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1、10申请公布号CN104042644A43申请公布日20140917CN104042644A21申请号201410295060022申请日20140625A61K36/16200601A61K9/107200601A61K47/44200601A61P9/0020060171申请人江苏大学地址212013江苏省镇江市学府路301号72发明人余江南石小磊朱源徐希明冯春来74专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人黄嘉栋54发明名称一种银杏酮酯自微乳制剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种银杏酮酯自微乳制剂，它是由银杏酮酯、中链油、聚氧乙烯蓖麻油EL35和聚乙二醇400组成，各组分之间的质量。
2、比为10521522515225。银杏酮酯自微乳制剂可以制成微乳液、软胶囊剂型或者作为粘合剂制备成颗粒剂、片剂、微丸等剂型。银杏酮酯自微乳制剂不仅提高了银杏酮酯的溶解度，还增大了其体外溶出度。比格犬体内的药动学研究表明，与市售制剂相比，银杏酮酯自微乳制剂的相对生物利用度是16024，有效的提高了银杏酮酯的口服生物利用度。51INTCL权利要求书1页说明书6页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图2页10申请公布号CN104042644ACN104042644A1/1页21一种银杏酮酯自微乳制剂，其特征是它是由银杏酮酯、中链油、聚氧乙烯蓖麻油EL35。
3、、聚乙二醇400组成，各组分之间的质量比为银杏酮酯中链油聚氧乙烯蓖麻油EL35聚乙二醇40010521522515225。2一种权利要求1所述的银杏酮酯自微乳制剂的制备方法，其特征包括以下制备步骤1、按权利要求1所述的处方组成及比例，称取聚氧乙烯蓖麻油EL35、聚乙二醇400，在37水浴、搅拌下混合均匀；2、在步骤1制得的混合乳化剂中慢慢加入处方量的中链油，在37水浴、搅拌下混合均匀，得空白自微乳液；3、最后加入处方量的银杏酮酯原料药，在372水浴搅拌下混合均匀，得银杏酮酯自微乳制剂。3权利要求1所述的银杏酮酯自微乳制剂能制成微乳液或软胶囊剂型，或者作为粘合剂制备成颗粒剂、片剂或微丸剂型。权利。
4、要求书CN104042644A1/6页3一种银杏酮酯自微乳制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及银杏酮酯自微乳制剂及其制备方法。背景技术0002银杏酮酯GBE50为银杏的第五代提取物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病。银杏酮酯水溶性不高，口服生物利用度低，市售制剂有银杏酮酯片剂、颗粒剂及滴丸，均需每天服药多次，导致患者的顺应性低，从而限制银杏酮酯的经济效益和社会效益。0003近期有关GBE50新剂型及新技术研究主要集中在增大溶解度、提高银杏酮酯的口服生物利用度，如磷脂复合物、脂质体、环糊精包合物等参见赖乐,赖春丽,赵建彬,等银杏酮酯磷脂复合物的制备与理化性质的研究J中药材,2010,33。
5、1016241624；赵建彬,陈建海银杏酮酯羟丙基环糊精包合物的质量标准研究J中南药学,2011,9002107110；李娟,何婕,王广基银杏酮酯口服前体脂质体的制备及其理化性质J中国天然药物,2007,53201206。0004自微乳给药系统SELFMICOEMULSYINGDRUGDELIVERYSYSTEM，SMEDDS是由药物、油相、乳化剂、助乳化剂所组成的多相分散体系，在轻微的物理搅拌或胃肠道蠕动下可自发均匀分散形成粒径小于100NM的微乳颗粒，是提高药物生物利用度的口服微粒给药系统参见DATEAA,DESAIN,DIXITR,ETALSELFNANOEMULSIFYINGDRUGD。
6、ELIVERYSYSTEMSFORMULATIONINSIGHTS,APPLICATIONSANDADVANCESJNANOMEDICINE,2010,51015951616。自微乳制剂在胃肠道的内腔中形成微小的乳粒，能增强药物的溶解度，并能调节药物的分布。0005影响自微乳给药系统形成的因素有很多，但关键在于其组成各部分的物理化学和生物理化性质，如油相、乳化剂、助乳化剂的种类选择、油相与乳化剂之间的比例以及药物的油水分配系数、药物的极性等，其中影响较大的还是油相、乳化剂、助乳化剂这三个成分的选择参见BAJAJH,BISHTS,YADAVM,ETALSELFEMULSIFYINGDRUGDEL。
7、IVERYSYSTEMANAPPROACHTOENHANCEBIOAVAILABILITYJINTERNATIONALJOURNALOFPHARMARESEARCHANDDEVELOPMENT,2011,315975。0006油相在自微乳给药系统中具有重要的作用，不仅能溶解难溶性药物，增大药物的溶解度和提高药物的细胞膜渗透性，还能促进药物在胃肠道系统中的转运。通常，选择中链/长链的饱和、不饱和或局部饱和的碳氢化合物作为油相，包括植物油、矿物油、脂肪酸等参见KOHLIK,CHOPRAS,DHARD,ETALSELFEMULSIFYINGDRUGDELIVERYSYSTEMSANAPPROACHT。
