唑类衍生物和它的药物组合物 本发明涉及用作甾族17-20裂解酶抑制剂的新颖的唑类衍生物，它的药学上可接受的盐和它的药物组合物。
已知称为甾族17-20裂解酶的酶在活体从胆固醇形成雄激素的生物合成途径的最后步骤中起作用。甾族17-20裂解酶以17α-OH孕(甾)烯醇酮和17α-OH黄体酮作为它的底物，它们在17β位上有碳取代基且从胆固醇生成，该裂解酶使17位碳和碳取代基的20位碳之间的键断裂，从而有效地形成了各种雄激素。结果，对甾族17-20裂解酶活性的抑制就可能抑制雄激素以及以雄激素作底物合成的雌激素的形成，从而防治各种由雄激素和雌激素起主导作用的疾病。病情的加剧原因是雄激素和雌激素的疾病的例子包括前列腺癌、前裂腺肥大、女子男性化、多毛症、乳腺癌、乳腺病、子宫肌瘤和子宫内膜异位。
另一方面，现已证实降低血清雄激素水平可以治疗前列腺癌之类地疾病，睾丸切除术、LH-RH激动剂或雄激素拮抗剂已用于临床实践。但是，睾丸切除术在心理上是难以接受的，LH-RH激动剂不能阻断除了性腺雄激素外的雄激素，并显示暂时恶化现象。对于雄激素拮抗剂，近年来已知它的作用会通过雄激素受体的改变而减少。因此，建议阻滞雄激素的受体的作用(雄激素全面阻滞)，并已试验合用LH-RH激动剂和雄激素拮抗剂。
能抑制甾族17-20裂解酶的化合物被认为是由于其功能可强烈阻断雄激素而达到雄激素全面阻滞的有希望的药物，可治疗前列腺癌之类疾病。另外，由于甾族17-20裂解酶抑制剂能减少雌激素，预期可成为前列腺肥大的更有效的治疗剂，与只用阻滞雄激素的治疗剂相比，它的副作用更小。
甾族类型和非甾族类型的化合物作为甾族17-20裂解酶抑制剂已被合成。非甾族类型的甾族17-20裂解酶抑制剂的一个例子是(1H-咪唑-1-基)甲基取代咪唑衍生物，这在日本未审公开的专利申请64-85975中已经揭示，该化合物中，取代的苯并咪唑基是稠合的双环基，咪唑基由次甲基碳或亚甲基碳联接。
但是，本发明的化合物有一个稠合的三环基，因而结构不同于上述化合物，并由于后面将述及的它的优良的甾族17-20裂解酶抑制活性和对睾丸酮合成的抑制活性，从药理作用角度来看也是新颖的化合物。
另一方面，有咪唑基和芴基作为稠合三环基的化合物在日本未审公开的专利申请47-1471中作为有抗真菌作用的化合物揭示，在美国专利4,757,082中作为有芳香化酶抑制功能的化合物被揭示。
但是，本发明的化合物与上述化合物的不同点在于唑环与稠合三环基的稠合苯环通过一个碳原子联接。
另外，它们没有揭示这些已知化合物的甾族17-20裂解酶抑制活性。
如上所述，已进行了各种研究，但开发优良的甾族17-20裂解酶抑制剂仍然是医疗领域的一个重要课题。
在这样的技术状况下，本发明者对有甾族17-20裂解酶抑制活性的化合物作了广泛的研究，发现由下列通式(I)表示的唑类衍生物或它的药学上可接受的盐显示出优良的甾族17-20裂解酶抑制活性。(式中符号有下列含义：R1和R2：可相同或彼此不同，代表氢原子、低级烷基或可被卤原子取代的苯基，A、B和D：可相同或彼此不同，代表式代表的基团或氮原子。X和Y：可相同或彼此不同，代表单键、亚甲基、氧原子、由式S(O)n代表的基团，或由式代表的基团，R3和R4：可相同或彼此不同，代表氢原子或低级烷基，且n：0，1或2。)
在本发明的化合物中，较好的是这样的唑类衍生物或它的盐，以前述的通式(I)表示，
R1和R2可相同或彼此不同，代表氢原子或低级烷基，X是单键或由式S(O)n代表的基团，Y是亚甲基，由式-S(O)n代表的基团或由式代表的基团；更好的是唑类化合物或它的盐，其中X是单键，Y是亚甲基；最好的化合物是1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑的唑类衍生物或它的盐。
本发明的另一个目的是含有本发明的化合物的药物组合物，它提供了含由前述通式(I)代表的唑类衍生物或它的药学上可接受的盐作为活性组份的甾族17-20裂解酶抑制剂，特别是提供用来防止/治疗前列腺癌、前列腺肥大、女子男性化、多毛症、乳腺癌、乳腺病、子宫肌瘤和子宫内膜异位的甾族17-20裂解酶抑制剂。
药物组合物的一个较好的例子是含有1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑或它的药学上可接受的盐作为活性组份的甾族17-20裂解酶抑制剂。
本发明的化合物的化学结构特征在于唑类环的氮原子通过一个碳原子与含X和Y的稠合三环基的碳原子连接，它的药理特征在于与未审公开的日本专利申请64-85975揭示的作为已知的甾族17-20裂解酶抑制剂的咪唑基甲基咪唑衍生物比较有明显较高的抑制活性。
下面详细揭示本发明的化合物。
除非另有说明，这里所用的术语“低级”表示有1-6个碳原子的碳链。
根据本发明，低级烷基表示有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。因此，代表性的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基之类。在这些基团中，较好的是有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基之类，甲基和乙基更为优选，更好是甲基。
