H)2.22-2.31(m， 1H)2.88-2.93(m， 1H)3.71(s， 1H)6.34(br s， 1H)， 7.00(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)7.12-7.20(m， 3H)7.22-7.36(m， 5H)。
     化合物 12
     N-((S)-1- 苯基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡 1 唑 -1- 甲酰胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δδ0.87( 双峰， J ＝ 7.2Hz， 3H)1.11/1.15( 双 s， 3H)1.22-1.38(m， 2H)1.41-1.57(m， 8H)2.06-2.15(m， 1H)2.23-2.33(m， 1H)3.70/3.72( 双 s， 1H)5.00-5.10(m， 1H)6.35-6.42(m， 1H)6.98-7.05(m， 2H)7.20-7.43(m， 8H)。
     化合物 13
     N-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡 1 唑 -1- 甲酰胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.90(t， J ＝ 7.4Hz， 3H)1.20(s， 3H)1.28-1.45(m， 2H)1.55-1.64(m， 5H)2.12-2.21(m， 1H)2.25-2.35(m， 1H)3.81(s， 1H)7.04(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)7.08(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)7.28-7.38(m， 3H)7.50(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)7.57(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)8.36(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)8.90(br s， 1H)。 化合物 14
     N- 环庚基 -3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲 1 酰 胺。 H-NMR(400MHz ， CDCl3) δ 0.87(t ， J ＝ 7.2Hz ， 3H)1.13(s ， 3H)1.23-1.37(m ， 2H)1.42-1.71(m ， 15H)1.94-2.03(m ， 2H)2.06-2.15(m ， 1H)2.22-2.32(m ， 1H)3.70(s ， 1H)3.80-3.90(m， 1H)6.04(brd， J ＝ 8Hz， 1H)7.01(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)7.25-7.36(m， 3H)。
     化合物 15
     N- 环辛基 -3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲 1 酰 胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δδ0.87(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)1.13(s， 3H)1.23-1.38(m， 2H)1.39-1.75(m ， 17H)1.84-1.96(m ， 2H)2.04-2.14(m ， 1H)2.22-2.32(m ， 1H)3.69(s ， 1H)3.84-3.95(m， 1H)6.05(brd， J ＝ 8.1Hz， 1H)7.01(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)7.25-7.36(m， 3H)。
     化合物 16
     N-(2， 2- 二苯基乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡 1 唑 -1- 甲酰胺。H-NMR(400MHz， CDCl3)δδ0.84(t， J ＝ 7.4Hz， 3H)1.11(s， 3H)1.14-1.30(m， 2H)1.31-1.44(m ， 2H)1.45(s ， 3H)1.97-2.05(m ， 1H)2.08-2.18(m ， 1H)3.64(s ， 1H)3.83-3.99(m， 2H)4.26(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)6.10(br t， J ＝ 5.9Hz， 1H)6.95(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)7.18-7.34(m， 13H)。
