头孢克肟酸式复盐化合物及其制备方法.pdf

本发明提供一种化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸的酸式复盐。通过头孢克肟先与硫酸或磷酸反应，制成头孢克肟酸式盐，再与MOR在极性溶剂中反应，浓缩，用弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐。本发明制备方法设计合理，工艺简单，成本低。通过本发明方法制备的头孢克肟酸式复盐纯度、含量高，具有稳定性好、不易产生聚合物等特点。制备的药物可克服头孢类抗生素易产生聚合物、能引起强烈的过敏反应等缺陷。

1.  一种头孢克肟酸式复盐，具有以下结构通式：

其中：
M为Na⁺、K⁺、NH4⁺或Cs⁺中的一种，
Y为SO4^2-或HPO4^2-。

2.  根据权利要求1所述的一种头孢克肟酸式复盐，其特征在于所述化合物为以下结构式中的一种：
头孢克肟硫酸氢钠

头孢克肟硫酸氢钾

头孢克肟硫酸氢铵

头孢克肟硫酸氢铯

头孢克肟磷酸二氢钠

头孢克肟磷酸二氢钾

头孢克肟磷酸二氢铵

头孢克肟磷酸二氢铯


3.  根据权利要求1或2所述的一种头孢克肟酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：将头孢克肟先与H₂Y反应，制成头孢克肟酸式盐，头孢克肟酸式盐与MOR在极性溶剂中反应，浓缩，在弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐，
反应式为

其中M、Y如权利要求1所述，
R为CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、(CH₃)₃C-、CH₃CO-、CH₃CH₂CO-、CH₃CH₂CH₂CO-或H中的一种。

4.  根据权利要求1或2所述的一种头孢克肟酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：先将头孢克肟与MOR化合物混合，制成头孢克肟碱式盐，再将头孢克肟与H₂Y混合，制成头孢克肟酸式盐，将头孢克肟碱式盐与头孢克肟酸式盐在极性溶剂中混合、浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐，
反应式为

其中M、Y、如权利要求1所述，R如权利要求3所述，
R′＝M或H。

5.  根据权利要求1或2所述的一种头孢克肟酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：先将头孢克肟与MOR化合物混合，制成头孢克肟碱式盐，头孢克肟碱式盐与H₂Y在极性溶剂中混合，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐，
反应式为

其中M、Y、R、R′如权利要求4所述。

6.  根据权利要求1或2所述的一种头孢克肟酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：将头孢克肟与MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐，
反应式为

其中M和Y如权利要求1所述，
所述的极性溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。

7.  根据权利要求3-5任一所述的一种头孢克肟酸式复盐的制备方法，其特征在于：析晶选用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。

8.  根据权利要求4所述的一种头孢克肟酸式复盐的制备方法，其特征在于：所述的MHY选用硫酸氢铵、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铯、磷酸二氢铵、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铯中的一种。

9.  根据权利要求1或2所述的一种头孢克肟酸式复盐，其特征在于所述的头孢克肟酸式复盐加入药用辅料，制成口服制剂或注射制剂。

头孢克肟酸式复盐化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，涉及头孢克肟酸式复盐化合物及其制备方法。
技术背景
头孢克肟(Cefixime(Cefspan))化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸三水合物，结构式：

