皮肤外用剂 本发明涉及一种皮肤外用剂组合物，该组合物不同于激素类药，对于机体没有明显的副作用，它是以增强皮肤机能和发根细胞活性因而具有良好的提高皮肤机能和育发、养发效果并具有良好的保湿作用和美容作用的卫茅属植物(例如卫茅、冬青卫茅、青香茅)的提取物作为必要成分配制而成。
关于防止皮肤老化、预防和治疗雀斑的美容作用以及持续地增强头皮、发根活性而产生的生发、养发作用，迄今为止，人们已经对激素类药、血流促进剂以及各种细胞活化成分进行了大量的研究，将各种药效成分进行试验、配合，但是，效果特别好且安全性高的并不多，而且，这些据说有药效的成分，如果客观地评价其有效性，大部分也只是停留在仅有预防效果的水平上。
本发明的目的是研制一种皮肤外用剂，它具有良好的安全性、稳定性，能增进皮肤机能而产生美容作用，具有育发、养发作用因而可以治疗脱发症，对于没有发生脱发症的人具有良好的预防脱发效果，另外还有促进作用和防止皮肤老化作用。
本发明的皮肤外用剂的特征是，本皮肤外用剂基质中掺入卫茅、冬青卫茅、青香茅等卫茅属植物的提取物作为必要成分。
另外，第二的本发明的皮肤外用剂的特征是，将卫茅属植物抽取物和已知的其它的外用剂配药成分复合而构成。
本发明的皮肤外用剂，具有育发、养发作用，特别用来作为养发和皮肤化妆品。
卫茅(Euonymus)属植物是无患子目卫茅科植物，广泛地分布于日本和中国等地，其中有几种被人们作为庭院树木或树篱而栽培，是主要分布于亚热带地区的木本植物。
本发明中使用的卫茅属植物，其中有代表性地可以举出：卫茅(Euonymus alata Sieb.)、青香茅(Euonymus japonica Thunb.)、青香茅(Euonymus radicons Sieb.)及其变异种—非丽茅中叶茅、大叶茅巨茅、川千茅、コバスサキ、才才ッルマサキ等。
本发明的卫茅属植物提取物，在提取时可以使用卫茅属植物的叶、茎和根中的任一种，可以单用一种也可以几种并用作为提取用的原料，另外，还可以根据需要把分别由根、茎等提取的成分合并起来使用。同样地，作为原料用的提取植物不一定必须是单一植物，也可以二种以上(例如卫茅和冬青卫茅)并用。
提取的方法，例如可以采用将以卫茅的茎部为主体的整体切碎，再用均化器制成半流动性的液体，所得榨汁可以直接使用，或者也可以浓缩后使用，不过，最好是在植物的切碎物或利用均化器制备的半流动性液体中加入适当的溶剂进行提取，用冷冻干燥器蒸发所形成的上清液，将所得成分按比例掺合到皮肤外用剂的基质中，配制成皮肤化妆品。
提取用的溶剂例如可以举出：水、乙醇、正丙醇、叔丁醇、丙二醇、1，3—丁二醇等亲水性的溶剂或者氯仿、乙醚等疏水性的溶剂，使用从中选择一种单独或者选择二种以上形成混合溶剂。提取可以在室温下进行，也可以在加温或加热条件下进行。采用溶剂提取法时，植物体不仅可以是未经处理的新鲜植物体，也可以是干燥体、半干燥体。
为了使后续的操作容易进行，可以根据需要将溶剂提取物浓缩或者浓缩干固，然后再使用，必要时可以采用常规的方法沉淀除去对溶剂提取物中所含的淀粉等活性无影响的成分。
本发明的皮肤外用剂中配入的卫茅属植物的提取物，按照换算成干固物的重量计算是0.001—10％(w/w)，最好是0.01—5％(w/w)。
本发明的皮肤外用剂中作为必要成分而起作用的卫茅属植物抽取物所含有效成分的详细情况目前还不甚明了，据推测，是该植物提取物中含有甾醇类、黄酮类化合物类、生物碱类、皂甙类、有机酸类、香豆素系化合物类等有机化合物发挥了良好的细胞机能促进作用和保湿作用。
本发明人针对卫茅属植物提取物对毛根细胞和皮肤细胞的作用进行了长期的研究，从而完成了本发明。