     化合物 17
     N-(2- 茚满基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲 1 酰 胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δδ0.84(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)1.15(s， 3H)1.21-1.34(m， 2H)1.37-1.50(m ， 2H)1.51(s ， 3H)2.03-2.12(m ， 1H)2.20-2.29(m ， 1H)2.85-2.94(m ， 2H)3.32-3.41(m， 2H)3.70(s， 1H)4.63-4.73(m， 1H)6.26(br d， J ＝ 7.8Hz， 1H)7.00(d， J＝ 6.3Hz， 2H)7.15-7.21(m， 2H)7.21-7.27(m， 2H)7.28-7.37(m， 3H)。
     化合物 18
     N-(2- 金 刚 烷 基 )-3-( 正 丁 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡 1 唑 -1- 甲酰胺。H-NMR(400MHz， CDCl3)δδ0.83(t， J ＝ 7.3Hz， 3H)1.22(s， 6H)1.23-1.30(m，
     2H)1.38-1.98(m， 16H)1.99-3.06(m， 2H)3.92-3.99(m， 1H)4.28(br s， 1H)7.07-7.15(m， 3H)7.27-7.37(m， 3H)。
     化合物 19
     N-(rel- 外 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 1 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。H-NMR(400MHz， CDCl3)δδ0.87(t， J ＝ 7.4Hz， 3H)1.13(d， J ＝ 3.6Hz ， 3H)1.15-1.37(m ， 6H)1.38-1.58(m ， 8H)1.76-1.85(m ， 1H)2.04-2.15(m ， 1H)2.21-2.32(m， 3H)3.62-3.69(m， 1H)3.69(s， 1H)5.92(br d， J ＝ 6.0Hz， 1H)6.98-7.03(m， 2H)7.27-7.36(m， 3H)。
     化合物 20
     N-(1- 苯 基 - 乙 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 酰 胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.84-0.91(m， 3H)1.10/1.14( 双 s， 3 个 H 的信号集成在一 起 )1.21-1.56(m， 10H)2.06-2.15(m， 1H)2.23-2.33(m， 1H)3.71( 双 s， 1 个 H 的信号集成在 一起 )4.99-5.09(m， 1H)6.33-6.40(m， 1H)6.97-7.05(m， 2H)7.20-7.42(m， 8H)。
     化合物 21
     1
     1N-( 喹 啉 -3- 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 酰 胺。 H-NMR(400MHz ，CDCl 3) δδ 0.92(t ，J ＝ 7.4Hz ， 3H)1.24(s ， 3H)1.30-1.44(m ， 2H)1.49-1.63(m， 5H)2.15-2.24(m， 1H)2.34-2.44(m， 1H)3.84(s， 1H)7.05(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)7.30-7.41(m ， 3H)7.46-7.53(m ， 1H)7.58(dt ， J ＝ 7.7 ， 1.5Hz ， 1H)7.76-7.80(m ， 1H)8.03(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)8.42(s， 1H)8.73(q， J ＝ 2.6Hz， 2H)。化合物 22N-( 萘 -1- 基 甲 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 1 酰 胺。 