一种普罗布考固体分散体 【技术领域】
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种普罗布考固体分散体的制备以及与之相关的各种剂型。
背景技术
普罗布考的国内外上市剂型仅有片剂，因其为脂溶性药物，在胃、肠液中的溶解度小，故其片剂仅有5~10％的普罗布考被人体吸收利用，用药量较大(日服1g)，造成原料药浪费，使消费者经济负担加重。增加本品在胃、肠液中溶解度的方法有化学手段和制剂手段。化学手段可将普罗布考的化学结构改造成为水溶性大的结构，但非本研究内容；制剂手段中见于实验室研究文献的有普罗布考的油溶液：WO92/10996，特開平8-92088，WO 93/21909，USP 6096338；微囊剂：Pharmaceutical Research，1993；10(8)：1115~1122；包合物：CN1335127；固体分散体：International Journal of Pharmaceutics，2001；222：139~151，CN 1559385，中国医药工业杂志，2005；36(8)：483~486，Pharmaceutical Research，2006；23(11)：2566~2574等。文献分析及我们的实验证明，油溶液、微囊、包合物、固体分散体的滴丸和液体制剂分别有不稳定、含主药量小、溶出小等缺点，我们研究了普罗布考固体分散体的片剂。
固体分散体易吸潮解体而不稳定，至今无较好的解决办法，本发明即旨在寻求该问题的解决办法。中国医药工业杂志，2005；36(8)：483~486制备的普罗布考与聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)固体分散体放置半年溶出度至85％，该普罗布考分散体与普罗布考的兔相对生物利用度为558％。CN 1559385制备的普罗布考、PVPK30、吐温80固体分散体片与普罗布考普通片的Beagle犬相对生物利用度为340％(该专利所示其相对生物利用度为898.3％有误，这从该专利提供的AUC数据可算出)。药物相对生物利用度研究用犬较用兔做更好，因为犬体内情况更接近人体，故犬相对生物利用度340％较兔558％更可信。虽然CN 1559385未提供其稳定性数据，但其固体分散体的稳定性应大于中国医药工业杂志，2005；36(8)：483~486的固体分散体稳定性，因其处方内增加了吐温80作为增溶剂。固体分散体之所以易吸潮解体，是因其吸潮后易析出脂溶性药物结晶而降低水溶性，吐温80增加了固体分散体的水溶性，也就可抑制晶体生成而增加其稳定性。
【发明内容】
固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等。上述文献及我们对普罗布考固体分散体的滴丸剂和液体制剂的研究提示，PVP作为普罗布考固体分散体的主要载体可行，而PVP熔点高，不宜采用熔融法；虽可采用溶剂-熔融法，但该法较之溶剂法有操作复杂成本高的缺点，故选溶剂法作为本品制备方法。
本发明的思路是，阴离子表面活性剂与聚乙烯醇类混合使用可协同增溶，故选十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯40单硬脂酸酯(S40)作混合增溶剂。以溶出度作为检测指标，通过正交试验选出各料的优化处方，X-射线衍射试验证明已形成固体分散体，通过折纸法优选出微粉硅胶和硬脂酸镁用量，压片，包衣。已完成的稳定性试验证明本片在密封包装里放置20个月是稳定的，犬试验证明其片剂相对生物利用度为普罗布考普通片的580％。本发明制备方法的成熟，药品稳定性的提高，动物生物利用度的明显增加，生产成本的降低均使其具备可行性及适用性。
具体而言，本发明的目的在于为了提高普罗布考的生物利用度而提供一种普罗布考固体分散体，其分散体的处方为：普罗布考占总投料量的5％-20％；聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)占56％-88.5％；吐温80占3％-15％；十二烷基硫酸钠占0.5％-1％。