“可被卤原子取代的苯基”可在苯基的任何位置上有卤原子，卤原子的代表性例子为氟、氯、溴和碘或它们的任选组合。卤原子数较好是1-3。因此，“可被卤原子取代性的苯基”的实例包括氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、二氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、溴氯苯基、三氯苯基、溴二氯苯基、二溴氯苯基、溴氯氟苯基之类，其中氯苯基较好，3-氯苯基更好。
由式代表的基团的例子包括咪唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3，4-四唑基、3H-1，2，3，4-四唑基之类，其中咪唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基是较好的，更好的是咪唑基。由式代表的基团的实例包括：
亚联苯基
9，10-二氢蒽基
咔唑基
二苯并呋喃基二苯并噻吩基吩噻嗪基吩噁噻基吩噁嗪基吩嗪基二苯并对噁英基噻蒽基吖啶基咕吨基噻吨基芴基二苯并噻吩基-9-氧化物噻吨基-5，5-二氧化物10-甲基吩噻嗪基9-乙基咔唑基之类，其中较好的是芴基、二苯并噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基-9-氧化物、吩噻嗪基和10-甲基吩噻嗪基，2-芴基更好。
本发明的化合物可形成盐。药学上可接受的盐包括于本发明中。这类盐的代表性例子包括与诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸之类的无机酸的酸加成盐，以及与诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸之类的有机酸的酸加成盐。
根据取代基的种类，也可与碱或碱土金属(如钠、钾、镁或钙)、氨或有机胺(如三乙胺)形成盐。
根据取代基的种类，本发明的化合物可有一个手性碳原子，这类化合物基于手性碳原子形成光学异构体，或当有两个或多个手性碳原子时形成非对映异构体。这些异构体的单独分离形式和它们的混合物形式都包括于本发明中。
在一些情况下，也可形成各种水合物和溶剂合物或有同质多晶现象，这类化合物的分离形式或混合物也包括于本发明中。
本发明的化合物和它的盐可用利用它的基本结构及其取代基的类型的各种合成技术来生产。
生产本发明的化合物的方法的典型例子如下所述。
第一种生产方法(上式中，E代表诸如卤原子、磺酰氧基之类的离去基团，A、B、D、X、Y、R1和R2的定义同上。)
磺酰氧基的例子包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基之类。
例如作为仲或叔醇的烷基衍生物(IIa)经卤化或磺酸酯化在第一步中活化，活化的衍生物在第二步中与唑类(III)反应得到本发明的唑类衍生物(I)。在此情况下，可不分离第一步的产物而进行第二步反应。
在第一步中，可使醇与当量或过量摩尔比的硫酰氯、五氯化磷、草酰氯之类反应来进行卤化。另一种方法是，使醇与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯之类反应进行磺酸酯化。
第一步反应在0℃到溶剂的回流温度之间进行，溶剂为对反应惰性的溶剂，如卤代烃(如，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)和芳烃(如，苯和甲苯)。
在第二步中，诸如咪唑、三唑之类的唑类(III)作为碱起作用，这样不需要再用其它碱。在此情况下，唑类(III)的用量是烷基衍生物(IIb)的2-10倍，反应在50-150℃进行。此时，唑类本身可用作溶剂，还可存在对反应惰性的有机溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、乙腈之类。
可替换的是，第二步反应可通过加入碱和使用烷基衍生物(IIb)和当量或过量的诸如咪唑、三唑之类的唑类(III)在0-100℃进行。碱的例子包括氢化钠、氢化钾、双三甲基甲硅烷基氨基钾、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇钾、钠、甲醇钠、乙醇钠之类。当使用碱时，反应在对反应惰性的有机溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、乙腈之类中进行。
第二种生产方法(上式中，A、B、D、X、Y、R1和R2的定义同前。)
本发明的化合物(I)也可使用诸如1，1′-羰基二咪唑之类的脱水缩合剂使唑类化合物(III)与化合物(IIa)经脱水反应来制得。
反应在冰冷却的温度到加热回流的温度下用诸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氢呋喃等溶剂进行。
在这些生产方法中，当X和Y是NH之类时，也可用保护基团进行合成。
保护基团的例子包括二甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、Boc之类。可用通常使用的已知方法除去保护基团。
本发明这样制得的化合物被分离和纯化成为游离化合物或它的盐、水合物、溶剂合物之类。也可用常规成盐反应来制得本发明化合物(I)的药学上可接受的盐。