H-NMR(400MHz ， CDCl3) δ 0.81(t ， J ＝ 7.2Hz ， 3H)1.19(s ， 3H)1.21-1.32(m ， 2H)1.34-1.48(m， 2H)1.55(s， 3H)2.00-2.12(m， 1H)2.15-2.24(m， 1H)3.72(s， 1H)4.95(dd， J ＝ 5.6 ， 2.86Hz ， 2H)6.40(br t ，J ＝ 5.6Hz ， 1H)6.98-7.02(m ， 2H)7.27-7.36(m ， 3H)7.38-7.59(m， 4H)7.81(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)7.86-7.91(m， 1H)8.16(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)。
     化合物 23
     N-[1-( 乙 基 ) 丙 基 ]-5， 5- 二 甲 基 -4- 苯 基 -4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 1 酰 胺。 H-NMR(400MHz ， CDCl3) δ 0.87(t ， J ＝ 7.4Hz ， 3H)0.91-0.98(m ， 6H)1.14(s ， 3H)1.22-1.61(m ， 11H)2.06-2.15(m ， 1H)2.23-2.33(m ， 1H)3.59-3.69(m ， 1H)3.70(s ， 1H)5.88(br d， J ＝ 9.0Hz， 1H)7.00-7.04(m， 2H)7.27-7.36(m， 3H)。
     化合物 24
     N-(1- 甲基 -1-(4- 氟苯基 )- 乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4-(4- 氟苯基 )-4， 1 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.88(t， J ＝ 7， 3H)， 1.08(s， 3H)， 1.23-1.39(m， 2H)， 1.42(s， 3H)， 1.43-1.55(m， 2H)， 1.67(s， 3H)， 1.74(s， 3H)， 2.07-2.16(m， 1H)， 2.25-2.35(m， 1H)， 3.68(s， 1H)， 6.56(br s， 1H)， 6.95-7.05(m， 6H)， 7.36-7.41(m， 2H)。
     化合物 25
     N-(1- 甲 基 -1- 苯 基 - 乙 基 )-3-( 正 丁 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4-(4- 氟 苯 基 )-4， 1 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δδ0.88(t， J ＝ 7， 3H)， 1.09(s， 3H)， 1.23-1.39(m， 2H)， 1.41-1.55(m， 5H)， 1.70(s， 3H)， 1.77(s， 3H)， 2.07-2.15(m， 1H)， 2.26-2.34(m， 1H)， 3.67(s， 1H)， 6.58(br s， 1H)， 6.95-7.05(m， 4H)， 7.17-7.22(m， 1H)， 7.29-7.34(m， 2H)， 7.41-7.46(m， 2H)。
     化合物 26
     N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4-(3- 噻吩基 )-4， 5- 二 氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.84(t， J ＝ 7， 3H)， 0.97(s， 3H)， 1.22-1.34(m， 2H)， 1.36(s， 3H)， 1.39-1.52(m， 2H)， 1.61(s， 3H)， 1.64(s， 3H)， 2.10-2.19(m， 1H)， 2.23-2.33(m， 1H)， 4.08(s， 1H)， 6.60(s， 1H)， 6.87(d， J ＝ 5Hz， 1H)， 7.17-7.21(m， 1H)， 7.27-7.40(m， 5H)， 7.54(dd， J ＝ 5 和 3， 1H)。
     化合物 27
     N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4-(3- 苯并噻吩基 )-4， 1 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 由于受限的酰胺键旋转， 而存在
