新型的二氮杂萘衍生物，它们的制备方法和含有 它们的尤其用作抗增生药的药物组合物 本发明涉及作为新型产品的以下通式(I)的二氮杂萘衍生物和它们的加成盐，尤其药物学上可接受的加成盐。
具有抗增生性能的本发明化合物可用来在哺乳动物和人体内治疗癌症，牛皮癣，动脉粥样硬化，再狭窄现象或任何其它因细胞增生引起的病症。
本发明进一步涉及该产品的制备方法和涉及在治疗中的用途。
这些二氮杂萘衍生物具有以下通式(I)：
结构式(I)其中：X是：-氢原子或
-卤素原子；Y是：-氧原子，
-硫原子或
-基团NH；R和R1不同时是：-氢原子，
-基团CN，
-基团COOR′，R′是氢原子或具有1-6个碳原子的低级烷基，
-基团CONH2，
-基团其中n是0-5之间的整数和R′是氢原子，卤素原子或具有1-6个碳原子的低级烷基，
-基团NO2，
-未被取代的或被卤素原子取代的吡啶环，或
-未被取代的或被具有1-6个碳原子的低级烷基取代地噻唑环，或者R和R′一起形成二氢吲哚-2-酮；和R2是：
-具有1-6个碳原子的低级烷基，
-具有3-7个碳原子的低级环烷基，或
-基团其中m是0-5之间的整数和Z1和Z2独立地是：
-氢原子，
-具有1-6个碳原子的低级烷基，
-卤素原子，
-三氟甲基，
-基团OH，
-具有1-6个碳原子的低级O-烷基，
-具有1-6个碳原子的低级S-烷基，
-基团NO2，
-基团NH2或
-基团CN。
在说明书和权利要求中，应理解低级烷基是具有1-6个碳原子的直链或支化烃链。低级烷基例如是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基或异己基。
应理解C3-C7环烷基是指饱和环烃基，优选环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
应理解卤素是指氯，溴，碘或氟。
在说明书中使用以下缩写：
Phe：苯基
i-Pr：异丙基(1-甲基乙基)
Bn：苄基
Py：吡啶基
Thz：噻唑基
理想地，在本发明的框架中，使用其中满足至少一个下述条件的结构式(I)化合物：
-X是氢原子
-X是氯原子
-Y是氧原子
-R是吡啶基
-R是氯代吡啶基
-R1是基团CN
-R2是基团3，5-二氯苯基
-R2是基团4-甲氧基苯基
-R2是基团3-氯代苯基。
本发明特别优选的化合物选自以下产品：根据本发明，结构式(I)的化合物可按照下述方式合成：结构式(II)的2-氯烟酸：
结构式(II)或其酯，其中X是如上所定义，与结构式(III)的胺：
NH2-R2
结构式(III)其中R2如上所定义，在没有溶剂的条件下或在溶剂如甲苯或二甲苯或乙醇中加热进行反应，得到结构式(IV)的2-胺基烟酸：
结构式(IV)或其酯，其中X和R2如上所定义，根据文献中已知的方法：US3,415,834；C.Hoffmann，A.Faure，Bull.Soc.Chim.France 1966，2316。
结构式(IV)的酸或它的一种酯(例如甲酯或乙酯)，在有机溶剂如四氢呋喃或乙醚中用常规还原剂如氢化铝锂还原得到结构式(V)的醇类：
结构式(V)其中X和R2如上所定义。
在R2带有对某些还原剂敏感的取代基(如硝基或氰基)的情况下，选用来还原该酯的还原剂不会影响这一取代基，例如，在四氢呋喃中就地从硼氢化钾和氯化锂制备的硼氢化锂，或者还有在二恶烷中的硼氢化钠。
结构式(V)的醇在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯中，在20-80℃之间的温度下用温和氧化剂如MnO2氧化，得到结构式(VI)的烟醛：
结构式(VI)其中X和R2如上所定义。
结构式(VI)的醛与结构式(VII)的二烷氧基丙酸烷基酯：
结构式(VII)其中R是具有1-6个碳原子的低级烷基，最好是甲基，或者与结构式(VII′)的二烷氧基丙腈：
结构式(VII′)其中R与结构式(VII)中的定义一样，在烃氧基钠或钾的存在下，在四氢呋喃中进行反应得到结构式(VIII)的衍生物：
结构式(VIII)其中X，R2和R如上所定义，当反应用结构式(VII)的化合物进行时Y′是氧原子，或当反应用结构式(VII′)的化合物进行时Y′是基团NH。
结构式(VIII)的二烷基缩醛衍生物例如可通过与盐酸在溶剂如四氢呋喃中反应而被水解，得到结构式(IX)的醛：
结构式(IX)其中X，R2和R′如上所定义。
结构式(IX)的醛与结构式(X)的活化亚甲基：
R-CH2-R1
结构式(X)其中R和R1如上所定义，进行反应，根据Knoevenagel反应的常规方法，例如通过在醇如甲醇或乙醇中，在哌啶、烃氧基钠或钾或者碳酸钠或钾存在下加热，得到结构式(XI)的化合物：结构式(XI)其中X，R，R1，Y′和R2如上所定义。
结构式(XI)这些衍生物是结构式(I)的衍生物，而且，通过在二甲苯回流条件下用P4S10处理，其中Y′是氧原子的结构式(XI)衍生物可得到其中Y′是硫原子的结构式(I)这些衍生物。其中R2具有硝基的结构式(I)衍生物可被还原成其中R2具有氨基衍生物。
在某些情况下，结构式(IX)的醛与结构式(X)的腈反应得到结构式(XII)的羟基化的化合物：