使用培养细胞和实验动物就本发明皮肤外用剂对于皮肤细胞和毛母细胞的作用进行了试验研究，其中的一个实验例叙述如下。
实验例
使用在评价毛发生长作用的有效性时普遍采用的实验动物—C3H鼠(6周龄)，用手拔毛法(Hand Plucking)将其背部的体毛拔除干净(面积约4cm2)，对两组共计10只(每组5只)上述实验动物，在其去除体毛的部分分别涂敷试验液(在60％乙醇水溶液中溶解1％量的冬青卫茅叶和茎的提取物而得到的1％冬青卫茅提取液)和对照物溶液(60％乙醇水溶液)，每日一次200μl，连续进行25天，直至毛再生完成。
自开始涂敷试验液时算起，在第13天、第15天和第19天，从每只动物身上各摘取20根毛，用放大实测法测定其长度，再用计算机进行统计分析。分析其有效性。
所得结果如下。
组(只数) 1组(5) 2组(5) 试验液(试料)1％冬青卫茅提取液 60％乙醇对照液毛长平均(mm)±S.D值 第13日 第15日 第19日 *2.61±0.13 *4.83±0.23 *6.08±0.15 *2.36±0.12 *4.24±0.17 *5.44±0.14毛的粗细(μm) 第13日 第15日 第19日 *67.7±0.01 *68.2±0.0093 *81.5±0.0106 *56.7±0.0138 *62.0±0.0064 *62.0±0.0107
*表示由统计分析(T检验)得到的两组间比较的危险率中1％的显著误差。
由本实施例的结果可以看出，本发明的有效成分能促进机体的皮肤和毛的生长，增进皮肤机能，具有良好的生毛、育毛效果。
产生这种作用的详细机理目前还不清楚，据认为，是由于本发明的提取物中的有效成分渗入皮肤内，使皮肤和毛根细胞活化，并促进与毛发生长密切相关的毛细血管的发达，直接增强皮肤细胞的机能，使头皮和毛保持健康的状态。
为了进一步提高本发明的卫茅属植物的生发、养发促进效果，本发明人还对已知具有养发效果的物质(3—羧基丙基)—三甲铵氯甲酯、6—氨基—1，2—二氢—羟基—亚氨基—4—哌啶基嘧啶、7—氯—3—甲基—2H—苯并—1，2，4—噻二嗪—1，1—二氧化物、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(20E.O.)、当药提取液、乙炔雌甾二醇、延命草提取液及苦参提取液等与卫茅属植物提取物的复合作用进行了研究，结果发现，将已知的生发、养发成分与卫茅属植物提取物复合使用，由于良好的增进皮肤机能作用而显示出促进生发、养发的协同效果，从而完成了第二个发明。
在上文中20E.O.表示环氧乙烷20个分子。
除了上述生发、养发成分外，本发明人还对已知的具有促进皮肤血液循环作用的皮肤刺激作用机理成分、胆碱能作用机理成分、肾上腺素抑制作用机理成分及血管平滑肌松弛作用机理成分等与本发明的卫茅属植物复合使用而产生的促进养发等外用剂作用进行了研究，结果证实了对这些成分的有效性进一步得到提高。
另外，为了提高卫茅属植物提取物的经皮吸收率，在本发明的外用剂中复合添加了化妆品中常用的保湿剂、角质柔软剂、表面活性剂，结果发现，向皮肤内的吸收率增大了。
在本发明中用来作为皮肤外用剂的卫茅属植物提取物的配入浓度以0.01—5.0％为宜；在含0.01—5.0％卫茅属植物提取物的生发、养发促进剂中配入的(3—羧基丙基)—三甲基铵氯甲酯的浓度以0.01—5.0％为宜；同样地，6—氨基—1，2—二氢—羟基—亚氨基—4—哌啶基嘧啶的配入浓度以0.01—5.0％为宜；7—氯—3—甲基—2H—苯并—1，2，4—噻二嗪—1，1—二氧化物的配入浓度也是以0.01—5.0％为宜；聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(20E.O.)的配入浓度以1.0—60％为宜；当药提取液(干重1g相当于提取液1g)的配入浓度以0.01—5％为宜；乙炔雌甾二醇的配入浓度以0.001—0.1％为宜；延命草提取液(干重1g相当于提取液1g)的配入浓度以0.01—10.0％为宜；苦参提取液(干燥重量1g相当于提取液1g)的配入浓度以0.01—10.0％为宜。