     一 些 双 峰。δ0.83-0.92(m， 3H)， 1.13(s， 3H)， 1.28-1.40(m， 2H)， 1.44-1.58(m， 5H)， 1.71， 1.77 和 1.79(3x s， 6H)， 2.17-2.28(m， 1H)， 2.34-2.44(m， 1H)， 4.25(s， 1H)， 6.58 和 6.63(2x s， 1H)， 7.02(s， 1H)， 7.18-7.23(m， 2H)， 7.30-7.50(m， 5H)， 7.62-7.72(m， 1H)， 7.81-7.92(m， 1H)。
     化合物 28
     N-(1- 甲基 -1-(4- 氟苯基 )- 乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4-(3- 苯并噻 1 吩基 )-4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6)(140 ℃ )δ0.84(t，
     J ＝ 7， 3H) ， 1.10(s ， 3H) ， 1.29-1.40(m ， 2H) ， 1.48-1.59(m ， 5H) ， 1.70(s ， 3H) ， 1.71(s ， 3H)， 2.15-2.36(m， 2H)， 4.42(s， 1H)， 6.55(s， 1H)， 7.04-7.11(m， 2H)， 7.36-7.50(m， 5H)， 7.77-7.84(m， 1H)， 7.97(br d， J ＝ 8， 1H)。
     化合物 29
     N-(1- 甲基 -1-(4- 氟苯基 )- 乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4-(3- 噻吩基 )-4， 1 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ0.83(t， J ＝ 7， 3H)， 0.95(s， 3H)， 1.22-1.35(m， 5H)， 1.36-1.52(m， 2H)， 1.59(s， 3H)， 1.61(s， 3H)， 2.09-2.18(m， 1H)， 2.22-2.32(m， 1H)， 4.07(s， 1H)， 6.60(s， 1H)， 6.86(dd， J ＝ 5 和 1.5Hz， 1H)， 7.06-7.14(m， 2H)， 7.31(dd， J ＝ 3 和 1.2Hz， 1H)， 7.34-7.40(m， 2H)， 7.54(dd， J ＝ 5 和 3， 1H)。
     化合物 30
     N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4-(3- 氟苯基 )-4， 5- 二 1 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 酰 胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.90(t， J ＝ 7， 3H)， 1.11(s， 3H)， 1.26-1.39(m， 2H)， 1.43(s， 3H)， 1.44-1.55(m， 2H)， 1.71(s， 3H)， 1.76(s， 3H)， 2.08-2.18(m， 1H)， 2.26-2.36(m， 1H)， 3.67(s， 1H)， 6.57(br s， 1H)， 6.74(br d， J ＝ 8， 1H)， 6.82(d， J ＝ 8， 1H)， 6.98(td， J ＝ 8 和 3， 1H)， 7.17-7.22(m， 1H)， 7.27-7.36(m， 3H)， 7.43(d， J ＝ 8， 2H)。
     化合物 31
     N-(1- 甲 基 -1- 苯 基 - 乙 基 )-3-( 正 丁 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4-(2- 氟 苯 基 )-4， 1 5- 二 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 酰 胺 ： H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.90(t， J ＝ 7， 3H)， 1.15(s， 3H)， 1.29-1.39(m， 2H)， 1.43-1.57(m， 5H)， 1.70(s， 3H)， 1.76(s， 3H)， 2.08-2.17(m， 1H)， 2.27-2.37(m， 1H)， 4.18(br s， 1H)， 6.56(br s， 1H)， 6.88-7.35(m， 7H)， 7.43(d， J ＝ 8， 2H)。
     化合物 32
