含有果胶和抗坏血酸的组合物 本申请是申请日为2002年08月24日、申请号为02817059.8(国际申请号为PCT/EP02/09484)、发明名称为“含有果胶和抗坏血酸的组合物”的发明申请的分案申请。
本发明涉及一种粉末和/或颗粒形式的组合物，它含有主要成分L-抗坏血酸和/或其可药用盐，以及高分子果胶。本发明的组合物可被直接压缩成具有良好味道、改良机械强度和硬度、极好颜色稳定性以及不含糖和淀粉的片剂。任选在制片时向该组合物中加入助剂和赋形剂。
欧洲专利申请No.1110550A2中已公开了含有L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐及果胶的组合物，以及由这些组合物制备的片剂。
现已发现用含L-抗坏血酸和/或其盐及高分子果胶的组合物制备的片剂相对于用传统低分子量果胶制备的片剂表现出更好的硬度。
因此，本发明一方面涉及一种粉末和/或颗粒形式的组合物，其含有：
(a)L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐
(b)高分子果胶，和任选地
(c)助剂和赋形剂。
其中这里所述的“高分子果胶”是指平均分子量约为300千道尔顿(kDalton)或更高的果胶。优选的高分子果胶是指平均分子量从约300千道尔顿到约400千道尔顿的果胶，优选350千道尔顿。这些果胶可从美国专利No.6143337(发明者：Marshall L.Fishman and Hoa K.Chau，转让予以农业部部长为代表的美国政府)说明书中公开的内容中得到，其内容被引入本文以供参考。平均分子量是利用美国专利No.6143337中公开的使用多角度激光散射探测仪的尺寸排阻色谱法测定的。然而，高分子果胶，例如高达2000千道尔顿的果胶也可用于本发明。这些分子量的果胶可从例如菊科植物中提取，尤其是菊苣和菊芋，参见国际专利申请WO99/03892。具有所需高分子量的级分可通过薄膜过滤上述果胶获得，例如，使用聚醚砜或商品名为Tangential Flow Filtration Cassettes、由Millipore Corporation，Bedford，MA01730，USA提供的复合再生纤维素膜。
根据本发明，所述高分子果胶的用量按照组合物总重量计优选为约0.1％重量～10％重量，更优选为约0.5％重量～5％重量，最优选为约0.5％重量～2％重量。实验结果表明，由95～99％重量的L-抗坏血酸和/或其可药用盐和5～1％重量的果胶组成，两种组分总共为100％重量，即没有其它组分的组合物可以制备质量、颜色稳定性非常好的片剂。
任选加入助剂，合适的助剂有如淀粉、HPMC、多元醇，优选不加入任何助剂。
本发明的组合物可由任何已知的粉末或颗粒的制备法制得。优选流化床制粒、高速搅拌(high-shear)制粒、挤压制粒、喷雾干燥制粒和湿法制粒。
采用喷雾干燥法制备本发明所述的组合物时，为了方便起见，应预备好各组分的水溶性浆状物。该浆状物优选含有10-70％重量的固体，更优选30-70％重量比。随后用常用方法喷雾干燥此浆状物。
采用流化床制粒法制备本发明所述的组合物时，为了方便起见，可使用已知的流化床制粒装置，包括装有喷雾装置的流化床干燥设备。优选L-抗坏血酸和/或其可药用盐形成流化床，其被空气或惰性气体如氮气流化。将果胶及任选的助剂溶解于适量的水中，并以同步进行制粒与干燥的方式以雾化形式喷至流化颗粒上。继续制粒过程，直到所需量的果胶粘合剂已沉积在流化颗粒上为止。接着将颗粒过筛以筛去过大或过小的颗粒级分。优选的颗粒粒径在100和1000微米之间，更优选介于125和850微米之间，当所得颗粒基本上干燥后，它们可以含有非常少量的水分，这取决于果胶的含量。如含1％果胶，水分含量则约为0.2％或更少。如含5％果胶，水分含量可能高达1％。
由上所得的组合物，可通过传统制片法和机械压制成片剂。该粉末和颗粒可任选进一步与润滑剂或润滑剂混合物混合，然后再压制成片剂。如另外使用了润滑剂，则优选从以下这组中选出：硬脂酸或其镁盐或钙盐，或甘油山嵛酸酯45(Compritol 888ATO)，优选约占组合物总重量的0.5-4％重量。或者该组合物可与赋形剂混合。赋形剂的例子有：糊精化蔗糖(Di Pac糖)、微晶纤维素或淀粉。
根据本发明制得的单个片剂分别优选含有50mg至1500mg，更优选500mg至1000mg的L-抗坏血酸和/或其可药用盐，以与每天适当的维生素C剂量相适应。用下列实施例进一步说明本发明。
实施例
对两种不同分子量的果胶进行了研究。一种具有200千道尔顿的平均分子量(USP/100，lot 02635-0，CP Kelco，San Diego，USA)；另一种具有350千道尔顿的平均分子量。350千道尔顿的果胶是美国农业部的样品，采用美国专利6143337中公开地方法制备。
将果胶溶于水中制得1.9％的果胶溶液。将抗坏血酸钠粉末(F.Hoffmann-La Roche AG，Switzerland，Ave.粒径约为50微米)放入Glatt流化床制粒机中(Model Uniglatt，Switzerland)，然后再喷洒果胶溶液构成的薄雾，喷洒过程中保持该溶液在50℃左右。制粒条件如下：
L-抗坏血酸钠：400克
1.9％果胶溶液：213克
果胶溶液喷雾速度：9.9克/分钟
入口空气温度：80℃
出口空气温度：40℃
产品温度：32℃
颗粒的粒径分布如下表1所示。颗粒(125-850微米部分)与赋形剂混合，如表2所示，然后再将其压制成700mg，直径为12mm的不同厚度的片剂。测定这些片剂的硬度，结果如表3所示。
表1
表2
份
由实施例制得的颗粒样品 100 Roche抗坏血酸90％制粒 65.84 白色Di Pac糖 249.04 Compritol 888ATO 8.48
表3
n.a.：无法得到的
表3中的结果表明，当采用相同或基本上相同的片剂参数时，使用高分子果胶(MW350千道尔顿)可制成基本上具有更高硬度的片剂。