8、OENHANCEORALBIOAVAILABILITYJDRUGDISCOVERYTODAY,2010,1521958965。0007乳化剂的选择也是形成自微乳的关键，因为乳化剂的特性如亲水/亲油平衡值HLB、浊点、粘度、与油相的亲和力、乳化剂在自微乳体系中的比例，这些性质极大影响到自微乳体系的形成及自微乳滴的粒径大小。一般，选择HLB较高的非离子型乳化剂，如聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温、司盘、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠SLS、磷脂、胆固醇、十二烷说明书CN104042644A2/6页4基苯磺酸钠LAB等。参见ANTONN,VANDAMMETFTHEUNIVERSALITYOFLOWENERGYNA。
9、NOEMULSICATIONJINTERNATIONALJOURNALOFPHARMACEUTICS,2009,3771142147。0008助乳化剂能辅助溶解药物，嵌入乳化剂分子中，两者形成微乳的界面膜，增大界面膜流动性，从而提高载药量，调节自微乳体系的乳化时间，控制自微乳液滴形成大小。常用的助乳化剂有乙醇、丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇单乙醚等物质参见BASALIOUSEB,SHAWKYN,BADRELDINSMSNEDDSCONTAININGBIOENHANCERSFORIMPROVEMENTOFDISSOLUTIONANDORALABSORPTIONOFLACIDIPINEID。
10、EVELOPMENTANDOPTIMIZATIONJINTERNATIONALJOURNALOFPHARMACEUTICS,2010,3911203211。发明内容0009本发明的目的在于提供一种银杏酮酯自微乳制剂，将水溶性差的银杏酮酯制备成自微乳制剂，增大银杏酮酯的溶解度，提高银杏酮酯的口服生物利用度。0010本发明的另一目的在于提供这种银杏酮酯自微乳制剂的制备方法。0011为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下0012一种银杏酮酯自微乳制剂，它是由银杏酮酯、中链油、聚氧乙烯蓖麻油EL35、聚乙二醇400组成，各组分之间的质量比为银杏酮酯中链油聚氧乙烯蓖麻油EL35聚乙二醇40010521。
11、522515225。0013一种上述的银杏酮酯自微乳制剂的制备方法，其特征包括以下制备步骤00141、按上述的处方组成及比例，称取聚氧乙烯蓖麻油EL35、聚乙二醇400，在37水浴、搅拌下混合均匀；00152、在步骤1制得的混合乳化剂中慢慢加入处方量的中链油，在37水浴、搅拌下混合均匀，得空白自微乳液；00163、最后加入处方量的银杏酮酯原料药，在372水浴、搅拌下混合均匀，得银杏酮酯自微乳制剂。0017上述的银杏酮酯自微乳制剂可以制成微乳液或软胶囊剂型，或者作为粘合剂制备成颗粒剂、片剂或微丸剂型。0018有益效果00191、银杏酮酯自微乳制剂提高了银杏酮酯在01MOLL1HCL溶液、PH50。
12、PBS溶液和蒸馏水中的溶解度，增大倍数分别为4036、3490和4295。00202、银杏酮酯自微乳制剂在01MOLL1HCL溶液、PH50PBS溶液和蒸馏水中累计释放量，在30MIN均达到85，显著改善GBE50的体外释放行为，明显提高了GBE50的体外累计释放量。00213、比格犬体内药动学研究表明，与市售制剂相比，银杏酮酯自微乳制剂的相对生物利用度是市售制剂的16024，有效提高了银杏酮酯的口服生物利用度。附图说明0022图1为实施例六制备的银杏酮酯自微乳制剂的透射电镜图400K。0023图2为实施例六制备的银杏酮酯自微乳制剂和银杏酮酯原料药，在三种不同溶出说明书CN104042644A。
13、3/6页5介质中的体外释药曲线图。0024图3为实施例六制备的银杏酮酯自微乳制剂和市售制剂杏灵颗粒的血药浓度时间曲线图。具体实施方式0025以下所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。0026以下实施例所用主要仪器和材料0027实验材料中链油铁岭北亚药用油有限公司；聚氧乙烯蓖麻油EL35BASF公司；PEG400国药集团化学试剂有限公司。0028实验仪器ZRS8G智能溶出仪天津大学无线电厂；BI9100高浓度激光粒度仪美国布鲁克海文仪器公司；液相色谱仪包括LC20AT泵，HYPERSILC18柱，SPD20A紫外检测器日本岛津公司；CLIMACELL稳定性试验。
14、箱德国MMM公司0029实施例100301、称取09G聚氧乙烯蓖麻油EL35、09G聚乙二醇400，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀。00312、在步骤1制得的混合乳化剂中慢慢加入02G中链油，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀，得空白自微乳液。00323、最后加入04G银杏酮酯原料药，在37水浴、磁力搅拌作用下，混合均匀，得银杏酮酯自微乳制剂。0033实施例200341、称取0875G聚氧乙烯蓖麻油EL35、0875G聚乙二醇400，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀。00352、在步骤1制得的混合乳化剂中慢慢加入025G中链油，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀，得空白自微乳液。0036。