通过使用诸如萃取、分级结晶、各种分级色谱之类的化学过程进行分离和纯化。
另外，通过选择合适的起始化合物或对外消旋化合物进行消旋拆分(例如，用一般使用的光学活性碱将化合物制成非对映异构体的盐，然后进行光学拆分的方法)可将光学异构体制成立体化学纯的异构体。实用性
本发明的化合物具有抑制甾族17-20裂解酶活性的功能，该甾族化合物17-20裂解酶是在活体中从胆固醇形成雄激素时起作用的酶。因此，本发明的化合物对雄激素和由雄激素作底物来合成的雌激素是加剧因素的各种疾病，如对前列腺癌、前列腺肥大、女子男性化、多毛症、乳腺癌、乳腺病、子宫肌瘤和子宫内膜异位是有用的预防和治疗药物。
本发明的化合物的实用性通过下列试验得以证实。(1)测定对大鼠甾族17-20裂解酶的抑制活性
根据J.Steroid Biochem.，第33卷，第6期，1191-1195页(1989)所述的方法进行。
从10周龄的雄性Wistar大鼠切除睾丸，将其均化，然后离心得到微粒体。将一份50微克的微粒体蛋白质、1μM[1，2-3H]-17α-羟基黄体酮(5.55×105dpm)和试验化合物溶于100微升50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)，溶液与NADPH溶液混合，在37℃培养60分钟。将它与400微升甲醇和四氢呋喃(2∶3)的混合溶剂混合，离心，用装有放射活性同位素检测器的高效液相色谱仪(HPLC)测量生成的上层清液中的底物和产物(雄甾烯二酮和睾丸酮)的放射性来测定试验化合物抑制甾族17-20裂解酶的活性。(2)对大鼠体内睾丸酮的合成抑制活性的测量
根据J.Steroid Biochem.，第32卷，第6期，781-788页(1989)所述的方法进行。
在禁食状态给10周龄的Wistar大鼠口服每个试验药物。给药后一小时，肌肉注射LH-RH(60ng/鼠)以促进睾丸酮的合成。此后1小时断头收集血液，用放射性同位素分析测量这样所得的血清中睾丸酮的浓度来计算时睾丸酮合成的抑制活性。
[试验结果]
下面说明本发明的化合物的试验结果。
(1)对大鼠甾族17-20裂解酶抑制活性的测量
用上述试验方法(1)所述的方法计算得对大鼠睾丸微粒体中甾族17-20裂解的抑制活性，以IC50值表示，结果如表1所示。
表1 化合物 使甾族17-20 裂解酶活性抑制50％的药物浓度 实施例2 实施例4 实施例8 实施例10 IC50＝4.0nM 5.0nM 5.7nM 6.9nM对照化合物 420nM
(注)对照化合物是日本未审公开专利申请64-85975中实施例187的化合物。
用相同方法测量对照化合物，本发明的化合物的活性是它的60倍或更高。
(2)对大鼠体内睾丸酮合成的抑制活性的测量
用上述试验方法(2)测得的对大鼠体内睾丸酮合成的抑制活性用与对照组对睾丸酮合成的抑制作用之比(％)表示(表2)，其中每个试验化合物或对照化合物的给药剂量为1或10mg/kg。
表2 化合物 剂量 对睾丸酮合成的抑制作用比率 实施例2 实施例7 实施例8 1mg/kg ″ ″ 86.3％ 78.4％ 73.05对照化合物10mg/kg 47.0％
(注)对照化合物是日本未审公开专利申请64-85975中实施例187的化合物。
本发明的化合物在对照化合物的1/10剂量时对大鼠睾丸酮合成的抑制活性也显示出显著更优良的抑制作用。
含有至少一种由通式(I)代表的化合物和它的药学上可接受的盐、水合物之类作为活性组份的药物组合物，用载体、赋形剂和其它一般在制药方面使用的添加剂来制备，可以片剂、散剂、细颗粒、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂之类的剂型进行口服给药或非胃肠道给药。
虽然剂量按个体情况，考虑到每个病人的病情和年龄、性别、体重来决定，但是口服的剂量范围一般对每个成人为0.1-100mg/天，较好的为0.1-10mg/天，一天一次或每天剂量分为数次。或给每个成人在0.1-100mg/天非胃肠道给药，每天给药一次或分数次，或在1-24小时/天里连续静注。当然，由于每天剂量如上所述依不同条件而改变，小于上述范围的剂量在一些病例中可能是有效的。
本发明的口服固体组合物可以片剂、散剂、颗粒剂之类的剂型使用。在这类固体组合物中，至少一种活性组份与至少一种诸如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯唑类烷酮、铝硅酸镁之类的惰性稀释剂混合。在一般的方法中，组合物可含有惰性稀释剂以外的添加剂，如润滑剂(如，硬脂酸镁)、崩解剂(如，羧甲基纤维素钙)、稳定剂(如，乳糖)和增溶剂(如，谷氨酸、天冬氨酸)。作为特殊需要，片剂或丸剂可用诸如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯之类进行胃或肠溶膜包衣。
口服使用的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂之类，并含有一般使用的惰性稀释剂如纯水、乙醇之类。除惰性稀释剂之外，组合物也含有辅剂，如增溶剂或助溶剂、湿润剂、悬浮剂之类，和甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂之类。