     N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4-(2- 甲氧基苯基 )-4， 1 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺 ： H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.90(t， J ＝ 7， 3H)， 1.10(s， 3H)， 1.28-1.39(m， 2H)， 1.44(s， 3H)， 1.45-1.55(m， 2H)， 1.69(s， 3H)， 1.77(s， 3H)， 2.08-2.17(m， 1H) ， 2.25-2.35(m ， 1H) ， 3.82(s ， 3H) ， 4.37(s ， 1H) ， 6.56(br s ， 1H) ， 6.78-6.82(m ， 1H) ，
     6.87-6.94(m， 2H)， 7.17-7.36(m， 4H)， 7.43(d， J ＝ 8， 2H)。
     化合物 33
     N-(1- 甲 基 -1- 苯 基 - 乙 基 )-3-( 正 丁 基 )-5， 5- 二 甲 基 -4-(4- 氯 苯 基 )-4， 1 5- 二 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 酰 胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.89(t， J ＝ 7， 3H)， 1.09(s， 3H)， 1.25-1.38(m， 2H)， 1.42-1.57(m， 5H)， 1.70(s， 3H)， 1.76(s， 3H)， 2.04-2.15(m， 1H)， 2.23-2.34(m， 1H)， 3.66(s， 1H)， 6.56(br s， 1H)， 6.96(d， J ＝ 8， 2H)， 7.17-7.23(m， 1H)， 7.29-7.36(m， 4H)， 7.43(d， J ＝ 8， 2H)。
     化合物 34
     N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-(2- 苯基 - 反式 - 环丙基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯 1 基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺 ( 等摩尔的非对映体混合物 )。H-NMR(400MHz， CDCl3) δ1.09 和 1.11(2x s， 3H)， 1.13-1.38(m， 2H)， 1.47(s， 3H)， 1.55-1.62 和 2.11-2.18(2x m， 1H)， 1.69-1.77 和 2.31-2.38(2x m， 7H)， 3.72(br s， 1H)， 6.52 和 6.54(2x br s， 1H)， 6.88-6.94(m， 2H)， 7.05-7.37(m， 11H)， 7.43(br d， J ＝ 8， 2H)。
     化合物 35
     N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-(2- 苯基 - 乙基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二 1 氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺。H-NMR(400MHz， CDCl3)δ1.05(s， 3H)， 1.38(s， 3H)， 1.70(s， 3H)， 1.76(s， 3H)， 2.40-2.50(m， 1H)， 2.58-2.68(m， 1H)， 2.82-2.96(m， 2H)， 3.63(s， 1H)， 6.53(br s， 1H)， 6.96(brd， J ＝ 8， 2H)， 7.13-7.36(m， 11H)， 7.41(br d， J ＝ 8， 2H)。
     化合物 36
     N-(1- 甲基 -1- 苯基 - 乙基 )-3-(3， 3， 3- 三氟丙基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二 1 氢 -(1H)- 吡 唑 -1- 甲 酰 胺 ： H-NMR(400MHz， CDCl3)δ1.10(s， 3H)， 1.47(s， 3H)， 1.71(s， 3H)， 1.76(s， 3H)， 2.37-2.55(m， 4H)， 3.71(s， 1H)， 6.48(br s， 1H)， 7.02(br d， J ＝ 8， 2H)， 7.17-7.23(m， 1H)， 7.28-7.38(m， 5H)， 7.43(br d， J ＝ 8， 2H)。
     化合物 37 和 38
