2-叔丁基-1-芳酰基-4-取代氨基(硫)脲类化合物及其合成与应用 本发明涉及一种昆虫生长调节剂及其制备方法与应用。
农药在国民经济的发展中有着重要的作用。现今的农业发展已离不开农药的使用，它已成为植物保护的重要手段之一。
在发展中国家杀虫剂是使用最多的农药。农用杀虫剂的发展经历了从有机氯、有机磷、氨基甲酸酯到拟除虫菊酯这一发展过程。但由于上述杀虫剂频繁大量的使用引起了害虫对这些常用杀虫剂产生抗性，同时，这些药剂亦对与害虫同一生态系统生长的天敌生物带来了危害，又对环境产生污染。为了克服这些弊端，人们设想合成一种杀虫剂以控制昆虫内分泌系统来达到干扰昆虫的正常生长发育，最终导致杀死昆虫，人们称此种杀虫剂为昆虫生长调节剂。由于昆虫生长调节剂具有优异的杀虫机理，与以前的农用杀虫剂有显著的不同，故它可选择性地防治害虫，不会引起抗性，且对人畜和天敌均无害，从而能保持正常的自然生态而又不会导致环境污染。因而昆虫生长调节剂被称为第三代杀虫剂成为农业害虫防治最为理想而有效的手段。
昆虫生长调节剂的开发始于七十年代，但到目前为止可商品化的产品不多，为此，国外许多研究机构已将其研究方向由昆虫生长调节剂地主要品种——苯甲酰脲类化合物转移到它的衍生物上，希望发现更多的昆虫生长调节剂新品种。如美国DOW公司研究开发了芳酰(芳基)氨基脲类化合物，发现1-芳酰基-4-芳基氨基脲类化合物具有一定的昆虫生长调节活性，但活性较低，故未获得工业化应用；Paul，B.K.等人对某些1，4-二芳酰基氨基(硫)脲作了大量的研究，发现此类化合物的具有一定杀菌活性和植物生长调节活性，但没有昆虫生长调节活性，总之，国内外科学家对此类昆虫生长调节剂仍在继续研究开发之中。
本发明的目的是在前人工作的基础上，开发一类具有强烈生物活性的化合物——2-叔丁基-1-芳酰基-4-取代氨基(硫)脲，它不仅具有强烈的昆虫生长调节活性，而且具有良好的杀螨活性和植物生长抑制活性。
本发明的构思是这样的：以1，4-二芳基氨基(硫)脲类化合物为基本骨架，然后在2-位引入一个具有特异活性的叔丁基，形成一类全新的化合物——2-叔丁基-1-芳酰基-4-取代氨基(硫)脲类化合物，然后对此类化合物进行生物活性测试，结果发现部分化合物不仅具有强烈的昆虫生长调节活性，而且具有良好的杀螨及植物生长抑制活性。
本发明亦是这样实现的，本发明提供了一类具有如下结构通式的化合物：
其中：R——为未取代的或取代的芳基、未取代或取代的芳酰基、取代的二苯醚基、杂环类取代基团；
X1——为氧或硫；
X2——为0到3个相同或不同的卤素、烷基、硝基、醚基。
该类化合物的制备方法如下：以异氰酸酯(R-NCO)或异硫氰酸酯(R-NCS)为原料，分别与中间体N-叔丁基-N＇-芳酰基肼，在溶剂中、在加热和搅拌的条件下进行缩合反应，制得本发明的目标化合物——2-叔丁基-1-芳酰基-4-取代氨基(硫)脲类化合物，其反应方程式如(1)、(2)所示：其中：
(1)原料异氰酸酯(R-NCO)可以按U.S.Patent 3,450,747、U.S.Patent3,584,028所公开的方法合成：例如，将芳酰胺(或取代芳酰胺)与乙二酰氯(COCl)2反应制得芳酰基(或取代芳酰基)异氰酸酯，其反应方程式如下：
此时，通式中的R为未取代或取代芳酰基，同理按照类似的方法可以合成R为芳基或取代芳基、取代的二苯醚基以及杂环类取代基的异氰酸酯。
(2)原料异硫氰酸酯(R-NCS)可以按文献J.Indian Chem.Soc.，46(12)，1121(1969)所公开的方法合成：例如，芳酰(或取代芳酰)氯与硫氰化钾(KSCN)反应制得异硫氰酸酯，其反应方程式如下：
此时，通式中的R为芳酰基或取代芳酰基，同理，按照类似的方法可以合成R为芳基或取代芳基、取代的二苯醚基以及杂环类取代基的异硫氰酸酯。
(3)中间体N-叔丁基-N＇-芳酰基肼的合成
以叔丁基肼盐酸盐与芳酰(或取代芳酰)氯为原料，在碱催化下反应而得，其反应方程式如下：其中：
[1]原料叔丁基盐酸盐可以按专利U.S.Patent4,435,600所公开的方法制备，即以叔丁醇和盐酸肼为原料，在酸催化下加热反应而得，其反应方程式如下：
[2]原料芳酰氯或取代芳酰氯为市售产品，其中取代基X为0-3个相同的或不同的卤素、烷基、硝基、醚基。
(4)所用的溶剂可以是烃类、甲苯、苯、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物，常用的溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈。
