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本发明涉及制备奥卡西平控释固体口服药物制剂的方法，及由所述方法可获得的药物制剂。

1.  奥卡西平控释固体口服药物制剂的制备方法，其包括：
a)将奥卡西平与单、二、和三甘油酯混合物溶解在水混溶的有机溶剂中；
b)将水不溶性赋形剂的水混悬液加至a)得到的溶液中；
c)将任何水溶性赋形剂加至b)得到的湿沉淀中，并将得到的混合物制粒；
d)压片或将c)中得到的颗粒分布在药物施用形式中。

2.  如权利要求1所述的方法，其中步骤b)在0和8℃之间的温度下进行。

3.  如权利要求2所述的方法，其中获得的微晶共沉淀物具有约50μm的平均粒度分布。

4.  如权利要求1-3的任意项所述的方法，其中与水混溶的有机溶剂是二甲基甲酰胺。

5.  如权利要求1-4的任意一项所述的方法，其中所述的水不溶性赋形剂选自微晶纤维素及其衍生物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、凤梨纤维、滑石粉、胶态二氧化硅、磷酸钙、磷酸镁、乳蛋白、大豆蛋白和明胶。

6.  如权利要求1-5的任意一项所述的方法，其中在步骤c)中被加入的水溶性赋形剂选自甘露醇、木糖醇、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、琼脂及其混合物。