     N-[ 内 -(1R， 2S， 4R)-1， 7， 7- 三 甲 基 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3-(3， 3， 3- 三 氟 丙基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺 ( 非对映异构体 1) 和 N-[ 内 -(1R， 2S， 4R)-1， 7， 7- 三甲基二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3-(3， 3， 3- 三氟丙基 )-5， 5- 二 甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 甲酰胺 ( 非对映异构体 2)
     通过急骤色谱法 ( 硅胶， 洗脱剂梯度 ： 石油醚 (40-60)/ 二乙醚＝ 9/1(v/v) 至石油 醚 (40-60)/ 二乙醚＝ 8/2(v/v) 分离化合物 37 和 38。 化合物 37 ： 旋光度 ([α]D) ＝ +105(c 1 ＝ 1， MeOH， 25℃ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.83-1.00(m， 10H)， 1.13(s， 3H)， 1.21-1.62(m， 7H)， 1.68(t， J ～ 5， 1H)， 1.74-1.87(m， 1H)， 2.35-2.60(m， 4H)， 3.76(s， 1H)， 4.10-4.20(m， 1H)， 6.14(br d， J ～ 9， 1H)， 7.02(br d， J ～ 8， 2H)， 7.28-7.41(m， 3H)。
     化合物 38 ： 旋光度 ([α]D) ＝ -89(c ＝ 1， MeOH， 25 ℃ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) δ0.83-0.98(m， 10H)， 1.15(s， 3H)， 1.21-1.60(m， 7H)， 1.68(t， J ～ 5， 1H)， 1.74-1.87(m， 1H)， 2.35-2.60(m， 4H)， 3.72(s， 1H)， 4.12-4.21(m， 1H)， 6.13(br d， J ～ 9， 1H)， 7.01(br d， J ～ 8， 2H)， 7.28-7.41(m， 3H)。
     化合物 39
     [3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 -1- 基 ]-3， 5， 5- 三 甲基己烷 -1- 酮 ( 非对映体的 1 ∶ 1 混合物 )
     向 3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡唑 (1ml ∶ 0.25M， 在 无 水 四 氢 呋 喃 中， 0.25mmol) 的 磁 力 搅 拌 的 溶 液 中 依 次 添 加 3， 5， 5- 三 甲 基 己 酰 氯 (1.1ml ∶ 0.25M， 在无水四氢呋喃中 ； 0.275mmol) 和 DIPEA(1.1ml ∶ 0.285M， 在无水四氢呋 喃中 ； 0.313mmol) 并在 30℃下搅拌所得的混合物 21 小时。将 5％ NaHCO3 水溶液和二氯甲 烷添加到该混合物中。 分离有机层， 依次用盐水和水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并在真空中浓 缩而获得为非对映体的混合物的 [3-( 正丁基 )-5， 5- 二甲基 -4- 苯基 -4， 5- 二氢 -(1H)- 吡 1 唑 -1- 基 ]-3， 5， 5- 三甲基己烷 -1- 酮 (55mg， 57％产率 )。H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.88(t， J ＝ 7， 3H)， 0.94(s， 9H)， 1.00 和 1.01(2x d， J ＝ 7， 3H)， 1.12-1.20(m， 4H)， 1.25-1.39(m， 3H)， 1.47-1.58(m， 5H)， 2.07-2.34(m， 3H)， 2.46-2.55(m， 1H)， 2.63-2.73(m， 1H)， 3.72 和 3.74(2x s， 1H)， 6.98(br d， J ＝ 8Hz， 2H)， 7.28-7.37(m， 3H)。
     实施例 5 ： 用于动物研究的制剂
     用于口服 (p.o.) 给药 ： 向玻璃试管中所需量 (0.5-5mg) 的固体化合物 1 中加入一 些玻璃珠， 并通过涡旋碾磨该固体 2 分钟。加入 1ml1％甲基纤维素在水和 2％ (v/v) 泊洛 沙姆 188(Lutrol F68) 中的溶液后， 通过涡旋 10 分钟混悬该化合物。用几滴 NaOH 水溶液 (0.1N) 将 pH 调至 7。然后通过使用超声波浴进一步混悬该混悬液中的剩余颗粒。