(5)反应温度控制在60-130℃之间，宜在75-115℃范围内进行，一般在溶剂的回流温度下进行。
(6)反应时间宜为3-5小时。
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例12-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(2-氯苯甲酰基)氨基硫脲的合成，其反应方程式如下：
在带有温度计、搅拌装置的50ml干燥的三口烧瓶中，加入0.015mol的KSCN及20ml无水乙腈，室温、搅拌下滴加0.01mol 2-氯苯甲酰氯，在10min内滴加完。加完后于80-85℃加热10min，反应液变为橙红色液体。冷却，过滤，滤液减压脱溶得橙红色2-氯苯甲酰基异硫氰酸酯粗品，待用。
在装有温度计、回流冷凝管的50ml干燥的三口烧瓶中加入以上反应所得2-氯苯甲酰基异硫氰酸酯粗品及20ml无水乙腈。在室温、搅拌下分数次投入0.01mol的N-叔丁基-N＇-苯甲酰肼，然后升温至80-85℃下回流反应0.5hr。冷却，静置过夜，烧瓶中大量黄色沉淀析出。过滤，滤饼先用30ml50％NaHCO3溶液洗后，再用水洗至中性，得1.84g黄色固体，mp：144.7-145.3℃，反应收率47.1％。MS，139(100)[M+-C12H16N3OS]，141(30.4)[M++2-C12H16N3OS，105(91.7)[M+-C12H15C1N3OS]，77(39.5)[M+-C13H15C1N3O2S]，111(39.6)[M+-C13H16N3O2S]，113(14.1)[M++2-C13H16N3O2S]，57(7.8)[M+-C15H11C1N3O2S]元素分析 C％ H％ N％
理论值：58.53 5.17 10.78
实测值：58.33 5.01 10.80
实施例22-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(4-氯苯甲酰基)氨基硫脲的合成，其反应方程式如下：制备方法同实施例1，其中原料2-氯苯甲酰氯改为4-氯苯甲酰氯，收率36％，mp：155.2-156.0℃，Rf(C2H5OC2H5)＝0.78，IR：v＝3220cm-1，1660，1590，1500，1390，1200，850.元素分析 Cl％
理论值：9.11
实测值：9.15
实施例32-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(2-氯苯甲酰基)氨基脲的合成，其反应方程式如下：在装有温度计、回流冷凝管的25ml干燥的三口烧瓶中加1g(0.0064mol)2-氯苯甲酰胺、15ml经4A分子筛脱水干燥的1，2-二氯乙烷，不断搅拌下于30℃向溶液中滴加1.06g(0.0084mol)的乙二酰氯，悬浮于溶剂中的固体逐渐消失，反应液变得澄清并有大量的HCl气体放出。将反应液于80℃左右回流反应3hr。冷却，减压蒸馏回收约70％左右溶剂，余液(简称“溶液A)供下一步反应使用。
将1.68g(0.0064mol)N-叔丁基-N＇-2，4-二氯苯甲酰基肼加入到10ml 1，2-二氯乙烷中，不断搅拌下升温至80℃后滴加溶液A，于15min内加完。然后在75-80℃反应0.5hr后，有白色固体析出。继续反应3hr后，冷却，过滤得2.41g粗产品，收率：85％。再经柱层析处理得纯品，mp：167.1-167.5℃，TLC：Rf(C2H5OC2H5)＝0.71，MS：57(100)[M+-C15H9C13N3O3]，139(80.0)[M+-C12H14C12N3O2]，141(27.9)[M+-C12H14C12N3O2+2]，154(28.9)[M+C12H13C12N2O2]，111(37.8)[M+-C13H14C12N3O3]，113(10.2)[M+C13H14C12N3O3+2]，172(42.6)[M+-C12H15C1N3O2]，174(24.0)[M+C12H15C1N3O2+2]，176(6.2)[M+-C12H15C1N3O2+4]。元素分析 C％ H％ N％
理论值：51.52 4.06 9.49
实测值：51.42 4.04 9.48