结构式(XII)其中X，R，R1，Y′和R2如上所定义，而不是直接得到结构式(XI)的烯属化合物。
在这种情况下，结构式(XII)的衍生物通过现有技术中那些熟练人员所已知的方法被脱水得到结构式(XI)的化合物，例如通过在20-130℃之间的温度下，在溶剂如二氯甲烷或氯仿，或在甲苯或二甲苯中，与三氟乙酸酐和三氟乙酸或与对-甲基苯磺酸进行反应。
如上所定义的结构式(I)的化合物，它们的加成盐，尤其药物学上可接受的加成盐，都具有极好的抗增生活性。
这些性能可判断它们在治疗中的应用，所以，本发明进一步涉及作为药剂的如以上结构式(I)所定义的产品，和它们的加成盐，尤其药物学上可接受的加成盐。
一些结构式(I)的化合物的加成盐可通过用本身已知的方法让这些化合物与无机酸或有机酸反应而获得。在可用于此目的的酸当中，可列举盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲苯-4-磺酸，甲烷磺酸，环己基氨基磺酸，草酸，琥珀酸，甲酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，天冬氨酸，肉桂酸，乳酸，谷氨酸，N-乙酰基天冬氨酸，N-乙酰基谷氨酸，抗坏血酸，苹果酸，苯甲酸，烟酸和乙酸。
因此，本发明还涉及一种药物组合物，它包括药物学上有效量的至少一种如以上结构式(I)所定义的化合物，或它的一种药物学上可接受的加成盐，它可以或不必引入药物学上可接受的赋形剂、媒介物或载体。
这些化合物可通过面颊，直肠，皮下，胃肠外或眼部途径施用。
这些药物组合物可以是固体或液体，并能以那些在人类药剂中通常使用的药物形式存在，例如，简单的或涂覆的片剂，明胶囊，粒剂，栓剂，注射制剂，皮下制剂系统和洗眼液。它们可通过常规方法制备。由药物学上有效量的至少一种如以上结构式(I)所定义的化合物，或它的一种药物学上可接的加成盐所组成的活性主剂可以在其中引入一般在这些药物组合物中使用的赋形剂，比如，滑石，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素衍生物，可可脂，半合成甘油酯，含水或不含水的媒介物，动物或植物来源的脂肪物质，二元醇，各种润湿剂、分散剂或乳化剂，硅酮胶，某些聚合物或共聚物，防腐剂，香料和着色剂。
本发明还涉及一种尤其能很好地治疗因细胞增生引起的任何病症的抗增生药物组合物，它包括药物学上有效量的至少一种如以上结构式(I)所定义的化合物，或它的一种药物学上可接受的加成盐，它可以或不必引入药物学上可接受的赋形剂、媒介物或载体。
本发明还涉及制备药物组合物的方法，它包括向药物学上可接受的赋形剂、媒介物或载体中引入药物学上有效量的至少一种如以上结构式(I)所定义的化合物，或它的一种药物学上可接受的加成盐。在一个实施方案中，制备了一种具有抗增生活性的药物组合物，它尤其能很好地治疗癌症，牛皮癣，动脉粥样硬化，再狭窄现象或任何其它因细胞增生引起的病症。
在一种派生形式中，组合物被配制成含有1mg-1000mg活性成分的胶囊或片剂，或被配制成含有1mg-500mg活性成分的注射制剂。还可使用配制剂如栓剂，膏剂，乳剂，凝胶剂，气溶胶或洗眼液。
本发明还涉及哺乳动物的治疗方法，它包括对这一哺乳动物施用治疗有效量的至少一种如以上结构式(I)所定义的化合物，或它的一种药物学上可接受的加成盐。在这一方法的派生形式中，结构式(I)的化合物，或者其本身或与药物学上可接受的赋形剂相结合，被配制成用于口服的含有1mg-1000mg活性成分的胶囊或片剂，或被配制成含有1mg-500mg活性成分的注射制剂，或还可被配制成栓剂，膏剂，乳剂，凝胶剂，气溶胶或洗眼液。
在人体或动物治疗中，结构式(I)的化合物或它们的盐由其本身或与药物学上可接受的赋形剂相结合以任何形式来施用，尤其以供口服的胶囊或片剂形式，或者以供胃肠外施用的注射制剂形式。还可推荐其它施用形式如栓剂，膏剂，乳剂，凝胶剂，气溶胶或洗眼液。
从说明书最后给出的药物学试验可清楚地看出，根据本发明的化合物经施用后用来治疗人体中前述症状，以含有1mg-1000mg活性成分的胶囊或片剂形式供口服，或以含有0.1mg-500mg活性成分的注射制剂形式供胃肠外施用，按一天或多天剂量单位供平均体重60-70kg的成年人施用。
在动物治疗中，每天剂量可在0.1-100mg/每kg之间使用。
本发明的其它特征和优点从以下一些实施例的叙述中将会明白更多，它们决不是起限制作用，而是以说明的方式给出。
实施例1：2-(3-三氟甲基苯基)氨基-3-羟基-甲基吡啶
结构式(V)：X＝H；R2＝3-CF3-苯基
200g2-(3-三氟甲基苯基)氨基烟酸在500ml无水四氢呋喃中的溶液被滴加到52g氢化铝锂在1000ml无水乙醚中的溶液中。当滴加结束时，反应混合物回流3小时。冷却后，过量的氢化物通过添加乙酸乙酯，随后添加硫酸钠饱和水溶液而被破坏。过滤掉所形成的沉淀物并用乙醚洗涤。合并的滤液在真空下蒸发，得到185.2g晶体形式的2-(3-三氟甲基苯基)氨基-3-羟基-甲基吡啶，熔点103-105℃。