     用于腹膜内 (i.p.) 给药 ： 向玻璃试管中所需量 (0.5-15mg) 的固体化合物 1 中加 入一些玻璃珠， 并通过涡旋碾磨该固体 2 分钟。加入 1ml1％甲基纤维素和 5％甘露醇的水 溶液后， 通过涡旋 10 分钟混悬该化合物。最后， 将 pH 调至 7。
     实施例 6 ： 药理学方法
     对大麻素 CB1 受体的体外亲和性是使用其中稳定转染了人大麻素 CB1 受体的 CHO 细胞的膜制备物联合作为放射性配体的 [3H]CP-55， 940 测定的。在有或没有加入本发明化 3 合物的情况下， 将新鲜制备的细胞膜制备物与 [ H]- 配体温育后， 通过在玻璃纤维滤器上过 滤而分离结合的和游离的配体。滤器上的放射性通过液体闪烁计数测量。
     对大麻素 CB2 受体的体外亲和性是使用其中稳定转染了人大麻素 CB2 受体的 CHO 细胞的膜制备物联合作为放射性配体的 [3H]CP-55， 940 测定的。在有或没有加入本发明化 3 合物的情况下， 将新鲜制备的细胞膜制备物与 [ H]- 配体温育后， 通过在玻璃纤维滤器上过 滤而分离结合的和游离的配体。滤器上的放射性通过液体闪烁计数测量。
     采用在 CHO 细胞中克隆的人 CB1 受体评价体外大麻素 CB1 受体 ( 拮抗 ) 激动作用。 在补充有 10％热失活的胎牛血清的 DMEM 培养基中使 CHO 细胞生长。吸出培养基并用没有 胎牛血清但含 [3H]- 花生四烯酸的 DMEM 替代并在细胞培养箱 (5％ CO2/95％空气 ； 37℃ ； 水 3 饱和气氛 ) 中培养过夜。在这期间， [ H]- 花生四烯酸被结合到膜磷脂中。在试验当天， 吸 出培养基并使用 0.5ml 含 0.2％ BSA 的 DMEM 洗涤细胞三次。CB1 激动剂刺激导致 PLA2 的活 化， 接着将 [3H- 花生四烯酸释放到培养基中。这种 CB1 激动剂诱导的释放以浓度依赖方式 受 CB1 受体拮抗体例如利莫纳班拮抗。
     使用毛喉素 - 刺激的 cAMP 积累试验评价体外大麻素 CB2 受体 ( 拮抗 ) 激动作用。 在表达人 CB2(Euroscreen， Brussels) 受体的 CHO K1 细胞中评价化合物刺激和抑制腺苷酸 环化酶活性的能力。 在补充有 10％热失活胎牛血清， 2mM 谷氨酰胺， 400μg/ml Hygromycine B 和 500μg/ml G418 的 CHO-S-SFM-II 培养基中， 在 93％空气 /5％ CO2 中， 在 37℃下使 CHO 细胞生长。对于采用试验化合物的培养， 使用在 24 孔板中生长的汇合培养物。一式四份地按通常方式试验每种条件或物质。对于每一个孔采用在 0.5ml 培养基中的 1mCi[3H]- 腺嘌 呤加载细胞。在 2 小时之后， 用 0.5ml 含 1mM IBMX 的 PBS 洗涤培养物并采用 0.5ml 含 1mM -7 IBMX 和 3×10 M 毛喉素的 PBS 在有或者没有试验化合物的情况下培养 20 分钟。 试验化合物 3 的拮抗效果测定为 0.1μM JWH-133- 降低的 [ H]cAMP 形成的抑制。 在吸出之后， 采用 1ml 三 3 3 氯乙酸 (5％ w/v) 终止反应。 如下测定细胞提取物中形成的 [ H]-ATP 和 [ H]-cAMP ： 使 0.8ml 体积的提取物在 Dowex(50WX-4200-400 目 ) 和氧化铝柱上通过， 用水和 0.1M 咪唑 (pH 值＝ 7.5) 洗脱。将洗出液与 7ml Ultima-Flo[AP] 混合并用液体闪烁计数器计数 β- 放射性。 [3H]ATP 转化成 [3H]-cAMP 表示为 cAMP 级分中的百分率放射性与 cAMP 和 ATP 级分两者中的 组合放射性相比的比例， 并且扣除基础活性以校正自发活性。 用来评价大麻素 CB2 受体介导 的腺苷酸环化酶活性的参考化合物是全大麻素 CB2 受体激动剂 JWH-133(Huffman， 1999b) 和 WIN 55， 212-2(Huffman， 1999a)， 以及反向激动剂或拮抗剂 SR-144528(Rinaldi-Carmona， -10 -6 1998)。在 10 M 至 10 M 的浓度范围中研究化合物。根据 Cheng-Prusoff 方程式 (Cheng 和 Prusoff， 1973) 计算 pEC50 和 pA2。一式三份地进行两个独立实验。
     实施例 7 ： 药理学试验结果
     本发明代表性化合物的大麻素 CB1/CB2 受体亲和性数据 ( 表示为 pKi 值 ( 至少三 个独立实验的平均结果， 根据上面给出的方案进行 )) 以及 CB1 受体激动剂功能数据在下表 中示出。