实施例42-叔丁基-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-(2，5-二氯苯甲酰基)氨基脲的合成，其反应方程式下：制备方法同实施例3，其中原料2-氯苯甲酰胺改为2，5-二氯苯甲酰胺，反应收率80％，mp：185.6-186.2℃。
实施例52-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)氨基脲的合成，其反应方程式如下：
向装有温度计、回流冷凝管的25ml干燥的三口烧瓶中加0.91g(0.007mol)4-氯苯胺、15ml经4A分子筛脱水干燥的甲苯，在搅拌下、30℃下向溶液中滴加1.08g(0.0084mol)的乙二酰氯，烧瓶中有大量白色固体析出。将反应液升温回流反应5hr。冷却，过滤除去不溶物，滤液经旋转蒸发除去未反应的乙二酰氯和溶剂后得4-氯苯基异氰酸酯，待用。
在装有温度计、回流冷凝管的25ml干燥的三口烧瓶中加1.13g(0.005mol)N-叔丁基-N＇-(4-氯苯甲酰基)肼、10ml甲苯，加热搅拌下滴加以上制备的4-氯苯基异氰酸酯，烧瓶中有大量白色固体析出，在75-80℃下继续反应3hr，冷却，过滤得粗品。粗品经1，2-二氯乙烷重结晶后，得0.62g白色固体，mp：249.4-250.8℃，TLC：Rf(CH2C12)＝0.71，收率：32.6％。IR：v＝3120cm-1，1680，1595，1550，1470，1380，1200，850，830。元素分析 Cl％
理论值：18.68
实测值：18.69
实施例62-叔丁基-1-(4-氟苯甲酰基)-4-(3-甲基苯基)氨基脲的合成，其反应方程式如下：制备方法同实施例5，其中原料4-氯苯胺改为3-甲基苯胺，反应收率35％，mp：225.1-226.3℃。
实施例72-叔丁基-1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基苯氧基苯基]氨基脲的合成，其反应方程式如下：
在装有搅拌器、温度计的干燥的50ml的三口烧瓶中先加入1.2g草酰氯的甲苯溶液15ml中，在搅拌及冰浴冷却下滴加1.8g 4-氨基-4＇-三氟甲基二苯醚的甲苯溶液15ml，加完后继续在室温下搅拌1小时，再油浴升温至110℃，保温3小时后溶液由棕红色变为土黄色，在室温下搅拌0.5小时，过程中逐渐有固体析出，过滤，滤液减压蒸馏除去未反应的草酰氯，得4-(4’-三氟甲基苯氧基)苯基异氰酸酯，将其溶解在10ml甲苯中待用。
在装有温度计，冷凝管的50ml干燥的三口烧瓶中加入1.5g N-叔丁基-N’-(4-甲基苯甲酰基)肼、15ml甲苯，加热搅拌条件下滴加预先制备的4-(4’-三氟甲基苯氧基)苯基异氰酸酯的甲苯溶液10ml，在110℃下反应0.5小时，反应中有白色固体析出。继续反应3小时后，冷却、过滤、用甲苯洗涤得产物1.4g。mp：244.3-245.5℃，收率：40％。IR：v＝3140cm-1，1680，1595，1555，1520，1475，1380，1250，1200，860。元素分析 C％ H％ N％
理论值：64.46 5.20 8.67
实测值：64.40 5.26 8.65
实施例82-叔丁基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基苯氧基苯基]氨基脲的合成，其反应方程式如下：
制备方法同实施例7，其中原料N-叔丁基-N’-(4-甲基苯甲酰基)肼改为N-叔丁基-N’-(4-甲氧基苯甲酰基)肼，反应收率36％，mp：243.4-243.9℃。
实施例92-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基脲的合成，其反应方程式如下：制备方法同实施例5，其中原料4-氯苯胺改为3-氯-4-氟苯胺，反应收率24.7％，mp：234.4-235.0℃，TLC：Rf(CH2C12)＝0.63，IR：v＝3140cm-，1680，1600，1550，1520，1470，1380，1200，830，800，740.
实施例102-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(2，3，4-三氟苯基)氨基脲的合成，其反应方程式如下：制备方法同实施例5，其中原料4-氯苯胺改为2，3，4-三氟苯胺，反应收率23.7％，mp：235.3-235.8℃，TLC：Rf(CH2C12)＝0.67，IR：v＝3120cm-，1680，1585，1550，1520，1470，1380，1200，850，740.