非胃肠道给药的注射剂包括无菌的水溶液或非水溶液、悬浮液和乳剂。水溶液和悬浮液的稀释剂的例子包括蒸馏水和注射用生理盐水。非水溶液和悬浮液的稀释剂例子包括丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油之类，诸如乙醇之类的醇类和吐温80(商品名)。这类组合物可进一步含有辅剂，如渗透压调节剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如，乳糖)、增溶剂或助溶剂之类。这些组合物经除菌过滤、与杀菌药混合或辐照来消毒。另一种方法，是临用前使用预先制得的灭菌固体组合物溶于灭菌水或灭菌溶剂进行注射。实施本发明的最佳模式
本发明将通过下列实施例作进一步的阐述，但本发明不为这些实施例所限定。实施例1
(1)在冰冷却下，将硫酰氯(1.1ml)和催化有效量的N，N-二甲基甲酰胺加到2-(1-羟乙基)-9H-芴(1.05g)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液内，混合物在室温下搅拌30分钟，然后回流加热1小时。减压蒸去溶剂，得到2-(1-氯乙基)-9H-芴。
(2)将这样得到的2-(1-氯乙基)-9H-芴溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺，溶液与咪唑(2.72g)混合，然后在100℃搅拌2小时。减压蒸去溶剂，向所得的残留物加入水，然后用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，所得的残留物用硅胶柱色谱纯化，从氯仿和甲醇(200∶1)的混合溶剂的洗脱液中得到粗晶体。粗晶体用乙酸乙酯和醚的混合溶剂重结晶，得到0.6g1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑。元素分析(C18H16N2)
C(％) H(％) N(％)
计算值 83.04 6.19 10.76
测定值 83.14 6.16 10.80核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：1.91(3H，d，J＝7Hz)，3.86(2H，s)，5.42(1H，q，J＝7Hz)，6.97(1H，s)，7.10(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.2 9-7.33(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7Hz)，7.54(1H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，s)，7.73-7.78(2H，m)
实施例2
将1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑(8.88g)溶于乙酸乙酯，在冰冷却下，向该溶液加入15毫升4N氯化氢-乙酸乙酯。过滤收集这样沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤得到9.95g 1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑氢氯化物。元素分析(C18H17N2Cl)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)
计算值 72.84 5.77 9.44 11.95
测定值 72.57 5.72 9.40 11.79核磁共振(DMSO-d6，TMS内标)：δ：1.96(3H，d，J＝7Hz)，3.94(2H，s)，5.92(1H，q，J＝7Hz)，7.32-7.41(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，s)，7.73(1H，s)，7.91-7.95(3H，m)，9.48(1H，s)
实施例3
使用α-(9H-芴-2-基)-3-氯苯甲醇和咪唑作为起始化合物，重复实施例1的方法得到1-[3-氯-α-(9H-芴-2-基)苄基]-1H-咪唑。元素分析(C23H17N2Cl)
C(％) H(％) N(％) Cl(％)计算值 77.41 4.80 7.85 9.93测定值 77.53 4.80 7.76 10.05核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：3.87(2H，s)，6.56(1H，s)，6.88(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7Hz)，7.13(2H，d，J＝6Hz)，7.28-7.40(4H，m)，7.46(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7Hz)，7.75-7.79(2H，m)，7.14(1H，s)，7.26(1H，s)
实施例4