     实施例 8 ： 药物制剂 为了临床应用， 将通式 (I) 的化合物配制成药物组合物， 该药物组合物是本发明的重要和新颖的实施方案， 因为它们包含本文公开的化合物， 尤其是， 特定化合物。可以使 用的药物组合物的类型包括 ： 片剂、 咀嚼片、 胶囊 ( 包括微囊 )、 溶液、 肠胃外溶液、 软膏 ( 乳 膏和凝胶剂 )、 栓剂、 悬浮液和本文公开的或者本领域的技术人员根据说明书和本领域的一 般知识显而易见的其它类型。 例如， 活性成分还可以呈在环糊精、 它们的醚或它们的酯中的 包合络合物形式。所述组合物用于口服、 静脉内、 皮下、 气管、 支气管、 鼻内、 肺部、 透皮、 颊 粘膜、 直肠、 肠胃外或其它途径给药。药物制剂包含至少一种与至少一种制药上可接受的 助剂、 稀释剂和 / 或载体掺合的通式 (I) 的化合物。活性成分的总量适合地为制剂的大约 0.1％ (w/w)- 大约 95％ (w/w)， 适合地为 0.5％ -50％ (w/w)， 优选 1％ -25％ (w/w)。在一 些实施方案中， 活性成分的量大于大约 95％ (w/w) 或小于大约 0.1％ (w/w)。
     通过通常的方法， 使用辅助物质例如液体或固体， 粉状成分例如制药上常用的液 体或固体填料和填充剂、 溶剂、 乳化剂、 润滑剂、 矫味剂、 着色剂和 / 或缓冲物质， 可以将本 发明的化合物制成适于给药的剂型。通常使用的辅助物质包括碳酸镁、 二氧化钛、 乳糖、 蔗 糖、 山梨糖醇、 甘露糖醇和其它糖或糖醇、 滑石、 乳蛋白、 明胶、 淀粉、 支链淀粉、 纤维素及其 衍生物、 动物和植物油例如鱼肝油、 葵花油、 花生油或芝麻油、 聚乙二醇和溶剂例如无菌水 和一元醇或多元醇例如甘油， 以及崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 十八烷基富马 酸钠和聚乙二醇蜡。然后可以将混合物加工成颗粒或压成片剂。使用以下成分制备片剂 ：
     将上述组分掺合并压制而形成每片重 230mg 的片剂。
     在混合形成制剂之前， 可以单独地将活性成分与其它非活性成分预混合。在与非 活性成分混合形成制剂之前， 还可以将活性成分互相混合。
     软明胶胶囊可以采用含本发明的活性成分、 植物油、 脂肪或其它适合于软明胶胶 囊的载体的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可以包含活性成分的颗粒。硬明胶胶囊还可以 包含活性成分以及固体粉状成分， 例如乳糖、 蔗糖、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 马铃薯淀粉、 玉米 淀粉、 支链淀粉、 纤维素衍生物或明胶。
     用于直肠给药的剂量单元可以制备成 ： (i) 栓剂形式， 该栓剂包含与中性脂肪基 质混合的活性物质 ； (ii) 明胶直肠胶囊形式， 该胶囊包含与植物油、 石蜡油或适合于明胶 直肠胶囊的其它载体混合的活性物质 ； (iii) 制备好的微灌肠剂形式 ； 或 (iv) 干微灌肠制 剂形式， 该制剂在即将给药之前在适合的溶剂中重构。
     液体药剂可以制备成糖浆、 酏剂、 浓缩滴剂或悬浮液， 例如含活性成分和其余部分 的溶液或悬浮液形式， 该其余部分由例如糖或糖醇和乙醇、 水、 甘油、 丙二醇和聚乙二醇的 混合物构成。 如果需要的话， 此类液体制剂可以包含着色剂、 矫味剂、 防腐剂、 糖精和羧甲基 纤维素或其它增稠剂。 液体药剂还可以制备成干粉形式， 其在使用之前用适合的溶剂重构。
     用于肠胃外给药的溶液可以制备为本发明制剂在制药上可接受的溶剂中的溶液。 这些溶液 还可以包含稳定性成分、 防腐剂和 / 或缓冲成分。用于肠胃外给药的溶液还可以制备为干 制剂， 其在使用之前用适合的溶剂重构。
     根据本发明还提供了制剂和成套部件盒 (kits of parts)， 其包含一个或多个装 有本发明的药物组合物的一种或多种成分的容器， 用于医学治疗。这样的容器可以伴有各 种书面材料， 例如使用说明书， 或管理药物产品的生产、 使用或销售的政府部门规定的形式 的通知书， 该通知书反映了所述部门对于人或兽医给药的生产、 应用或销售的批准。 本发明 的制剂用于制备药剂的用途， 该药剂用于治疗其中需要或想要调节大麻素 CB1 受体的状况， 以及医学治疗的方法或包括将治疗上有效的总量的至少一种通式 (I) 的化合物施用 ( 按原 样或， 在前药的情况下， 在施用之后 ) 施用于患有其中需要或想要调节大麻素 CB1 受体的状 况或易患该状况的患者的方法。
     举例来说且没有限制， 给出了数种药物组合物， 其包含用于全身应用或局部施用 的优选的活性化合物。本发明的其它化合物或其组合可以用来代替所述化合物 ( 或与所述 化合物附加地使用 )。活性成分的浓度可以在本文讨论的宽范围内改变。可以包括的成分 的量和类型是本领域中熟知的。 参考资料
     为了达到以下参考文献对本领域技术人员有用的程度， 或为了更完全地描述本发 明， 通过参考将它们并入本文。不承认这些文献， 或本文引用的任何其它文献或引证， 或任 何参考文献的引文是现有技术文献或引文。
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