已知能抑制过氧化脂质从而具有防止皮肤老化的成分的配入浓度，例如黄芩提取物0.01—10.0％、维生素E0.1—5％、芦荟提取物0.01—10.0％较为适宜。
皮肤保湿剂可以使用常用的保湿剂，如丙三醇、丙二醇、1，3—丁二醇、乙二醇、二乙二醇、PEG(聚乙二醇)类、乙基己二醇、糖醇类(例如山梨糖醇等)、粘多糖类(例如透明质酸盐、硫酸软骨素、PCA盐)等，其配入浓度可按常用的范围，优选的范围是0.1—10％。
角质软化剂采用水杨酸、尿素等，配入浓度为0.1—10％。
阴离子表面活性剂用N—月桂酰谷酰胺盐酸盐等，非离子表面活性剂用十甘油基单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐类、聚氧乙烯硬化蓖麻油等，配入浓度以0.1—5.0％为宜。
本发明的生发、养发促进剂中使用的基质，除了外用剂中一般使用的基质—水性化剂、乙醇溶剂以及通常的基质—雪花膏、胶质、软膏等以外，还可以使用粉底、唇膏等化妆品材料、香波、护发水、肥皂等洗净剂和浴用剂等基剂，现已证实，采用这些基质可以充分地发挥本发明的优异效果。
制造例
下面，作为制造例，叙述卫茅属植物提取物的提取方法的具体例子，但提取方法不限于这些制造例。
制造例1
将冬青卫茅的叶和茎用粉碎混合机碎断，其榨汁经过过滤后，用离心分离机除去叶绿素，把蒸去水分后的部分作为提取物供本发明使用。
制造例2
将卫茅的叶和茎的细切物放入等量的乙醇中浸渍，随后移入索克斯累特回流提取器中，用乙醇加温提取8小时，然后冷却提取液，过滤，以蒸发溶剂后的产物作为提取物用于本发明。
制造例3
将冬青卫茅的茎和根的细切物放入等量的丙二醇∶蒸馏水＝1∶1的溶剂中浸渍，采用间歇法在50℃加温下浸渍提取24小时，然后冷却、过滤，蒸去溶剂，所得物作为提取物供本发明使用。
以下说明本发明的部分实施例，但本发明不受这些实施例限制。
本发明的外用剂，除了下面的实施例中举出的成分外，还可以进一步配加现已知道的对于皮肤、毛发有益的其它成分。
实施例1
采用常规方法，按下面的配方配制具有良好养发效果的胶状养发化妆品。
单位：g
卫茅植物提取物 1.0
7—氯—3—甲基—2H—1，2，4—苯并
噻二嗪—1，1—二氧化物 1.0
浓甘油 2.0
乙基己二醇 2.0
日柏醇 0.01
十甘油基单月桂酸酯 0.5
羧基乙烯基聚合物 0.5
三乙醇胺 适量
香料 适量
乙醇 30.0
水※ 全量100.0
(※加水后总量为100.0g)
实施例2
用常规方法按下面的配方配制具有良好养发效果的洗发剂养发化妆品。
单位：g
冬青卫茅植物提取物 1.5
浓甘油 5.0
水杨酸 0.1
POE硬化蓖麻油(50E.O.) 0.5
乙醇 30.0
香料 微量
缓冲液 适量
水※ 总量100.0
(※加水后总量为100.0g)
上文中，PEO是表示聚氧乙烯，E.O.表示环氧乙烷。
实施例3
用常规方法按下面的配方配制具有良好养发效果的洗发液(lo-tion)养发化妆品。
单位：g
卫茅植物1，3—丁二醇提取物 2.0
苦参提取液 5.0
尿素 1.0
3—甘草酸 0.1
N—月桂酰谷氨酸钠 0.5
香料 微量
缓冲液 适量
乙醇 50.0
苯氧基乙醇 1.0
水※ 总量100.0
(※加水后总量为100.0g)