由这一方法制备结构式(V)的下述衍生物：实施例 X R2 M.p.(℃) 收率(％) 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 H H H H H H H H H H H 苯基 4-F-Phe 3-SCH3-Phe 2，5-F-Phe 3-OCH3-Phe 3-Cl-Phe 4-Cl-Phe 3，5-Cl-Phe 4-OCH3-Phe 3-CH3-Phe 4-CH3-Phe 油 89-90 油 71-74 94-95 114-115 124-126 149 93 油 油 95 88 95 98 98 94 95 90 86.5 92 98
实施例13：2-(3-氰基苯基)氨基-3-羟甲基-吡啶
结构式(V)：X＝H；R2＝3-CN-苯基
在搅拌下将8g氯化锂分几小部分加入到39.3g 2-(3-氰基苯基)氨基烟酸甲酯在600ml四氢呋喃中的溶液(含有10g硼氢化钾)中。当加料结束时，混合物回流4小时，然后，在真空下浓缩。在向所得到的残余物添加水和冰之后，用乙醚萃取，乙醚相用水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在蒸发掉乙醚之后，得到31.6g晶体形式的2-(3-氰基苯基)氨基-3-羟甲基-吡啶，熔点在126℃。
由这一方法制备结构式(V)的下述衍生物： 实施例 X R2 M.p.(℃) 收率(％) 14 15 16 17 18 19 20 21 H H H H H Cl Cl H3-NO2-Phe3-CN-4-Cl-Phe3-CN-4-F-Phe4-CN-Phei-Pr3，4-OCH3-Bn3，4-Cl-Phe环己基 162 147 126 142 91 127 166 油 84 90 90 94 47 78 48 94
实施例22：2-(3-三氟甲基苯基)氨基烟醛
结构式(VI)：X＝H；R2＝3-CF3-苯基
将690gMnO2分几小部分加入到185g 2-(3-三氟甲基苯基)氨基-3-羟甲基吡啶(在实施例1中制备的)在2300ml氯仿中的溶液中。当反应结束时，混合物在室温下搅拌6小时。然后反应介质在Celite(硅藻土)上过滤，滤液蒸发至干燥。所得晶体(重175g)从庚烷重结晶。从而回收160g晶体形式的2-(3-三氟甲基苯基)氨基烟醛，熔点在80-81℃。
由这一方法制备结构式(VI)的下述衍生物：实施例 X R2 M.p.(℃) 收率(％) 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 H H H H H H H H H H H H H H H H 5-Cl H H 5-Cl H苯基3-CN-Phe4-F-Phe3-SCH3-Phe2，5-F-Phe3-OCH3-Phe3-Cl-Phe3-NO2-Phe3-CH3-Phe3-CN-4-Cl-Phe3-CN-4-F-Phe4-Cl-Phe3，5-Cl-Phe4-OCH3-Phe2-Cl-Phe4-CH3-Phe3，5-Cl-Phe4-CN-Phei-Pr3，4-OCH3-Bn环己基 77-78 153-154 67-68 63-64 129-130 65-66 99-100 166 95-97 203 193 101-102 159 84 101 55-58 183 166 油 114 油 80 60 71 70 76 75 78 76 79 60 80 60 92 54 70 72 81 93 84 42 73
实施例44：1-(3，5-二氯苯基)-1，2-氢-3-二甲氧基甲基-2-氧代-1，8-二氮杂萘
结构式(VIII)：X＝H；R＝CH3；Y′＝O；R2＝3，5-Cl-苯基一种42.7g 2-(3，5-二氯苯基)氨基烟醛(在实施例35中制备的)在500ml四氢呋喃(含有35.6g 3，3-二甲氧基丙酸甲酯)中的溶液和一种从5.5g钠与100ml甲醇的反应得到的甲醇钠溶液一起在室温下搅拌24小时。反应混合物随后在真空下浓缩，然后，添加水和过滤出晶体，小心用水洗涤，并加以干燥得到44.25g白色晶体形式的1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-3-二甲氧基甲基-2-氧代-1，8-二氮杂萘，熔点在190℃。收率75.7％。
由这一方法制备结构式(VIII)的下述衍生物： 实施例 X R2 R Y′ M.p.(℃)收率(％) 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 H H H H H H H H H H Cl H Cl H4-OCH3-Phe3-Cl-Phe2-Cl-Phe3-CH3-Phe4-CH3-Phe3-SCH3-Phe4-CN-Phe苯基3-CF3-Phe3-NO2-Phe3，5-Cl-Phei-Pr3，4-OCH3-Bn环己基CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 O O O O O O O O O O O O O O 210 112-118 125 139 108 155 152-153 146 143 198 194 油 123 油 58 70 51 57 17 78 64 58 67 55 67 - 49 -