药理毒理：头孢克肟为第三代口服头孢菌素。头孢克肟对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较广泛的抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌、革兰氏阴性菌中的淋球菌、伯雷汉氏菌属、大肠杆菌、沙雷氏杆菌属、克雷白氏菌属、变形杆菌属、流感杆菌等较其它口服头孢类有较强的抗菌能力，其作用方式为杀菌。由于头孢克肟对各种细菌所产生的β-内酰胺酶极其稳定，因而对产生β-内酰胺酶的细菌也具有优异的抗菌力。头孢克肟的作用机制主要是阻止细菌细胞壁的合成。
适应症：广谱抗菌素。对链球菌属、肺炎球菌、淋球菌、伯雷汉氏菌属、大肠杆菌、沙雷氏杆菌属、克雷白氏杆菌属、变形杆菌属、流感杆菌所引起的感染症有效。主要用于治疗支气管炎、支气管扩张合并感染、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎。
中国专利公开号为CN1696134的专利公开了通过高卤酸盐制备头孢克肟的方法，以获得纯度高的头孢克肟。
中国专利公开号为CN1593423的专利公开了一种供注射用的头孢克肟药物复合物，它由活性组分头孢克肟和助溶剂按1～15∶1的重量配比，在无菌环境下充分混合配制而成，所述的助溶剂选用碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐。该专利介绍的是一种制剂配方。
中国专利公开号为CN1594322的专利一种头孢克肟钠药物化合物，将1摩尔的头孢克肟与2摩尔的碳酸氢钠完全反应后制备而得。
现有产品没有进一步提高，制约了原料药、制剂的质量水平的提高。
发明内容
本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、不良反应少的头孢克肟酸式复盐，具有以下结构通式：

其中：
M为Na⁺(钠离子)，K⁺(钾离子)，NH4⁺(铵离子)，Cs⁺(铯离子)中的一种。
Y为SO4^2-(硫酸根)，HPO4^2-(磷酸一氢根)中的一种。
本发明所述的化合物化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸酸式复盐，如(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸硫酸复盐和(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]八元-辛-2-烯-2-羧酸磷酸复盐。
所述化合物为以下结构式中的一种：
头孢克肟硫酸氢钠

头孢克肟硫酸氢钾

头孢克肟硫酸氢铵

头孢克肟硫酸氢铯

头孢克肟磷酸二氢钠

头孢克肟磷酸二氢钾

头孢克肟磷酸二氢铵

头孢克肟磷酸二氢铯

本发明所述的头孢克肟酸式复盐的制备方法一为：将头孢克肟先与H₂Y(硫酸或磷酸)反应，制成头孢克肟酸式盐，头孢克肟酸式盐与MOR在极性溶剂中反应，浓缩，在弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐。
反应式为

其中M、Y如上所述；
R为CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、(CH₃)₃C-、CH₃CO-、CH₃CH₂CO-、CH₃CH₂CH₂CO-或H(分别为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、特丁醇、醋酸、丙酸、丁酸的化合物、氢氧化物或氨)中的一种。
本发明所述的头孢克肟酸式复盐的制备方法二为：先将头孢克肟与MOR化合物混合、反应完全后，制成头孢克肟碱式盐，再将头孢克肟与H₂Y混合、反应完全后，制成头孢克肟酸式盐，最后将头孢克肟碱式盐与头孢克肟酸式盐在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐。
反应式为

其中M、Y、R如上所述；
R′＝M或H，也即为Na⁺(钠离子)，K⁺(钾离子)，NH4⁺(铵离子)，Cs⁺(铯离子或H⁺(氢离子)中的一种。
本发明所述的头孢克肟酸式复盐的制备方法三是：先将头孢克肟与MOR化合物混合、反应完全后，制成头孢克肟碱式盐，头孢克肟碱式盐与H₂Y在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐。
反应式为

其中M、Y、R、R′如上所述。
本发明所述的头孢克肟酸式复盐的制备方法四是：将头孢克肟与MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢克肟酸式复盐。
反应式为