7.  通过如权利要求1-6所述的方法获得的药物组合物。

8.  如权利要求7所述的胶囊、片剂和置于袋中颗粒形式的组合物。

9.  通过来自水混溶溶剂中的奥卡西平与水不溶性赋形剂的水混悬液的沉淀得到的奥卡西平共凝聚物。

制备包含奥卡西平的控释固体制剂的方法及由所述方法可获得的制剂
发明领域
本发明涉及制备奥卡西平控释固体口服药物制剂的方法，及由所述方法可获得的药物制剂。
引言
通常的迅速释放药物的药物形式不仅具有迅速的药理作用的优点，还具有一些缺点：
-在相同个体中血液水平波动的可变度，当活性成分的血浆浓度超过毒性水平时，有瞬间治疗剂量过量的可能性，接着是剂量不足的阶段，这期间活性成分的血浆浓度降至药理作用所需的最低浓度以下；
-每天超过一次的施用频率，将承担更高的患者不依从剂量的风险，因此负面地影响治疗效果。
部分为了克服这些缺点，已开发了该药物的缓释剂型，其延迟了活性成分达到所需药理作用的血浆水平的时间。但是，如果施用时间与达到活性血浆水平的间隔太长，这些剂型不能用于获得迅速的效果。
因此，为了获得迅速的药理作用而无上文提及的缺点，并且在相同的时间保持持续的药理作用，必须使用以上所述的两种释放剂型特性的组合，以在相同的时间提供：
-药物的迅速释放，以便迅速获得产生药理作用所需的活性药物血液浓度；
-活性成分血液水平波动的满意的降低；
-单剂量给药血液浓度活性足够长的时间段以覆盖整天，因此允许降低施用频率并促进了患者的完全依从性。
使药物从待调节的固体形式释放的主要因素是：
-固体形式的工艺特性，片剂的情况下诸如硬度、大小、形状等；
-活性成分的粒度特性，即不仅是活性成分结晶的粒度分布范围，还有相应的量；
-结晶形式；
-赋形剂的组成，及溶出促进剂和阻滞剂，以不同的百分数表示；
-颗粒或片剂的包衣。
确保相同生产批的药物单位之间以及不同批次之间恒定的生物利用度的关键因素是赋形剂或衣层的均匀分布，即使用的混合或胶囊化技术以及生产工艺。
因为这些赋形剂与活性成分相比通常以小的百分数存在，因此不总是易于实现完美的均匀的分布，这一因素非常重要。
现有技术
许多涉及控释制剂的专利已努力实现上文所述的目的。
当前专业化市场上包含奥卡西平的固体口服制剂，按照标签上的说明和使用说明书，必须在用餐期间或之后用液体服用，以促进胃中的吸收。这些制剂提供了迅速的完全的释放和每个剂量单位范围在300至600mg的高剂量。可通过不在空腹服用药物避免诸如恶心和呕吐的副作用。
含奥卡西平的控释制剂最近已有专利，其同时保持了迅速、完全的释放，亦可在空腹时服用。
如果比较饱腹和空腹的患者AUC之间的比例，单剂量后这些数值落在0.8和1.25之间的区间。
相似地，如果比较单剂量后饱腹和空腹患者Cmax值之间的比例，其落入0.7和1.43之间。
这些制剂特征为奥卡西平的含量在每个剂量单位300至600mg之间，每日服用一次，30分钟后体外溶出率至少90％。
最新近获得专利的奥卡西平固体口服剂型包含大量组分的混合物，全部通过固态成分混合获得；释放抗癫痫药物的以不同方式包衣的片剂，是由所述形式通过直接压片或制粒并在压片机上压片得到的。
WO 95/29665提供了癫痫治疗的片剂形式的固体口服药物形式，其中药物释放是以渗透、扩散、生物溶蚀和离子交换原理的基础上受控的，有特定的生物利用度。片剂是通过活性成分与适宜的赋形剂混合和制粒制备的，然后将得到的片剂包衣。
WO 98/35681提供了奥卡西平的控释形式，其中活性成分被微粉化，与适宜的赋形剂混合，干法或湿法制粒，并压片。然后对片剂进行膜包衣，以获得药物的控制释放。
WO 01/32183公开了片剂形式，其中活性成分在非常短的时间释放(体外30分钟90％)以防止胃部障碍。另外，通过在固态下将活性成分与适宜的赋形剂混合，并得到特别包衣的片剂。但是实践中，当给饱腹的或刚吃完饭的患者服用时，该制剂有呕吐的副作用。
US005472714A公开了获得双层片的方法，其中产品破坏的形成得到防止。
发明的描述
本发明涉及奥卡西平控释固体口服药物制剂的制备方法，其包括：
a)将奥卡西平与单、二、和三甘油酯混合物溶解在水混溶的有机溶剂乙醇、甲醇、二噁烷、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中；
b)将水不溶性赋形剂的水混悬液加至a)得到的溶液中；
c)将任何水溶性赋形剂加至b)得到的湿沉淀中，并将得到的混合物制粒；
d)压片或将c)中得到的颗粒分布在药物施用形式中。