使用2-(9H-芴-2-基)丙醇和咪唑作为起始化合物，重复实施例1的方法得到1-[1-(9H-芴-2-基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑。元素分析(C19H18N2)
C(％) H(％) N(％)
计算值 83.18 6.61 10.21
测定值 83.21 6.80 10.21核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：1.97(6H，s)，3.85(2H，s)，6.95(1H，s)，7.12-7.3(2H，m)，7.21(1H，s)，7.30(1H，t，J＝7Hz)，7.37(1H，t，J＝7Hz)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，7.68-7.72(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7Hz)
实施例5和6
(1)在冰冷却下，将硫酰氯(0.83ml)和催化有效量的N，N-二甲基甲酰胺加到2-(1-羟基乙基)-9H-芴(0.8g)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液内，混合物在室温下搅拌30分钟，然后回流加热1小时。减压蒸去溶剂至干，得到2-(氯乙基)-9H-芴。
(2)将这样得到的2-(氯乙基)-9H-芴与1，2，4-三唑(1.31g)混合，在120℃下加热30分钟而不进一步加入溶剂。冷却后，向反应混合物中加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，所得的残留物用硅胶柱色谱纯化，首先，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合溶剂洗脱，这样所得的粗晶体用乙酸乙酯和醚的混合溶剂重结晶，得到0.24g 1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑(实施例5)。此后，从氯仿-甲醇(50∶1)的洗脱液得到的粗晶体用乙酸乙酯和醚的混合溶剂重结晶，得到0.25g 4-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(实施例6)。
(实施例5)
元素分析(C17H15N3)
C(％) H(％) N(％)
计算值 78.13 5.79 16.08
测定值 78.32 5.80 16.12
核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：1.99(3H，d，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，5.63(1H，q，J＝7Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7Hz)，7.44(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7Hz)，7.76-7.78(2H，m)，7.99(1H，s)，8.08(1H，s)
(实施例6)
元素分析(C17H15N3)
C(％) H(％) N(％)
计算值 78.13 5.79 16.08
测定值 78.29 5.75 16.25
核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：1.96(3H，d，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，5.48(1H，q，J＝7Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.32-7.35(2H，m)，7.33(1H，s)，7.39(1H，t，J＝7Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，7.77-7.79(2H，m)，8.22(2H，s)
用与实施例1相似的方法得到下列实施例7-13的化合物。
实施例71-[(9H-芴-2-基)甲基]-1H-咪唑起始化合物：2-羟甲基-9H-芴和咪唑理化性质熔点：193-194℃核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：3.86(2H，s)，5.17(2H，s)，6.94(1H，s)，7.11(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.29-7.33(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7Hz)，7.54(1H，d，J＝7Hz)，7.58(1H，s)，7.74-7.78(2H，m)
实施例81-[1-(二苯并噻吩-3-基)乙基]-1H-咪唑起始化合物：3-(1-羟乙基)二苯并噻吩和咪唑理化性质熔点：103-105℃核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：1.96(3H，d，J＝7Hz)，5.51(1H，q，J＝7Hz)，6.98(1H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.46-7.48(2H，m)，7.61(1H，s)，7.66(1H，s)，7.84-7.86(1H，m)，8.10-8.15(2H，m)