15、3、最后加入04G银杏酮酯原料药，在37水浴、磁力搅拌作用下，混合均匀，得银杏酮酯自微乳制剂。0037实施例300381、称取085G聚氧乙烯蓖麻油EL35、085G聚乙二醇400，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀。00392、在步骤1制得的混合乳化剂中慢慢加入03G中链油，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀，得空白自微乳液。00403、最后加入04G银杏酮酯原料药，在37水浴、磁力搅拌作用下，混合均匀，得银杏酮酯自微乳制剂。0041实施例400421、称取07G聚氧乙烯蓖麻油EL35、07G聚乙二醇400，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀。00432、在步骤1制得的混合乳化剂中慢慢加入0。
16、6G中链油，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀，得空白自微乳液。说明书CN104042644A4/6页600443、最后加入04G银杏酮酯原料药，在37水浴、磁力搅拌作用下，混合均匀，得银杏酮酯自微乳制剂。0045实施例500461、称取06G聚氧乙烯蓖麻油EL35、06G聚乙二醇400，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀。00472、在步骤1制得的混合乳化剂中慢慢加入08G中链油，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀，得空白自微乳液。00483、最后加入04G银杏酮酯原料药，在37水浴、磁力搅拌作用下，混合均匀，得银杏酮酯自微乳制剂。0049实施例600501、称取08G聚氧乙烯蓖麻油EL35。
17、、08G聚乙二醇400，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀。00512、在步骤1制得的混合乳化剂中慢慢加入04G中链油，在37水浴、磁力搅拌作用下混合均匀，得空白自微乳液。00523、最后加入04G银杏酮酯原料药，在37水浴、磁力搅拌作用下，混合均匀，得银杏酮酯自微乳制剂。将制得的银杏酮酯自微乳制剂进行电镜测定，其结果见图1。将制备的银杏酮酯自微乳制剂和银杏酮酯原料药，测定在三种不同溶出介质中的体外释药曲线，其结果见图2。0053实施例7制备的银杏酮酯自微乳制剂的加速稳定性试验0054取实施例六的三批银杏酮酯自微乳制剂各10G，置于恒温恒湿箱内，设定温度为402，相对湿度为755，试验3个月，。
18、分别于0、1、2、3个月取样，检测其外观、粒径和载药量情况，结果如表1。0055表10056说明书CN104042644A5/6页70057结论银杏酮酯自微乳制剂的外观未发生变化，仍为橙黄色透明液体，没有出现浑浊分层现象，粒径大小均在50NM左右，载药量测定也未见有改变，说明银杏酮酯自微乳制剂至少在3个月内的稳定性良好。0058实施例8制备的银杏酮酯自微乳制剂的体内药动学实验005911动物给药及血样处理0060将成年BEAGLE犬，禁食12小时后，单剂量口服相当于40MG银杏酮酯的市售杏灵颗粒和实施例六制备的银杏酮酯自微乳制剂。给药后分别于05H、LH、15H、2H、3H、4H、6H、8H、。
19、12H于前肢静脉取血2ML，血样用肝素抗凝，离心取血浆，取血浆02ML置于干净的具塞离心管中，加02ML的3MOLML1盐酸溶液，混匀，80水浴30MIN，冰浴冷却，加入萘酚甲醇溶液10GML1100L，旋涡震荡5MIN，加入4ML乙酸乙酯，涡旋混匀5MIN，3000RMIN1冷冻离心15MIN，吸取上清液到另一干净离心管中，40下N2吹干，向离心管中加入100L甲醇溶解，涡旋5MIN，进样20L。用HPLC法测定血浆中槲皮素、山柰素和异鼠李素的药物浓度。记录色谱图及峰面积，根据标准曲线计算药物的血药浓度，按下式换算成总黄酮醇苷的含量。0061总黄酮醇苷含量槲皮素含量山柰素含量异鼠李素含量25。
20、1006212血浆药时曲线与相对生物利用度0063绘制市售制剂杏灵颗粒与银杏酮酯自微乳制剂的血浆药时曲线，见图3。血药浓度数据经BAPP软件中国药科大学药代中心提供拟合药动学参数，参数数据以MEAN表示，结果见表2。相对生物利用度FAUCT/AUCR100。0064表2说明书CN104042644A6/6页800650066结论银杏酮酯自微乳制剂的药时曲线下的面积AUC024、CMAX均比杏灵颗粒的AUC024、CMAX大，这就说明GBE50SMEDDS增大了体内血药浓度，起到增溶效果。与市售制剂相比，银杏酮酯自微乳制剂的相对生物利用度为16024。说明书CN104042644A1/2页9图1图2说明书附图CN104042644A2/2页10图3说明书附图CN104042644A10。