本发明亦涉及由所述方法获得的奥卡西平制剂。
在另一方面，本发明亦涉及通过来自水混溶溶剂的奥卡西平与水不溶性赋形剂的水混悬液沉淀得到的共凝聚物。
本发明的详细描述
本发明的目的是制备奥卡西平的固体口服控制(加速或延迟)释放形式，其确保药物在适宜的基质中分散得最均匀，并因此有恒定的生物利用度和治疗效果。
本发明的目的是通过不同于传统方法、涉及到活性成分与赋形剂的研磨/微粉化和机械混合的方法实现的，涉及到从包含活性成分与一些溶液中溶解的或以混悬液存在的赋形剂的溶液中共沉淀，作为活性成分合成的最后一步。
在适宜得到微晶共沉淀或共凝聚物(无需持续微粉化)的受控条件下，将所述溶液/混悬液加至溶剂中诸如水中，其中活性成分与赋形剂是不溶的，所得到的微晶共沉淀或共凝聚物具有定义明确的、均匀的、可重现的活性成分/赋形剂组成，其中活性成分保持其结晶形式并且具有预先确定的粒度分布。所述受控制的条件涉及参数体积与搅拌速度、时间和温度，并且易于控制和重现。
其他不溶性成分可加至沉淀溶剂中，它们将保持在混悬液中并将被均匀地加至沉淀物中。
不溶于有机溶剂和水两者(沉淀溶剂)中的所述赋形剂和成分的实例例如是：
多糖：微晶纤维素及其衍生物诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和凤梨纤维。
无机化合物诸如滑石粉、胶态二氧化硅、磷酸钙和磷酸镁。
乳蛋白、大豆蛋白和明胶。
溶于有机溶剂和不溶于水的成分，例如，是氢化脂肪酸的单、二和三甘油酯混合物、蜡类、有高分子量的醇类和有机酸类(＞C10)。
沉淀通过离心和/或过滤分离，在适宜条件下干燥并制粒。
在此最后步骤，产品是湿的，可加入水溶性赋形剂和活性成分的迅速或延迟释放的和助剂，并通过混合合并。将所述助剂溶解在吸收的水中，并且可因此以完美均匀的方式分布。所述赋形剂的实例如下：
单糖、二糖和寡糖：甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、各种分子量的麦芽糊精、瓜尔胶、琼脂及其混合物。
阴离子表面活性剂诸如钠、钾或镁盐，正十二烷基硫酸盐、正十四烷基硫酸盐、正十六烷基硫酸盐、正十八烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐诸如正十二烷基氧乙基硫酸盐、正十四烷基氧乙基硫酸盐、正十六烷基氧乙基硫酸盐和正十八烷基氧乙基硫酸盐。
其他非离子型表面活性剂是烷基磺酸钠、钾或镁盐：正十二烷基磺酸钠、正十四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠和正十八烷基磺酸盐。
非离子型表面活性剂：聚羟基化醇类的脂肪酸酯诸如聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、三硬脂酸酯和三油酸酯。脂肪酸与聚乙二醇400、2000的酯。氧化乙烯/丙烯嵌段共聚物，诸如普朗尼克(Pluronic)和Synperonic。
聚合物诸如直链和交联聚维酮、聚乙烯醇类。
最终结果将是易于制粒的散装产品，并被引入袋中或明胶胶囊中，或使用直接压片技术，制成片剂，如果需要加入少量的润滑剂。
其均匀的、可重现的组成、粒度分布和结晶形式确保了产品随时间的恒定的生物利用度和药理学与治疗学效果。
另一个重要因素是活性成分在惰性赋形剂中的稀释可促进活性成分的稳定性。
使用的成分将从能够调节药物的速释或缓释那些中选择，或两种作用在两种颗粒中分别获得，然后在药物形式中以正确的比例混合。
速释与缓释形式之间的所述比例在30和50％之间；百分数可以生物利用度试验为基础进行选择。
因此可实现按照预先时间的、受控制的释放。
根据本发明，赋形剂选自：
-乳化剂，即活性成分在水中的可润湿性与分散性的助剂；
-难于溶解的奥卡西平水合形式形成的抑制剂；
-片剂或颗粒结合/崩解性质的压片助剂；
-延迟活性成分释放性质的粘合剂。
乳化剂的实例包括：
阴离子表面活性剂：钠盐、钾盐或镁盐、正十二烷基硫酸盐、正十四烷基硫酸盐、正十六烷基硫酸盐、正十八烷基硫酸盐，烷基醚硫酸盐，诸如正十二烷基氧乙基硫酸盐、正十四烷基氧乙基硫酸盐、正十六烷基氧乙基硫酸盐、正十八烷基氧乙基硫酸盐的钠盐、钾盐或镁盐。
其他表面活性剂为烷基硫酸盐的钠盐、钾盐或镁盐：正十二烷基硫酸盐、正十四烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐和正十八烷基硫酸盐。