实施例59：1，2-二氢-3-二甲氧基甲基-2-亚胺基-1-(4-甲氧基苯基)-1，8-二氮杂萘
结构式(VIII)：X＝H；R＝CH3；Y′＝NH；R2＝4-OCH3-苯基使用14.6g 2-(4-甲氧基苯基氨基)烟醛和11.15g 3，3-二甲氧基丙腈(1.5eq)重复实施例44的操作过程，在用乙醚洗涤所得固体后，得到10.5g无色固体形式的1，2-二氢-3-二甲氧基甲基-2-亚胺基-1-(4-甲氧基苯基)-1，8-二氮杂萘，熔点在167℃。收率50.6％。
实施例60：[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛
结构式(IX)：X＝H；Y′＝O；R2＝3，5-Cl-苯基
44.25g 1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-3-二甲氧基甲基-1，8-二氮杂萘(在实施例44中制备的)在450ml四氢呋喃和66ml 10％盐酸(1.5eq)中的悬浮液在室温下进行搅拌。固体进入溶液，然后形成沉淀物。24小时之后，反应混合物在真空下浓缩，所得残余物用二氯甲烷溶解；有机相用10％碳酸氢钠洗涤，然后用水洗涤并经硫酸镁干燥。在真空下浓缩之后，所得固体物用乙醚吸收并过滤，得到[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛，熔点250℃。收率91％。
由这一方法制备结构式(IX)的下述衍生物： 实施例 X R2 Y′ M.p.(℃)收率(％) 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 H H H H H H H H H H Cl H Cl H4-OCH3-Phe3-Cl-Phe2-Cl-Phe3-CH3-Phe4-CH3-Phe3-SCH3-Phe4-CN-PhePhe3-CF3-Phe3-NO2-Phe3，5-Cl-Phei-Pr3，4-OCH3-Bn环己基 O O O O O O O O O O O O O O 245 223 238 244 234 204 ＞250 ＞250 220 263 240 88 191 192-194 95 94 90 86 60 74 83 90 90 90 83 33 89 26
实施例75：[1，2-二氢-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛
结构式(IX)：X＝H；Y′＝O；R2＝4-OH-苯基
将10g[1-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛(在实施例61中制备的)溶于300ml已用戊烯稳定的氯仿中。将此黄色溶液冷却至-30℃，然后在这一温度下边搅拌边滴加71mlBBr3在二氯甲烷中的1M溶液。然后让混合物升温到室温，并连续搅拌15小时。通过添加100ml水而将反应介质水解，过滤出沉淀物，用水洗涤，然后用异丙醇洗涤，经过干燥后得到黄色固体形式的[1，2-二氢-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛，熔点＞250℃。收率90％。
实施例76：盐酸[1，2-二氢-2-亚胺基-1-(4-甲氧基苯基)-1，8-二氮杂萘-3-基]醛
结构式(IX)：X＝H；Y′＝NH；R2＝4-OCH3-苯基
将10.9g 1，2-二氢-3-二甲氧基甲基-2-亚胺基-1-(4-甲氧基苯基)-1，8-二氮杂萘(在实施例59中制备的)悬浮于110ml四氢呋喃中，并搅拌该悬浮液。在添加18.5ml 10％盐酸(1.5eq)之后，固体进入溶液中，逐渐观察到沉淀物。8小时之后，过滤出沉淀物，并用少量四氢呋喃洗涤。
得到7.6g浅黄色固体形式的盐酸[1，2-二氢-2-亚胺基-1-(4-甲氧基苯基)-1，8-二氮杂萘-3-基]醛，熔点在170℃。收率72％。
实施例77：3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈
结构式(XII)：X＝H；Y′＝O；R2＝3，5-Cl-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
将5.7g[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛(在实施例60中制备的)与2.33ml 3-吡啶基乙腈(1.2eq)和几滴哌啶一起悬浮于60ml乙醇中。反应介质回流4小时，然后冷却。过滤出所形成的固体，用乙醇洗涤得到7.2g白色固体形式的3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈，熔点260℃。收率91％。
实施例78：3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝3，5-Cl-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
