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1、10申请公布号CN104042569A43申请公布日20140917CN104042569A21申请号201410291079822申请日20140618A61K9/127200601A61K31/12200601A61K47/34200601A61K47/36200601A61P35/00200601A61P39/06200601A61P29/00200601A61P31/12200601A61P1/0020060171申请人重庆医科大学地址400016重庆市渝中区医学院路1号72发明人张景勍万胜利钟萌何丹赵华胡雪原谭群友54发明名称聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制。
2、备方法57摘要本发明属于药物制剂领域。本发明涉及聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法。本发明制备得到的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体可以延长姜黄素在体内的作用时间，促进姜黄素的吸收，提高其生物利用度。51INTCL权利要求书1页说明书4页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图2页10申请公布号CN104042569ACN104042569A1/1页21一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体，其特征在于制剂中各组分重量百分比为2根据权利要求1所述的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素。
3、氯化壳聚糖脂质体的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤1脂质体制备称取姜黄素、磷脂、胆固醇、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶于1020ML二氯甲烷或三氯甲烷，待其充分溶解，在旋转蒸发仪上挥干二氯甲烷，得到均匀薄膜，再加入812ML水，搅拌分散，溶胀水合后得到脂质体混悬液。2称取处方量氯化壳聚糖溶于815ML水中，得氯化壳聚糖溶液，将制备好的脂质体滴加到氯化壳聚糖溶液中，搅拌12小时，4放置1224小时，即得。3根据权利要求1所述的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体，其特征在于平均粒径小于500NM，能延长姜黄素在体内的作用时间，促进姜黄素吸收，提高生物利用度。权利要求书CN104。
4、042569A1/4页3聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法技术领域0001本发明属于医药制剂领域，涉及聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法。背景技术0002姜黄素为中药姜黄的主要成分，现代药理实验已证实姜黄素具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗病毒等多种药理活性，但其水溶性差、体内代谢消除率快、生物利用度低，限制了该药的临床利用。聚乙二醇维生素E琥珀酸酯TPGS是维生素E的水溶性衍生物，是非离子型表面活性剂，在药物传递系统中可以作为增溶剂、吸收促进剂，可增加药物在胃肠中的吸收，提高药物的生物利用度。壳聚糖是一种多糖类高分子物质，具有独特的正电荷。
5、性和生物黏附性，有延缓药物释放，促进药物吸收，增强靶向作用的优点，适用于口服给药。但是壳聚糖只溶解于酸性溶液，难溶于水和碱性溶液，氯化壳聚糖作为强阳离子性的壳聚糖衍生物，在具备壳聚糖优点的基础上能直接溶于水，作为药物载体，应用前景更好。脂质体具有与生物膜相似性的双分子层结构，作为药物载体，脂质体具有增溶、缓释、靶向等优势。本发明制备得到的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体，可增加姜黄素的溶解性，提高其生物利用度。0003经查询专利及文献，无TPGS修饰的氯化壳聚糖脂质体载带任何药物的研究报道，更无TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的任何研究报道。发明内容0004本发明所要解决的技术问题是提。
6、供TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体及其制备方法。TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体克服了姜黄素水溶性差，口服生物利用度低等缺点，可保持较长时间的血药浓度，具有缓释作用，可以减少给药次数，提高患者的顺应性，降低峰浓度过高引起的副作用。本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体制备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。0005本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质，其特征在将姜黄素制成TPGS修饰的姜黄素脂质体，以氯化壳聚糖作为包被材料，对脂质体混悬液进行包被。制剂中各组分重量百分比为姜黄素13份，壳聚糖13份，磷脂1640份，胆固醇312份，TPGS312份。本发明提。
7、供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体，脂质体采用薄膜分散法制备，以氯化壳聚糖为包被材料，步骤如下1脂质体制备称取姜黄素、磷脂、胆固醇、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶于1020ML二氯甲烷或三氯甲烷，待其充分溶解，在旋转蒸发仪上挥干二氯甲烷，得到均匀薄膜，再加入812ML水，搅拌分散，溶胀水合后得到脂质体混悬液。2称取处方量氯化壳聚糖溶于815ML水中，得氯化壳聚糖溶液，将制备好的脂质体滴加到氯化壳聚糖溶液中，搅拌12小时，4放置1224小时，即得。本发明制备得到的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体平均粒径为341NM，平均包封率为8931。说明书CN104042569A2/4页40006本发。
8、明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体能增加姜黄素在各肠段的吸收，特别是结肠段的吸收，提示TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体有结肠靶向作用，有利于治疗结肠癌。在体肠吸收实验中，姜黄素氯化壳聚糖脂质体在十二指肠、空肠、回肠、结肠四个肠段的药物吸收速率常数KA分别为游离药物的150、165、155、365倍图1，有效渗透率PEFF分别为游离药的133、143、184、553倍图2。本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的药时曲线下面积AUC相对于游离药有明显提高图3，为游离药的187倍，峰浓度CMAX为游离药物的178倍，清除率CL降至游离药物的一半左右。这表明将姜黄素制备成TP。