上述普罗布考固体分散体，其处方为：普罗布考占总投料量的5％-15％；聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)占59％-80％；吐温80占3％-12％；十二烷基硫酸钠占0.5％-1％。
上述普罗布考固体分散体，其处方为：普罗布考占总投料量的5％-10％；聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)占62％-70％；吐温80占3％-8％；十二烷基硫酸钠占0.5％-1％。
上述普罗布考固体分散体制备的片剂，其处方中还可以添加聚氧乙烯40单硬脂酸酯3％-8％；微粉硅胶占0.15％～3％；硬脂酸镁占0.3％～0.9％。
上述普罗布考固体分散体的制备方法中将普罗布考、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)、吐温80、十二烷基硫酸钠按比例加入旋转薄膜蒸发仪的圆底蒸馏瓶中，一次性加入全量乙醇∶丙酮混合溶剂按照固体和液体1∶1-8比例投料，开通冷凝器的冷凝水，开动旋转开关使蒸馏烧瓶中速旋转，并逐渐加热油浴至外温60℃左右，常压蒸丙酮，减压蒸乙醇至干。迅速取下蒸馏烧瓶，迅速将瓶内固体转移到预冷冻的干净干燥的试剂瓶内，迅速用实心胶塞塞紧瓶口以防进水汽，迅速放入冰箱冷冻仓冷冻1小时，然后擦尽瓶外水汽，开口置硅胶干燥器内干燥过夜。
上述普罗布考分散片的制备方法中将权利要求1-3任一的固体分散体粉碎，60％以下相对湿度，过100目筛，加入占总量0.15％～3％的微粉硅胶和0.3％～0.9％的硬脂酸镁，充分混匀，干法压片，包衣。
上述固体分散体的剂型为口服剂型、注射剂、舌下吸收剂型。
上述口服剂型为胶囊、微丸、丸剂。
上述注射剂为冻干粉针、小针剂和输液剂。
【具体实施方式】
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
投料比例均为占总投料量的百分重量比(不括溶剂，下同)，普罗布考为5％-20％；PVP K30为56％-88.5％；吐温80为3％-15％；十二烷基硫酸钠为0.5％-1％；S40为3％-8％。混合溶剂比例为100％-0％乙醇至0％-100％丙酮。将所有药物和辅料按比例加入旋转薄膜蒸发仪的圆底蒸馏瓶中，一次性加入全量乙醇∶丙酮混合溶剂(每1g固体投料量加混合溶剂3ml)，开通冷凝器的冷凝水，开动旋转开关使蒸馏烧瓶中速旋转，并逐渐加热油浴至外温60℃左右，常压蒸丙酮，减压蒸乙醇至干。迅速取下蒸馏烧瓶，迅速将瓶内固体转移到预冷冻的干净干燥的试剂瓶内，迅速用实心胶塞塞紧瓶口以防进水汽，迅速放入冰箱冷冻仓冷冻1小时，然后擦尽瓶外水汽，开口置硅胶干燥器内干燥过夜。
实施例2
投料比：5％普罗布考，88.5％PVP K30，3％吐温80，0.5％十二烷基硫酸钠，3％S40。将所有药物和辅料按比例加入旋转薄膜蒸发仪地圆底蒸馏瓶中，一次性加入全量无水乙醇(每1g固体投料量加无水乙醇3ml)，开通冷凝器的冷凝水，开动旋转开关使蒸馏烧瓶中速旋转，并逐渐加热油浴至外温60℃左右，减压蒸乙醇至干。此后操作同例1。
实施例3
投料比：20％普罗布考，61％PVP K30，10％吐温80，1％十二烷基硫酸钠，8％S40。将所有药物和辅料按比例加入旋转薄膜蒸发仪的圆底蒸馏瓶中，一次性加入全量丙酮(每1g固体投料量加丙酮3ml)，开通冷凝器的冷凝水，开动旋转开关使蒸馏烧瓶中速旋转，并逐渐加热油浴至外温60℃左右，常压蒸丙酮，减压蒸至干。此后操作同例1。
实施例4
投料比：15％普罗布考，73.4％PVP K30，5％吐温80，0.6％十二烷基硫酸钠，6％S40。将所有药物和辅料按比例加入旋转薄膜蒸发仪的圆底蒸馏瓶中，一次性加入全量1∶50无水乙醇∶丙酮混合溶剂(每1g固体投料量加混合溶剂3ml)，此后操作同例1。
实施例5
在60％以下相对湿度，将制得的固体分散体粉碎，过100目筛，加入占总量0.15％～3％的微粉硅胶和0.3％～0.9％的硬脂酸镁，充分混匀，干法压片，包衣。
试验例1
经20个月稳定性考察，本固体分散体片剂的含量及有关物质均无明显变化，其溶出度保持90％以上。
试验例2
犬相对生物利用度为580％。