将3g 3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈(在实施例77中制备的)悬浮于20ml二氯甲烷中。在添加1.05ml三氟乙酸(2eq)之后，得到黄色溶液，它在添加1.44ml三氟乙酸酐(1.5eq)之后变为亮黄色，温度有所升高。搅拌这一溶液1小时，然后添加水；滗析有机相，用10％碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，并经硫酸镁干燥。在真空下浓缩后，所得固体用乙醚洗涤，干燥后得到2.6g亮黄色固体形式的3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点在261℃。收率91％。
实施例79：3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(2-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝3，5-Cl-苯基；R＝2-吡啶基；R1＝CN
让3.2g[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛(在实施例60中制备的)与1.4ml 2-吡啶基乙腈(1.2eq)和几滴哌啶一起在30ml乙醇中回流。在回流3小时之后，冷却反应混合物，过滤出所形成的亮黄色沉淀物，并用乙醇洗涤，经过在硅石柱上进行色谱分离(洗脱液∶二氯甲烷)后，得到3.77g亮黄色晶体形式的3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(2-吡啶基)-丙-2-烯腈。熔点319℃。收率70％。
实施例80：3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(4-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝4-OCH3-苯基；R＝4-吡啶基；R1＝CN
将2.8g[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛(在实施例61中制备的)加入到1.6g盐酸4-吡啶基乙腈(1eq)在80ml乙醇(含有0.253g钠(1.1eq))中的悬浮液中。反应混合物回流3小时，然后冷却到室温。过滤出所形成的固体物，用乙醇洗涤和用水洗涤，然后从甲氧基乙醇重结晶得到1.3g亮黄色晶体形式的3-[1-1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(4-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点在283℃。收率34.5％。
实施例81：3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(4-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝3，5-Cl-苯基；R＝4-吡啶基；R1＝CN
使用3.2g[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛重复实施例80的操作过程，在从甲氧基乙醇重结晶之后，得到1.68g亮黄色固体形式的3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(4-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点在256-257℃。收率40％。
实施例82：3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝4-OCH3-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
使用2.8g[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛和1.3ml 3-吡啶基乙腈(1.2eq)重复实施例79的操作过程，得到2.5g黄色固体，它在硅石柱上进行色谱分离(洗脱液∶二氯甲烷/乙醚9/1)得以提纯。
这样，得到1.5g亮黄色固体形式的3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点在244℃。收率40％。
实施例83：3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(2-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝4-OCH3-苯基；R＝2-吡啶基；R1＝CN