其中M和Y如上所述。
本发明中所述的极性溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。
本发明所述的析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。
制备方法二所述的MHY选用硫酸氢铵、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铯、磷酸二氢铵、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铯中的一种。
本发明提供的头孢克肟酸式复盐化合物分子结构中含有钠、钾、铵、铯元素中的任一种。
本发明所述的头孢克肟酸式复盐加入药用辅料，可制成口服和注射给药二种途径的制剂。
本发明的制备方法设计合理，工艺简单，成本低。通过本发明方法制备的头孢克肟酸式复盐纯度、含量高，具有稳定性好、不易产生聚合物等特点。制备的药物可克服头孢类抗生素易产生聚合物，聚合物在动物试验中能引起强烈的过敏反应，临床应用过程中也经常产生严重的不良反应等缺陷。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。
实施例1
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟硫酸盐549mg，头孢克肟酸式盐再在丙酮混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钠复盐554mg。
将头孢克肟硫酸氢钠复盐(以头孢克肟计)500g，无菌分装成1000支或500支，即得0.1g和500mg规格的头孢克肟硫酸氢钠复盐粉针。
实施例2
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟磷酸盐531mg，头孢克肟磷酸盐再在丙酮混匀，加70mg甲醇钾反应2.5小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢钾复盐523mg。
将头孢克肟硫酸氢钠复盐(以头孢克肟计)500g，无菌分装500支，即得0.1g头孢克肟硫酸氢钠复盐粉针。
实施例3
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟硫酸盐545mg，头孢克肟硫酸盐再在丙酮混匀，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适量的DMSO，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢铵复盐484mg。
实施例4
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟磷酸盐538mg，头孢克肟磷酸盐再在乙醇中混匀，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铯复盐620mg。
实施例5
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟硫酸盐542mg，头孢克肟酸式盐再在丙酮混匀，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钠复盐521mg。
实施例6
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟磷酸盐533mg，头孢克肟磷酸盐再在丙酮混匀，加98mg丙醇钾反应2.5小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢钾复盐502mg。
实施例7
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟硫酸盐542mg，头孢克肟硫酸盐再在丙酮混匀，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢铵复盐467mg。
将头孢克肟硫酸氢钠复盐(以头孢克肟计)500g，无菌分装成250支，即得0.2g规格的头孢克肟硫酸氢钠复盐粉针。
实施例8
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟磷酸盐534mg，头孢克肟磷酸盐再在乙醇中混匀，加192mg异丙醇铯，反应完毕，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铯复盐591mg
实施例9
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟硫酸盐542mg，头孢克肟酸式盐再在丙酮混匀，加94mg特丁醇钠，反应完毕，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钠复盐419mg。
实施例10
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟磷酸盐533mg，头孢克肟磷酸盐再在丙酮混匀，加入95mg醋酸钾，反应完毕，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢钾复盐514mg。
实施例11
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟硫酸盐542mg，头孢克肟硫酸盐再在丙酮混匀，加和入217mg丁酸铯，反应毕，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢铯复盐527mg。
实施例12
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入乙醇钠68mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钠468mg，所得头孢克肟钠再在丙酮中混匀，加543mg头孢克肟硫酸盐反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钠复盐834mg。
实施例13
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入甲醇钾70mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钾469mg，所得头孢克肟钾再在丙酮中混匀，加入526mg头孢克肟硫酸盐，反应完毕，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钾复盐961mg。
实施例14
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入醋酸铵78mg，反应结束后，回收浓缩，得到头孢克肟铵451mg，将上述头孢克肟铵再在甲醇中混匀，加入529mg头孢克肟磷酸盐，反应完毕，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用少量的正己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铵复盐784mg。
实施例15
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入丙醇铯192mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟铯534mg，将所得头孢克肟铯再在DMSO中混匀，加入503mg头孢克肟磷酸盐，反应结束后，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用少量环己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铯复盐877mg。
实施例16
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入丁醇钠96mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钠452mg，所得头孢克肟钠再在丙酮中混匀，加入93mg硫酸，反应结束后，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钠复盐461mg。
实施例17
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入异丙醇钾98mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钾466mg，所得头孢克肟钾再在丙酮中混匀，加入93mg硫酸，反应完毕，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钾复盐510mg。
实施例18
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入丙酸铵92mg，反应结束后，回收浓缩，得到头孢克肟铵432mg，将上述头孢克肟铵再在甲醇中混匀，加入90mg磷酸，反应完毕，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用少量的正己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铵复盐476mg。
实施例19
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入特丁醇铯206mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟铯543mg，将所得头孢克肟铯再在甲醇中混匀，加入91mg磷酸，反应结束后，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用少量环己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铯复盐572mg。