实施例91-[1-(二苯并呋喃-3-基)乙基]-1H-咪唑起始化合物：2-(3-二苯并呋喃基)丙醇和咪唑理化性质熔点：98-99℃核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：1.95(3H，d，J＝7Hz)，5.51(1H，q，J＝7Hz)，6.97(1H，s)，7.11(1H，s)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.48(3H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)
实施例102-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]吩噻嗪单草酸盐起始化合物：2-(1-羟乙基)吩噻嗪和咪唑理化性质质谱数据(m/z)：293(M+)(作为游离碱)核磁共振(DMSO-d6，TMS内标)：δ：1.76(3H，d，J＝7Hz)，5.53(1H，q，J＝7Hz)，6.50(1H，s)，6.60-6.75(3H，m)，6.83-6.99(3H，m)，7.32(1H，s)，7.50(1H，s)，8.51(1H，s)，8.62(1H，s)
实施例112-[[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-10-甲基]吩噻嗪单富马酸盐起始化合物：2-(1-羟乙基)-10-甲基吩噻嗪和咪唑理化性质元素分析(C22H21N3O4S)
C(％) H(％) N(％) S(％)
计算值 62.40 5.00 9.92 7.57
测定值 62.02 5.07 9.82 7.17核磁共振(DMSO-d6，TMS内标)：δ：1.79(3H，d，J＝7Hz)，3.30(3H，s)，5.50(1H，q，J＝7Hz)，6.63(2H，s)，6.84-6.88(2H，m)，6.94-6.97(3H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.21(1H，t，J＝9Hz)，7.33(1H，s)，7.91(1H，s)
实施例121-[1-(9H-芴-2-基)丁基]-1H-咪唑起始化合物：1-(9H-芴-2-基)丁醇和咪唑理化性质熔点：73-74℃核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.31-1.38(2H，m)，2.16-2.30(2H，m)，3.86(2H，s)，5.18(1H，t，J＝8Hz)，6.98(1H，s)，7.08(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.30-7.38(3H，m)，7.53(1H，d，J＝7Hz)，7.64(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)
实施例131-[(9H-芴-2-基)(苯基)甲基]-1H-咪唑起始化合物：α-(9H-芴-2-基)苯甲醇和咪唑理化性质熔点：141-142℃核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：3.86(2H，s)，6.59(1H，s)，6.89(1H，s)，7.11-7.40(10H，m)，7.45(1H，s)，7.53(1H，d，J＝7Hz)，7.76(2H，dd，J＝7Hz，7Hz)
实施例14
将1H-1，2，3-三唑(1.64g)加到2-(1-氯乙基)-9H-芴(1.1g)中，然后在120℃加热30分钟。冷却后，加水，用氯仿萃取混合物。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，然后将这样所得的残留物进行硅胶柱色谱分离。从氯仿洗脱液得到的粗晶体用乙酸乙酯重结晶得到0.62g 1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-1，2，3-三唑。理化性质熔点：160-162℃核磁共振(CDCl3，TMS内标)：δ：2.05(3H，d，J＝7Hz)，3.87(2H，s)，5.92(1H，q，J＝7Hz)，7.26-7.39(3H，m)，7.44(1H，s)，7.48(1H，d，J＝1Hz)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.74-7.78(2H，m)
实施例15