将2.8g[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛与1.2ml 2-吡啶基乙腈(1.1eq)一起悬浮于90ml乙醇中。然后添加0.023g钠在10ml乙醇(0.1eq)中的溶液。所得浅黄色悬浮液被搅拌24小时，逐渐变为亮黄色。过滤出所形成的沉淀物，用乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，得到3.4g桔黄色固体形式的3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(2-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点251℃。收率89.5％。
由这一方法制备结构式(I)的下述衍生物： 实施例 X R2 Y R1 RM.p.(℃) 收率(％) 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl H H3-Cl-Phe3-Cl-Phe2-Cl-Phe3-CH3-Phe3-CH3-Phe4-CH3-Phe3-SCH3-Phe3，5-Cl-Phe4-CN-Phe苯基3，5-Cl-Phe3-CF3-Phe3，5-Cl-Phe3-Cl-Phe2-Cl-Phe3-Cl-Phei-Pr3，4-OCH3-Bn3，5-Cl-Phe环己基 O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN H CN 2-Py 3-Py 3-Py 2-Py 3-Py 3-Py 3-Py CONH2 3-Py 3-Py 6-Cl-3-Py 3-Py 2-Me-4-Thz COOEt COOEt COOH 3-Py 3-Py NO2 3-Py301256-258229-231284272229-232242-244289262265263.5189312214194245137-138208269216-218 51 25 34 53 55 25 81 62 38 60 44 13 68 88 88 80 60 31 23 58
实施例104：[[1，2-二氢-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]亚甲-3-基]氧代吲哚
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝3-CH3-苯基； R-R1＝
使用3g[1，2-二氢-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛(在实施例64中制备的)重复实施例83的操作过程，得到2.9g桔黄色固体形式的[[1，2-二氢-1-(3-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]亚甲-3-基]氧代吲哚，熔点＞310℃。收率75％。
实施例105：3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-硫代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝S；R2＝3，5-Cl-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
让0.9g 3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈(在实施例78中制备的)与0.23g五硫化二磷一起在15ml二甲苯中回流8小时。
介质乘热过滤，滤液冷却到室温。过滤出所形成的沉淀物并用水洗涤。得到0.1g桔黄色固体形式的3-[1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-硫代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点260-261℃。收率10％。
实施例106：3-[1，2-二氢-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈
结构式(XII)：X＝H；Y′＝O；R2＝4-OH-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
让2.7g[1，2-二氢-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛(在实施例75中制备的)与1.4ml 3-吡啶基乙腈(1.3eq)一起悬浮于90ml乙醇中。然后添加0.023g钠在10ml乙醇(0.1eq)中的溶液。所得黄色悬浮液搅拌24小时。过滤出所形成的沉淀物，用乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，得到3.2g黄色固体形式的3-[1，2-二氢-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈，熔点在309℃。收率87％。
实施例107：3-[1，2-二氢-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈
结构式(XII)：X＝H；Y′＝O；R2＝4-NO2-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