实施例4
单位：g
青香茅植物提取物 0.5
(3—羧基丙基)—三甲基铵
氯甲酯 1.0
浓甘油 3.0
异丙基甲基苯酚 0.3
十甘油基单月桂酸酯 0.5
水杨酸 0.5
香料 微量
缓冲液 适量
乙醇 40.0
水※ 总量100.0
(※加水后总量为100.0g)
实施例5
单位：g
冬青卫茅植物提取物 1.0
6—氨基酸—1，2—二氢羟基亚氨基
—4—哌啶子基嘧啶 1.0
浓甘油 25.0
水杨酸 0.5
聚氧乙烯硬化蓖麻油(50E.O.) 0.5
异丙基甲基苯酚 0.3
香料 微量
缓冲液 适量
乙醇 60.0
水※ 总量100.0
(※加水后总量为100.0g)
实施例6
用常规方法按下面的配方配制具有良好养发效果的香波养发化妆品。
单位：g
卫茅植物提取物 5.0
月桂基POE(3)硫酸酯钠盐 30.0
月桂基硫酸酯钠盐 15.0
乙二醇单硬脂酸酯 3.0
N—月桂酰二乙醇胺 2.0
羊毛脂衍生物 1.0
水解角蛋白 3.0
香料 微量
色素 微量
水※ 总量100.0
(※加水后总量为100.0g)
上文中，POE表示聚氧乙烯。
实施例7
用常规方法按下面的处方配制具有良好养发效果的养发护发水化妆品。
单位：g
冬青卫茅植物提取物 3.0
硬脂酰三甲基铵氯化物 2.0
十六烷醇 2.0
硅油 3.0
油基POE(10)醇醚 1.0
甘油 5.0
水解角蛋白 2.0
香料 微量
色素 微量
水※ 总量100.0
(※加水后总量为100.0g)
上文中，POE表示聚氧乙烯。
实施例8
按下面的配方配制具有良好的防止皮肤老化和增白美容效果的化妆用雪花膏。
单位：g
蜂蜡 6.0
十六烷醇 5.0
还原羊毛脂 8.0
三十碳烷 37.5
脂肪酸甘油 4.0
单硬脂酸甘油酯 2.0
聚氧乙烯山梨糖醇酐
单月桂酸酯(20E.O.) 2.0
冬青卫茅植物提取物 2.0
香料 适量
防腐剂、防氧化剂 适量
丙二醇 5.0
蒸馏水 总量100.0
实施例9
按下面的配方配制具有良好的防止皮肤老化和增白美容效果的化妆用雪花膏。
(与其它防止皮肤老化成分复合的例子)
单位：g
蜂蜡 6.0
十六烷醇 5.0
还原羊毛脂 8.0
三十碳烷 37.5
脂肪酸甘油 4.0
单硬脂酸甘油酯 2.0
聚氧乙烯山梨糖醇酐
单月桂酸酯(20E.O.) 2.0
卫茅植物提取物 1.0
醋酸生育酚(防止皮肤老化的成分) 0.5
香料 适量
防腐剂、防氧化剂 适量
丙二醇 5.0
蒸馏水 总量100.0
实施例10
按下列配方配制具有良好的防止皮肤老化和增白美容效果的润肤水。
单位：g
甘油 5.0
丙二醇 4.0
油醇 0.1
聚氧乙烯山梨糖醇酐
单月桂酸酯(20E.O.) 1.5
聚氧乙烯十二烷基醚 0.5
青香茅植物提取物 0.5
乙醇 10.0
香料 适量
防腐剂、防氧化剂 适量
蒸馏水 总量100.0
实施例11
按下面的配方配制具有良好的保温效果和活化唇细胞作用的口红。
单位：g
蓖麻油 48.8
十六烷醇 27.0
羊毛脂 4.0
蜂蜡(黄色) 5.0
地蜡 4.0
小烛树蜡 7.0
巴西棕榈蜡 2.0
冬青卫茅植物提取物 1.0
防腐剂、防氧化剂 适量
氧化钛 2.0
黄色202号 0.5
橙色211号 0.2
香料 适量
实验例
以4—7各呈现中年性脱发症状的35—51岁的健康男性为一组，每日1—2次，每次约3ml，持续涂敷试验液3个月，结果获得了下面所述的生发、养发效果。
评定标准
3个月后，采用测定每单位面积的硬毛毛干数的毛密度测定法和通过照相进行评定的评分(SCORE)法来评定涂敷部分的产生新毛发的情况，评分的标准如下：1分 几乎没有毛发，只能看见少量的
