布南色林晶型B及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶(布南色林，Blonanserin)的晶型B及其制备方法。
背景技术
如下结构式的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的通用名为布南色林(Blonanserin)，主要用于非典型精神病的治疗。
布南色林(Blonanserin)
EP385237和JP4099768A均报道了布南色林的合成方法，但是没有讲述晶型的问题。在文献Analytical Sciences，2002，18：1289-1290中提到了布南色林在氯仿中的单晶衍射，这也是唯一对布南色林的晶型报道。我们照上述文献方法制得了结晶，经X-射线粉末衍射证明其晶型为晶型A，其X-射线粉末衍射图谱见附图1。
根据现有文献，布南色林口服制剂选用0.1mol/L盐酸作为溶出液，然而，晶型A在0.1mol/L盐酸中是微溶的，溶解度仅为1mg/160ml，且其稳定性也不够理想。因此，需要寻找布南色林的新晶型。
【发明内容】
我们通过各种重结晶条件的筛选，如丙酮、乙醇、正己烷、异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯和正己烷、四氢呋喃和水、DMF和水，发现通过采用丙酮和乙醇作为重结晶溶剂，所得产品的纯度可以达到99.8％以上，且单个杂质含量小于0.1％，符合SFDA对原料药有关物质的规定。
同时通过X-射线粉末衍射，我们发现，布南色林属于多晶型物质，采用氯仿、丙酮、异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯等溶剂重结晶所得晶型为晶型A，而采用乙醇重结晶将得到一种新颖的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B。
因此，针对现有技术2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型A的上述不足，本发明要解决的技术问题是提供一种新颖的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B，该晶型具有良好的稳定性，并且其固体制剂也具有良好的溶出度。所述晶型B的特征在于，其X-射线粉末衍射发生在反射角2θ约为：7.74±0.2，15.6±0.2，19.1±0.2，31.64±0.2之处。
其中“±0.2”为允许的测量误差范围。
所述2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B的熔点为125～127℃。
本发明还提供该2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B的制备方法，该方法包括以下步骤：使2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶在乙醇中加热溶解后，通过重结晶得到晶型B。
本发明方法中，所述乙醇的用量为2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的2～30倍(ml/g)。优选5～10倍(ml/g)。
本发明方法中，所述加热温度为乙醇的回流温度。
本发明进一步提供所述的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B在制备治疗非典型精神病的药物中的应用。
本发明所提供的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B由于具有良好的稳定性，在存放过程中不易发生转晶现象。特别是在溶解度方面，晶型B作为制剂的原料药在溶出液0.1mol/L HCl介质中其溶解度好于晶型A，这提示我们用晶型B制成的制剂溶出度要好于晶型A，因而晶型B的研制具有良好的开发利用前景。
【附图说明】
图1是2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2是本发明2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号：
检测仪器：旋转阳极靶12KW X射线多晶衍射线D/max-γβ
检测依据：JY/T009-1996
检测环境条件：室内温度20℃；相对湿度＜60％
测试条件：光源Cu Kα线，狭缝：DS：1°，SS：1°，RS：0.15mm，Rsm：0.8mm，扫描范围2θ(°)：20.2°～21.9°。扫描方式：步进，扫描步长：0.002°，累积时间：0.5s/step，管压：40kv，管流：50mA。后置式石墨单色器，数据处理系统为HP425e工作站。
熔点根据中国药典2000年版二部附录VI C熔点测定第一法进行测定，合成的样品用毛细管法测定。
实施例1
将布南色林1g加入乙醇10ml加热至78℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到产物0.9g。该产物经X-射线粉末衍射证明为2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B，其显示出具有2θ°为约7.74、15.6、19.1和31.64表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱，如图2所示。测得该晶型B的熔点为125～127℃。
实施例2
将布南色林7.4g加入乙醇100ml加热至78℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到产物6.5g。该产物经X-射线粉末衍射证明为2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B。测得该晶型B的熔点为125～126℃。
实施例3
将布南色林82.8g加入乙醇500ml加热至78℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到产物72g。该产物经X-射线粉末衍射证明为2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B。测得该晶型B的熔点为125～126℃。
实施例4
将布南色林35.5g加入乙醇180ml加热至78℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到产物32.1g。该产物经X-射线粉末衍射证明为2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型B。测得该晶型B的熔点为125～126℃。
对比例1：布南色林晶型A的制备
将布南色林1g加入丙酮20ml，加热至回流溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到布南色林晶型A样品0.78g。熔点126～127℃。
试验例1：
仪器：LHS-100CL恒温恒湿控温箱；天平Mettler AE163
依据：按中国药典2005年版二部附录XIXC
测试条件：在25℃、RH80％、24h的条件下进行实施例2制备的晶型B与晶型A的吸湿增重试验，结果见下表1。
表1
晶型/试验条件 25℃、RH80％、24h 晶型A增重(％) 晶型B增重(％) 0.1045 0.1031
试验例2：
依据：按中华人民共和国药典2000年版二部附录IX B进行试验。结果见表7-2。
测试条件：在0.1mol/L HCl中进行实施例2制备的晶型B与晶型A地溶解度试验，结果见下表2。
表2
试验例3：
仪器：Agilent 1100液相色谱仪
依据：中国药典2005年版二部附录VD
测试条件：色谱柱 Phenomenex Hyperclone 5μBDS C18
4.6×250mm，5μm
流动相 乙腈∶甲醇∶10mM磷酸二氢钾(用NaOH调节
PH＝7.0)＝40∶42∶18
波长 236nm
柱温 40℃
流速 1.0ml/min
进样 10μl
浓度 1.0mg/ml
对实施例2和对比例1制备的晶型B与晶型A进行稳定性试验，结果见下表3。
表3.布南色林晶型A、B两种晶型影响因素试验
从表2的数据可以得知晶型B在0.1mol/L盐酸中的溶解度大于晶型A，根据文献布南色林口服制剂选用0.1mol/L盐酸作为溶出液，这就提示我们晶型B作为制剂的原料药会有更好的溶出度，同时表1和3也表明晶型B几乎无吸湿增重，在稳定性初步研究也无显著变化。
因此选用晶型B作为制剂的原料药会有比晶型A更好的溶出度，这有利于药物的吸收，增强药效。