使用3.0g[1-(3-硝基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛重复实施例83的操作过程，得到2.6g亮黄色固体形式的3-[1，2-二氢-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈，熔点在197℃。收率63％。
实施例108：3-[6-氯-1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈
结构式(XII)：X＝Cl；Y′＝O；R＝3-吡啶基；R1＝CN；R2＝3，5-Cl-苯基
让3.8g[6-氯-1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛(在实施例71中制备的)与1.5ml 3-吡啶基乙腈(1.3eq)一起悬浮于140ml甲醇中。然后添加0.023g钠在10ml甲醇(0.1eq)中的溶液。所得黄色悬浮液搅拌24小时。过滤出所形成的沉淀物，用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤，得到4.0g黄色固体形式的3-[6-氯-1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈，熔点在242℃。收率84％。
实施例109：3-[1，2-二氢-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝4-OH-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
将2.5g 3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈(在实施例82中制备的)溶于100ml已用戊烯稳定的氯仿中。黄色溶液被冷却到-40℃，然后在此温度下边搅拌边滴加13.2ml BBr3在二氯甲烷(2eq)中的1M溶液。然后放置该混合物恢复到室温，并连续搅拌15小时。通过添加100ml水将反应混合物水解，在分离出水相后用二氯甲烷萃取几次。沉淀物(似乎是)被过滤出来，用丙酮洗涤，经过干燥得到0.21g黄色固体形式的3-[1，2-二氢-1-(4-羟基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点＞317℃。收率9％。
实施例110：3-[6-氯-1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝Cl；Y＝O；R2＝3，5-Cl-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
使用2.1g 3-[6-氯-1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈(在实施例108中制备的)重复实施例78的操作过程，得到1.9g亮黄色固体形式的3-[6-氯-1-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点在279℃。收率94％。
实施例111：3-[1，2-二氢-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝3-NO2-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
使用4.2g 3-[1，2-二氢-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-3-羟基-2-(3-吡啶基)丙腈(在实施例107中制备的)重复实施例78的操作过程，经过在硅石柱上进行色谱分离(洗脱液∶二氯甲烷)提纯后，得到0.7g亮黄色固体形式的3-[1，2-二氢-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点在272-274℃。收率18％。
实施例112：3-[1-(3-氨基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝3-NH2-苯基；R＝3-吡啶基；R1＝CN
在铁粉存在下，将0.5g 3-[1，2-二氢-1-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈(在实施例111中制备的)悬浮于15ml甲醇和10ml水中。悬浮液升温到大约50℃，然后滴加0.5ml浓盐酸。反应混合物回流45分钟，然后冷却到室温。除去残余铁，滤液用水稀释，用0.5g碳酸钾处理和用二氯甲烷萃取。滗析有机相，用水洗涤，干燥和浓缩，经过在硅石柱上提纯(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇98.5/1.5)得到0.2g亮黄色固体形式的3-[1-(3-氨基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-2-(3-吡啶基)-丙-2-烯腈，熔点在280℃。收率40％。