9、GS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体后，能提高姜黄素的生物利用度，加快姜黄素的吸收，CL减小，增加了药物作用时间。在专利CN102008439A中姜黄素包覆脂质体的AUC为51658GH/L，本发明中的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体AUC为70213GH/L，AUC较专利CN102008439A中姜黄素包覆脂质体明显提高提高了约200GH/L，本发明中的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体对专利CN102008439A中姜黄素包覆脂质体的相对生物利用度约为140。本发明的制剂生物利用度明显提高的原因可能包括1本发明中采用的氯化壳聚糖生物相容性好，较专利CN102008439A中的三甲基壳聚糖。
10、，更能促进药物的吸收。2本发明制得的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的平均粒径为341NM，比CN102008439A中姜黄素包覆脂质体的粒径600800NM小，扩大了药物在胃肠道吸收的表面积，延长了药物作用时间，从而提高了生物利用度。3本发明中TPGS的用量为50100MG，专利CN102008439A中的用量为025MG，TPGS的促吸收作用使得TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的生物利用比姜黄素包覆脂质体高。附图说明0007图1为本发明制得的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的KA值0008试验条件将6只SD大鼠随机分为2组，禁食12小时不禁水，分别用姜黄素、本发明提供的TPGS。
11、修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体进行在体肠灌流。0009图2为本发明制得的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体的PEFF值0010试验条件将6只SD大鼠随机分为2组，禁食12小时不禁水，分别用游离姜黄素、本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体进行在体肠灌流。0011图3为本发明制得的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体平均血药浓度时间曲线图0012试验条件SD大鼠12只，随机分为2组，每组6只，给药前禁食12小时，不禁水，分别用姜黄素、本发明提供的TPGS修饰的姜黄素氯化壳聚糖脂质体灌胃，给药剂量为每只大鼠50MG/KG以姜黄素计。给药后定时采血，进行药代动力学研究。具体实施方式0013。
12、为了进一步说明本发明及其优点，给出了下列特定的实施例，应理解这些实施例仅有于具体说明而不是作为本发明范围的限制。0014实施例10015配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素1份、氯化壳聚糖1份，磷脂16份，胆固醇3份，TPGS3份。说明书CN104042569A3/4页50016制备方法包括下列步骤1脂质体制备称取姜黄素、磷脂、胆固醇、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯溶于10ML二氯甲烷，待其充分溶解，在旋转蒸发仪上挥干二氯甲烷，得到均匀薄膜，再加入8ML水，搅拌分散，溶胀水合后得到脂质体混悬液。2称取氯化壳聚糖溶于水中，得氯化壳聚糖溶液，将制备好的脂质体滴加到氯化壳聚糖溶液中，搅拌15小时，4放置。
13、13小时，即得。0017实施例20018配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素12份、氯化壳聚糖19份，磷脂32份，胆固醇75份，TPGS9份。0019制备方法基本同实施例1。0020实施例30021配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素13份、氯化壳聚糖23份，磷脂36份，胆固醇10份，TPGS115份。0022制备方法基本同实施例1。0023实施例40024配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素14份、氯化壳聚糖21份，磷脂35份，胆固醇9份，TPGS11份。0025制备方法基本同实施例1。0026实施例50027配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素15份、氯化壳聚糖2份，磷脂30份，胆。
14、固醇75份，TPGS75份。0028制备方法基本同实施例1。0029实施例60030配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素17份、氯化壳聚糖27份，磷脂39份，胆固醇115份，TPGS55份。0031制备方法基本同实施例1。0032实施例70033配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素19份、氯化壳聚糖13份，磷脂38份，胆固醇11份，TPGS75份。0034制备方法基本同实施例1。0035实施例80036配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素2份、氯化壳聚糖29份，磷脂24份，胆固醇55份，TPGS8份。0037制备方法基本同实施例1。0038实施例90039配方中含有的各组分的重量组成比为。
15、姜黄素23份、氯化壳聚糖17份，磷脂20份，胆固醇45份，TPGS10份。0040制备方法基本同实施例1。0041实施例100042配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素25份、氯化壳聚糖25份，磷脂28说明书CN104042569A4/4页6份，胆固醇65份，TPGS45份。0043制备方法基本同实施例1。0044实施例110045配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素27份、氯化壳聚糖26份，磷脂34份，胆固醇8份，TPGS64份。0046制备方法基本同实施例1。0047实施例120048配方中含有的各组分的重量组成比为姜黄素3份、氯化壳聚糖3份，磷脂40份，胆固醇12份，TPGS12份。0049制备方法基本同实施例1。说明书CN104042569A1/2页7图1图2说明书附图CN104042569A2/2页8图3说明书附图CN104042569A。