软毛。2分 在脱发部位可以看到许多软毛和
少量硬毛 3分 在脱发部位有浓密的软毛，并能
看到半数左右的硬毛4分 全部被硬毛所覆盖，但还能看到
头皮。5分 脱发斑、稀疏毛发的状态已完全
看不到了。
按照上述评分法，改善在一级以上者为有效。
试验结果如下：
1)在基质1中含有1.0％卫茅植物的乙醇提取物的本发明皮肤外用剂的促进生发、养发的有效率为74.5％。
2)在基质1中含有1.0％(3—羧基丙基)—三甲基铵氯甲酯和0.5％冬青卫茅植物提取物的生发、养发促进剂的有效率，比基质1中只含1.0％(3—羧基丙基)—三甲基铵氯甲酯的生发、养发促进有效率高6.2％，从而证实了冬青卫茅植物乙醇提取物的协同效果。
3)在基质2中含有1.0％的6—氨基—1，2—二氢羟基亚氨基—4—哌啶子基嘧啶和0.5％冬青卫茅植物提取物的生发、养发促进剂的有效率，比基质2中只含1.0％的6—氨基—1，2—二氢羟基亚氨基—4—哌啶子基嘧啶的生发、养发促进剂的有效率高出9.8％，从而证实了冬青卫茅植物乙醇提取物产生的协同效果。
4)在基质3中含有1.0％的7—氯—3—甲基—2H—[苯并—1，2，4—噻二嗪]—1，1—二氧化物和1.0％冬青卫茅植物提取物的生发、养发促进剂的有效率，比基质3中只含1.0％的7—氯—3—甲基—2H—[苯并—1，2，4—噻二嗪]—1，1—二氧化物的生发、养发促进剂的有效性高出12.1％，从而证实了冬青卫茅植物乙醇提取物的协同效果。
5)在基质1中含50％聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(20E.O.)和0.5％冬青卫茅植物提取物的生发、养发促进剂的有效率，比基质中只含50％聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(20E.O.)的生发、养发剂的有效率高8.5％，从而证实了冬青卫茅植物乙醇提取物的协同效果。另外，只有聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(20E.O.)的配合量要扣除基质的水量。
6)在基质1中含有1.0％当药提取液(相当于干重1g)和0.5％冬青卫茅植物乙醇提取物的生发、养发促进剂的有效率，比基质1中只含1.0％当药提取液(相当于干重lg)的生发、养发促进剂的有效率高7.4％，从而证实冬青卫茅植物的乙醇提取液的协同效果。
7)在基质1中含有0.1％乙炔基雌甾二醇和0.5％冬青卫茅植物乙醇提取物的生发、养发促进剂的有效率，比基质1中只含0.1％乙炔基雌甾二醇的生发、养发促进剂的有效率高6.9％，从而证实冬青卫生茅植物和乙醇提取物的协同效果。
8)在基剂1中含有2.0％(相当于干重2g)延命草提取液和2.0％(相当于干重2g)苦参提取液的生发、养发促进剂的有效率，比基质中只含2.0％(相当于干重2％)延命草提取液的情况高6.9％，从而证实冬青卫茅植物乙醇提取物的协同效果。
用于配制供试验用的生发、养发促进剂的各种基质的组成如下：
基质1
单位：g
浓甘油 3.0
异丙基甲基苯酚 0.3
十甘油基单月桂酸酯 0.5
水杨酸 0.5
香料 微量
乙醇 40.0
水 总量100.0
基质2
单位：g
浓甘油 25.0
异丙基甲基苯酚 0.3
聚氧乙烯硬化蓖麻油(50E.O.) 0.5
水杨酸 0.5
香料 微量
乙醇 60.0
水 总量100.0
基质3
单位：g
浓甘油 2.0
异丙基甲基苯酚 0.3
十甘油基单月桂酸酯 0.5
尿素 1.0
羧基乙烯基聚合物 0.5
三乙醇胺 微量
乙基己烷二醇 2.0香料 微量
乙醇 30.0
水 总量100.0