非离子表面活性剂：脂肪酸的聚羟化醇酯，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、三硬脂酸酯、三油酸酯，脂肪酸与聚乙二醇400、2000的酯，和氧化乙烯/丙稀嵌段共聚物，诸如Pluronic和Synperonic。
水合形式形成抑制剂的实例包括氧化乙烯/丙稀嵌段共聚物诸如Pluronic和Synperonic，氢化脂肪酸的单、二和三甘油酯混合物、蜡类、高分子量的醇类和有机酸(＞C10)，和分子量2000至4000的多元醇类。
压片助剂的实例是单糖、双糖和多糖：乳糖、蔗糖、木糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糊精、琼脂、微晶纤维素及其衍生物，诸如甲基纤维、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、植物纤维、无机化合物诸如胶体二氧化硅、磷酸钙、磷酸镁、各种类型的蛋白诸如乳蛋白和大豆蛋白及植物明胶。
有阻滞性质的粘合剂实例包括羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、琼脂及其衍生物。
氢化脂肪酸的单、二和三甘油酯混合物、蜡类、高分子量的醇类和有机酸类(＞C10)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、植物纤维、和各种类型的蛋白：乳、大豆和植物明胶。
根据本发明，其中活性成分按照以下原则与其他成分混合的全部组合是可能的：
-奥卡西平溶解在二甲基甲酰胺中或与水混溶的溶剂中；
-溶于所述溶剂但不溶于水的组分，诸如单、二和三甘油酯的混合物连同奥卡西平一同溶解；
-将不溶于有机溶剂和水的组分混悬于水中，并与奥卡西平共沉淀以得到共聚集物；
-将水溶性成分加至湿沉淀物中，并彻底与其混合，以便溶在共沉淀物中的水中，并得到湿颗粒，其中所有成分被最均匀地分布。
所述活性成分/成分的均匀分布确保了恒定的生物利用度。
以下实例描述了根据化学-物理特性的使用方法，以获得活性成分与其他成分之间的共沉淀物或共聚集体，其以所需方式调节了药物的释放。
实施例1
将1200g的奥卡西平在60℃在氮气下溶解在包含之前溶于二甲基甲酰胺的120g的具有18个碳原子链的植物脂肪酸单、二和三甘油酯的12升二甲基甲酰胺中。
该溶液在剧烈搅拌下在0℃至8℃之间的温度下迅速稀释在60升包含120g微晶纤维素的水中。得到的沉淀物是微晶，有低于50微米的粒度分布范围，并通过离心分离。收率是实际上定量的。
将120g甘露醇加至湿沉淀物中。
然后将湿沉淀物称重，估算水分的残留量，并将沉淀物分散在真空干燥架上。
当水分降低至起始含量的约20％时，将产品制粒以获得200至300微米之间的粒度，并彻底干燥。
将产物与20g滑石粉和20g硬脂酸镁彻底混合，并压成含300mg活性成分、重量为400mg有断开线的片剂。或者，压制成含600mg活性成分、重量800mg的有断开线的长方形片剂。
实施例2
按照实施例1中描述的方法，不同是将120g的甘露醇替换为120g的木糖醇。
实施例3
按照实施例1中描述的方法，不同是将120g甘露醇中的30g替换为聚乙二醇4000。
实施例4
按照实施例1中描述的方法，不同是将120g甘露醇替换为105g的木糖醇和15g的羧甲基纤维素钠盐。
实施例5
按照实施例1中描述的方法，不同是将120g甘露醇替换为120g的MW 25000的麦芽糊精。
实施例6
按照实施例1中描述的方法，不同的是120g的具有6个碳原子链的植物脂肪酸组成的单、二和三甘油酯的混合物。
实施例7
按照实施例1中描述的方法，不同的是120g的具有12个碳原子链的植物脂肪酸组成的单、二和三甘油酯的混合物。
实施例8
按照实施例1中描述的方法，不同是将120g甘露醇替换为100g聚乙二醇4000和20g的聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯60。
实施例9
按照实施例1中描述的方法，不同是将120g甘露醇替换为100g聚乙二醇4000和20g的聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80。
实施例10
按照实施例1中描述的方法，不同是将120g甘露醇替换为120g的琼脂。