实施例20
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入氢氧化钠40mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钠457mg，所得头孢克肟钠再在丙酮中混匀，加入94mg硫酸，反应结束后，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钠复盐479mg。
实施例21
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入氢氧化钾56mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钾474mg，所得头孢克肟钾再在丙酮中混匀，加入95mg硫酸，反应完毕，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钾复盐530mg。
实施例22
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入氢氧化铵35mg，反应结束后，回收浓缩，得到头孢克肟铵412mg，将上述头孢克肟铵再在甲醇中混匀，加入86mg磷酸，反应完毕，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用少量的正己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铵复盐456mg。
实施例23
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入氢氧化铯150mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟铯512mg，将所得头孢克肟铯再在甲醇中混匀，加入86mg磷酸，反应结束后，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用少量环己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸地二氢铯复盐545mg。
实施例24
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入氢氧化钠40mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钠457mg，所得头孢克肟钠再在丙酮中混匀，加入94mg硫酸，反应结束后，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钠复盐479mg。
实施例25
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入氢氧化钾56mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钾474mg，所得头孢克肟钾再在丙酮中混匀，加入95mg硫酸，反应完毕，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钾复盐530mg。
胶囊剂处方：
头孢克肟硫酸氢钾复盐(以头孢克肟计)    5％-70％
稀释剂    淀粉                        20％-60％
粘合剂    糊精                        2％-15％
崩解剂    微晶纤维素                  0.2％-10％
润滑剂    硬脂酸镁                    0.1％-5％
将头孢克肟硫酸氢钾复盐与上述稀释剂混合均匀，加入糊精制成的粘合剂，湿法制粒，干燥、整粒、加入适量崩解剂、润滑剂，以含头孢克肟每粒50mg、100mg制成胶囊，即得所需规格的头孢克肟硫酸氢钾复盐胶囊。
实施例26
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入氢氧化铵35mg，反应结束后，回收浓缩，得到头孢克肟铵412mg，将上述头孢克肟铵再在甲醇中混匀，加入86mg磷酸，反应完毕，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用少量的正己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铵复盐456mg。
实施例27
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入氢氧化铯150mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟铯512mg，将所得头孢克肟铯再在甲醇中混匀，加入86mg磷酸，反应结束后，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用少量环己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铯复盐531mg。
实施例28
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入醋酸钠82mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钠417mg，所得头孢克肟钠再在丙酮中混匀，加入86mg硫酸，反应结束后，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钠复盐438mg。
实施例29
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入丙酸钾114mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟钾451mg，所得头孢克肟钾再在丙酮中混匀，加入90mg硫酸，反应完毕，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钾复盐512mg。
实施例30
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入丁酸铯221mg，反应完成后，回收浓缩，得到头孢克肟铯532mg，将所得头孢克肟铯再在甲醇中混匀，加入89mg磷酸，反应结束后，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用少量环己烷洗涤、干燥，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铯复盐501mg。
实施例31
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸氢钠120mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钠复盐540mg。
实施例32
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸氢钾136mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体头孢克肟硫酸氢钾复盐556mg。
实施例33
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸氢铵115mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体头孢克肟硫酸氢铵复盐556mg。
实施例34
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸氢铯230mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体头孢克肟硫酸氢铯复盐560mg。
实施例35
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸二氢钠120mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢钠复盐532mg。
片剂处方：
头孢克肟磷酸二氢钠复盐(以头孢克肟计)    5％-70％
稀释剂    乳糖                          20％-60％
粘合剂    PVP                           2％-15％
崩解剂    PVPP                          0.2％-10％
润滑剂    硬脂酸镁    0.1％-5％
将头孢克肟磷酸二氢钠复盐与上述辅料混合均匀，过80目筛后，干法制粒，加入适量润滑剂，以含头孢克肟计每片50mg、100mg压片，即得所需规格的头孢克肟磷酸二氢钠复盐片。
实施例36
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入磷酸二氢钾136mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢钾复盐569mg。
实施例37
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入磷酸二氢铵115mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铵复盐523mg。
实施例38
100ml反应瓶中，加入头孢克肟453mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入磷酸二氢铯230mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体头孢克肟磷酸二氢铯复盐547mg。
实施例39
本发明所述化合物用PHLC测定含量，结果如表1。本发明所述化合物纯度大有提高，总杂质都在0.8％以下。
表1