实施例11N-叔丁基-N＇-(4-甲氧基苯甲酰基)肼的合成，其反应方程式如下：
在带有搅拌和回流装置的250ml三口烧瓶中，加入22.5g(0.18mol)N-叔丁基盐酸肼、150mlCH2Cl2，在搅拌下滴加14.4g50％的NaOH溶液，15min后将反应混合物冷却至5℃，同时滴加10.23g(0.06mol)4-甲氧基苯甲酰氯和4.8g50％NaOH溶液，于1.5hr内加完。加完后，将反应混合物温热至室温并继续搅拌1hr。用1M的NaOH水溶液洗和5％NaCl溶液洗醚层，用15％的盐酸溶液萃取产物，水相用6M的NaOH中和即可得产物粗品。粗品用己烷重结品，得10.1g白色絮状晶体，mp：127.1-128.5℃，收率76％，TLC：Rf(C2H50C2H5)＝0.51。
由上述实施例可见，按照本发明公开的构思和描述的方法，一般的专业技术人员均可以方便地合成本发明所说的2-叔丁基-1-芳酰基-4-取代氨基(硫)脲类化合物(简称化合物)。
按照本发明的方法所合成的化合物，当作为昆虫生长调节剂使用时，可按照如下所述的生物活性测试方法进行。
生物活性测试方法：
实验对象：上海本地野果蝇。
称取1.3g琼脂加入到200ml水中，加热煮沸，再向其中加入13g蔗糖，搅拌均匀，冷却至60℃后加入17g玉米粉、1.4g标准酵母粉，搅拌均匀，滴加数滴防腐剂丙酸后即得测试所用培养基。
称取11.4mg待测化合物倒入一玻璃瓶中，再加入0.5～1.0毫升的食用豆油，在剧烈搅拌下低温加热5min，待化合物全溶于豆油后，向其中加入114克以配制好的培养基，继续剧烈搅拌使化合物能均匀分散到培养基中。然后将此培养基均匀分到10个玻璃小瓶中，点取50个新产野果蝇卵到每个小瓶中。于一定温度、湿度下放置，十天后，新生的果蝇将出现。卵与新生果蝇数目之差的百分率为完全杀死率，每次所测数据与该次测试空白试验作对照，部分化合物的测试结果如下。
化合物 平均完全杀死率(％) 化合物 平均完全杀死率(％)续表化合物 平均完全杀死率(％) 化合物 平均完全杀死率(％)
当将本发明的化合物作为植物生长抑制剂时，可将化合物配成浓度为100ppm的二甲基亚砜(DMSO)溶液进行植物生长抑制活性测试，部分化合物的测试结果如下：
化合物 禾稗 高粱 黄瓜 萝卜 马唐 小藜
A/B A/B A/B A/B A/B A/B 0/85 100/100 0/0 100/100 95/95 0/0 55/0 85/90 0/0 75/70 85/60 0/0 0/50 80/80 0/0 80/90 75/84 0/0 0/40 75/70 0/0 70/75 75/70 0/0 60/0 90/95 0/0 85/95 80/80 0/0 50/0 85/90 0/0 85/80 80/70 0/0注：A/B A指对叶面的活性；B指对根部的活性。
当将本发明化合物作为杀螨剂进行杀螨活性测试时，可以将化合物分别配成浓度1000ppm、500ppm、250ppm的二甲基亚砜(DMSO)溶液，部分化合物测试结果如下：化合物 1000ppm 500ppm 250ppm 100 86 40.3 98.1 81.4 98.7 40.0 100 95.2 75.0 100 94.2 75.0 100 94.7 100 42.1 94.7 94.6 60.0 100 100 100 100此外，按照本发明公开的合成方法和实施例所提供的方法，还可以制备如下化合物：2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(2-氯苯甲酰基)氨基硫脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(4-氯苯甲酰基)氨基硫脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)氨基硫脲2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)氨基硫脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2-氯苯甲酰基)氨基脲2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(2-氯苯甲酰基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(4-氯苯甲酰基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-甲基苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)氨基脲2-叔丁基-1-(3-甲基苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-溴苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)氨基脲2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-氯苯甲酰基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(3-甲基-2-吡啶基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(5-甲基-2-吡啶基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲基-2-吡啶基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(5-甲基-2-吡啶基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-甲基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(4-氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(4-氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(2，3-二氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2，3-二氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-二氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(2，6-二氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2，6-二氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(2，4，6-三氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2，4，6-三氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(2，4，6-三氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(2，4，5-三氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2，4，5-三氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(2，4，5-三氯苯基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(2，4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-(2，3，4-三氟苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2，3，4-三氟苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(2，4-二氯苯甲酰基)-4-(2，3，4-三氟苯基)氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基苯氧基苯基]氨基脲2-叔丁基-1-苯甲酰基-4-[4′-a，a，a-三氟甲基苯氧基苯基]氨基脲2-叔丁基-1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基苯氧基苯基]氨基脲2-叔丁基-1-(3-甲基苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基苯氧基苯基]氨基脲2-叔丁基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基苯氧基苯基]氨基脲2-叔丁基-1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基-2’-氯苯氧基苯基]氨基脲2-叔丁基-1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基-2’-氯苯氧基苯基]氨基脲2-叔丁基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基-2’-氯苯氧基苯基]氨基脲2-叔丁基-1-(4-溴苯甲酰基)-4-[4＇-a，a，a-三氟甲基-2’-氯苯氧基苯基]氨基脲