在冰冷却下，向实施例8所得的1-[1-(二苯并噻吩-3-基)乙基]-1H-咪唑(0.2g)在氯仿(5毫升)中的溶液中逐渐分批加入间-氯过苯甲酸(0.18g)，使混合物在相同的温度下搅拌2小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，分离出氯仿层，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，所得的残留物用硅胶柱色谱纯化，从氯仿-甲醇(100∶1)的洗脱液中得到油状物质。将该油状物质溶于丙酮，并与40毫克富马酸混合，它于加热时溶解。冷却后，这样析出的晶体用丙酮洗涤得到90毫克3-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]二苯并噻吩-5-氧化物单富马酸盐。理化性质质谱数据(m/z)：(FAB)：295M+H)+(作为游离碱)核磁共振(DMSO-d6，TMS内标)：δ：1.88(3H，d，J＝7Hz)，5.71(1H，q，J＝7Hz)，6.63(2H，s)，6.97(1H，s)，7.39(1H，s)，7.57-7.63(2H，m)，7.71(1H，t，J＝8Hz)，7.93(1H，s)，8.01-8.13(4H，m)实施例16
(1)在室温下，将硫酰氯(0.26ml，3.54mmol)和催化有效量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)加到9-苯磺酰-2-(1-羟乙基)咔唑(0.621g，1.77mmol)在二氯甲烷中的溶液内，混合物回流加热1.5小时。减压蒸去溶剂，将这样得到的残留物与乙酸乙酯混合，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂得到9-苯磺酰-2-(1-氯乙基)咔唑。
(2)在室温下，将咪唑(1.21g，17.7mmol)加入这样得到的9-苯磺酰-2-(1-氯乙基)咔唑在DMF(8ml)中的溶液，使混合物在120℃搅拌2.5小时。反应溶液在乙酸乙酯和蒸馏水间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得的残留物用硅胶柱色谱纯化，从氯仿-甲醇(120∶1)的洗脱液中得到0.456g(1.14mmol，61％)9-苯磺酰-2-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]咔唑油状物。理化性质核磁共振(DMSO-d6，TMS内标)：δ：1.91(3H，d，J＝7Hz)，5.79(1H，q，J＝7Hz)，7.01(1H，s)，7.35(1H，s)，7.39-7.74(8H，m)，7.91(1H，s)，8.01(1H，s)，8.09-8.12(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8Hz)
(3)将这样所得的9-苯磺酰-2-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]咔唑(0.436g，1.09mmol)、乙醇(50毫升)和2N氢氧化钠水溶液(10毫升)的混合溶液回流加热4小时。减压蒸去挥发组份后，所得的残留物与氯仿混合，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，所得的残留物用硅胶柱色谱纯化，从氯仿-甲醇(100∶1)的洗脱液中得到粗晶体。用乙酸乙酯重结晶得到0.174克2-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]咔唑理化性质熔点：157-158℃核磁共振(DMSO-d6，TMS内标)：δ：1.87(3H，d，J＝7Hz)，5.69(1H，q，J＝7Hz)，6.93(1H，s)，7.10-7.47(6H，m)，7.85(1H，s)，8.06-8.09(2H，m)，11.25(1H，s)上述实施例得到的化合物的化学结构如下表所示。在表中，联结位置表示联结的位置。
除了前述实施例的化合物外，下面说明本发明的其它化合物。由于这些化合物可根据合成途径和前述的生产方法和实施例，以及该领域技术人员公知的改变来合成，故不需要列出各实验方法。 化合物 序号 A B D R1 R2 联结 位置 X Y 32 CH CH CH CH2CH2CH2 H 2 键 NH 33 CH CH N CH3 H 2 键 NH 34 CH C-CH3 CH CH3 H 2 键 NH口服制剂的调剂实施例
组合物片剂
发明的化合物 1.0mg
乳糖 76.4mg
玉米淀粉 19.3mg
羟丙基纤维素 3.0mg
硬脂酸镁 0.3mg
计 100mg
包衣
羟丙基甲基纤维素2910 2.9mg
聚乙二醇6000 0.4mg
氧化钛 1.6mg
滑石粉 0.1mg
计 5mg
总计 105mg1mg片剂
将7克一份的本发明的化合物与534.8克乳糖在聚乙烯袋中混合。该混合物用样品磨(Hosokawa Micron制)磨粉。将541.8克一份的细粉化的混合物与135.1克玉米淀粉在流化制粒包衣机(Ohkawara Seisakusyo制)中均匀混合。向内喷洒210克10％羟丙基纤维素溶液进行制粒。干燥后，这样得到的颗粒通过20目筛，与2.1克硬脂酸镁混合，然后通过旋转压片机(Hata Tekkosyo制)，使用6.5mm x7.8 R的模/冲系统制成100毫克/片的片剂。用包衣设备(Freund Sangyo制)，将含有20.3g羟丙基甲基纤维素、2.8g聚乙二醇6000、11.2g氧化钛和0.7g滑石粉的包衣溶液350g喷在这样制得的片剂上，从而得到膜包衣的片剂，每片有5毫克包衣。