实施例113：N-2-(4-氯苯基)乙基氰基乙酰胺
结构式(X)：R1＝CN； R＝
5.6g氰基乙酸乙酯和7.8g 4-氯苯乙基胺在50ml乙醇中回流9小时得到一种溶液。经过浓缩和冷却之后，这一溶液得到一种可结晶的残余物。用乙醚吸收，过滤，和用乙醚洗涤，得到7.8g白色固体形式的N-2-(4-氯苯基)乙基氰基乙酰胺，熔点在122℃。收率70％。
实施例114：N-(3-甲基苯基)甲基氰基乙酰胺
结构式(X)：R1＝CN； R＝
5.6g氰基乙酸乙酯和6.06g 3-甲基苄基胺在40ml乙醇中回流9小时得到一种溶液。在冷却之后，这一溶液得到一种沉淀物，过滤，用乙醇洗涤和用乙醚洗涤得到4.8g白色固体形式的N-(3-甲基苯基)甲基氰基乙酰胺，熔点在115℃。收率51％。
实施例115：N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-氰基-3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]丙-2-烯酰胺
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝4-OCH3-苯基；R1＝CN R＝
将1.4g[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛和1.1g N-2-(4-氯苯基)乙基氰基乙酰胺(1eq)(在实施例113中制备的)溶于100ml四氢呋喃中。添加0.7g碳酸钾(1eq)，反应混合物在室温下搅拌24小时。过滤掉不溶性物质，滤液被浓缩，残余物用热的异丙醇溶解。在热过滤之后，得到0.87g黄色固体形式的N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-氰基-3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]丙-2-烯酰胺，熔点在242℃。收率36％。
实施例116：N-(3-甲基苯基)甲基-2-氰基-3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]丙-2-烯酰胺
结构式(I)：X＝H；Y＝O；R2＝4-OCH3-苯基；R1＝CN R＝
使用实施例115的操作过程，让2.8g[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]醛和1.9g N-(3-甲基苯基)甲基氰基乙酰胺(1eq)(在实施例114中制备的)进行反应，经过在硅石柱上提纯(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯5/5)和从异丙醇重结晶，得到0.43g黄色固体形式的N-(3-甲基苯基)甲基-2-氰基-3-[1，2-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]丙-2-烯酰胺，熔点在188℃。收率9.5％。
药理学研究
测试对由鼠主动脉平滑肌细胞中的生长因子所诱发的balb c3T3成纤维细胞增生的抑制效果。
I.-原理
对由生长因子(例如PDGF)所引发的细胞增生的抑制效果可通过测试被引入balb c 3T3成纤维细胞中的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷来评估。
II.操作程序
balb c 3T3成纤维细胞在37℃下用5％的CO2-至多亚集合点(up to the point of subconfluence)进行培养，并在静止条件下在缺乏血浆的介质中放置24小时。它们随后用试验分子预处理1小时，然后用生长因子(PDGF)刺激24小时。经最后2小时引入3H-胸腺嘧啶脱氧核苷。所有这些步骤在37℃下用5％的CO2来进行。通过抽吸出反应介质来终止反应，分离细胞，然后通过玻璃纤维过滤器过滤溶解的细胞。
III.结果的表述
结果表述为对(因生长因子的作用所引入的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷的)刺激的抑制百分数。
结果表明，结构式(I)的化合物是由PDGF所刺激的balb c3T3成纤维细胞增生的强有力的抑制剂。 实施例的产物 在balb c 3T3成纤维细胞中由PDGF刺激 的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷引入的抑制率％ 1E-6M 1E-7M IC50 78 79 80 81 82 83 85 86 87 88 89 92 93 94 95 100 103 109 110 111 95 76 24 64 55 48 82 66 63 59 24 41 65 38 17 51 57 26 24 29 18 54 0.3μM 0.2μM
毒性研究
初级研究表明，对鼠腹膜内施用或口服，高达300mg/kg的剂量的结构式(I)化合物仍具有良好的耐受性。