氮杂螺烷衍生物在制备用于治疗 高脂血症的药物中的应用 本发明涉及一种治疗哺乳动物包括人的高脂血症的方法，它包括给予此动物治疗有效量的氮杂螺烷衍生物。
本发明还涉及含有氮杂螺烷衍生物的药物组合物。
Badger等人于J.Med.Chem.，33，2963-2970，(1990)中描述了氮杂螺烷衍生物在抗关节炎药和抑制因子细胞诱导试验中的构效关系，发现所述参考文献描述的化合物在所采用的试验中或有活性或无活性。Badger等人断言一种此类化合物，2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐，不具有显著的生物活性。
本发明涉及一种治疗哺乳动物包括人的高脂血症的方法，其包括给予此动物治疗有效量的下列式I化合物或其药用可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中：
n为1或2；
R1和R2相同或不同并且选自氢或直链、支链或环状烷基，条件是R1和R2含有的碳原子总数为0-10；或者R1和R2一起连接成含有3-7个碳原子的环烷基；和
R3和R4相同或不同并且选自氢或甲基。
本发明还涉及含有式I化合物的药物组合物。
本文及权利要求中所用术语“高脂血症”指血液中含有不正常地高浓度的脂质。
本文所用术语“抗高脂血症的”指可将过高的脂质浓度降低到所需水平。
可用本发明方法降低其过高浓度的优选的脂质为胆甾醇、甘油三酯和低密度脂蛋白。
式I化合物可用公知的方法制备，如Badger等人于J.Med.Chem.，33，2963-2970，(1990)中和美国专利4,963,557中所述方法。当需要时，也可通过本领域技术人员公知的方法制备式I化合物药用可接受的盐、水合物和溶剂化物。
可用于治疗高脂血症并包含在本发明药物组合物中的本发明化合物为具有下列式I的化合物或其药用可接受的盐、水合物或溶剂化物。其中：
n为1或2；R1和R2相同或不同并且选自氢或直链、支链或环状烷基，条件是R1和R2一起含有的碳原子总数为0-10；或者R1和R2一起连接成含有3-7个碳原子的环烷基；和
R3和R4相同或不同并且选自氢或甲基。
式I化合物中优选的是2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷。
此处所用术语2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷指下式化合物当化合物2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷用于本文所述用途时，优选的是所述化合物为二盐酸盐的形式。
现已发现，式I化合物及其药用可接受的盐、水合物和溶剂化物可用于治疗需要此种治疗的哺乳动物包括人的高脂血症。
将2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐(下文称作化合物A)进行两个试验以测定其在正常胆甾醇血的狗体内降低血清胆甾醇的效力。
试验I中，使用总共3只雌性纯种的具有正常胆甾醇血的小猎兔狗(Marshall Animal Farms，Inc.，North Rose，New York)，试验开始时狗的体重在8-15公斤。使用自动饮水系统和常规实验室喂食器(Pruina Laboratory Cainine Chow)使狗可随意饮水。将3只狗分成3组并以1.0mg/kg的剂量每日一次给予化合物A。在用药前的-21，-14，-7和0天测定每只狗的胆甾醇浓度。测定最后治疗前胆甾醇浓度后，于0天开始用药并持续到第28到。测定治疗过程中第7,14,21和28天时胆甾醇浓度。用药前至少1-2小时给狗食用约300克狗食。在取血样之前将狗禁食21-23小时。
用试验I相同的步骤进行试验II。在试验II中，将9只雌性纯种的正常胆甾醇血的小猎兔狗分成如下3组：
第1组 对照组，每日一次只服载体。
第2组 低剂量组，每日一次口服1.0mg/kg化合物A。
第3组 高剂量组，每日一次口服3.0mg/kg化合物A。
在试验II中，用药持续到第35天。治疗过程中的第7,14,21，28和35天测定每只狗的胆甾醇浓度。
试验化合物以明胶胶囊形式服用而对照狗服用空心胶囊。用Instramentation实验室商品试剂在InstramentationLahoratorise Monarch化学分析仪上测定血样中的血清胆甾醇浓度。
用2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐治疗的狗，血清胆甾醇浓度显著降低。因而，服用2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐可治疗性降低哺乳动物血清胆甾醇浓度。
由于式I化合物可使血清胆甾醇降低，因此它们在治疗高脂血症上具有使用价值。
本发明治疗高脂血症的方法包括给予哺乳动物包括人治疗有效量的式I化合物。
式I化合物或其药用可接受的盐，水合物或溶剂化物(即活性成分)的有效抗高脂血症的量为可用于预防或治疗性地处治由过高脂质浓度加剧或引起的哺乳动物包括人的任何疾病的量。优选的是，此疾病为高脂血症，动脉粥样硬化和移植物小动脉硬化。特别优选的是动脉粥样硬化。
本发明涉及一种治疗哺乳动物包括人的高脂血症的方法，其包括给予治疗有效量的式I化合物或其药用可接受的盐、水合物或溶剂化物。本发明还涉及用公知方法，如下文实施例所述的方法，通过将式I化合物或其药用可接受的盐、水合物或溶剂化物与常规药用可接受的载体或稀释剂混合制备的式I化合物或其药用可接受的盐，水合物或溶剂化物的常规剂型。
本发明还涉及式I化合物在制备用于治疗高脂血症的药物中的应用。
本发明还涉及用于治疗高脂血症的药物组合物，其包括式I化合物或其药用可接受的盐，水合物和溶剂化物以及药用可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供了一种制备含有药用可接受的载体或稀释剂和式I化合物或其药用可接受的盐，水合物和溶剂化物的药物组合物的方法，其包括将所述化合物与有关的药用可接受的载体或稀释剂混合。
当按照本发明的方法使用本发明组合物时，无不可接受的毒性作用。
本领域的专业人员可以理解的是，药用可接受的载体或稀释剂的形式和特性取决于与其混合的活性成分的量、给药途径和其他公知因素。以足以将脂质浓度降低到所需水平的量给需要抗高脂血症活性的哺乳动物包括人使用式I化合物或其药用可接受的盐，水合物和溶剂化物。
式I化合物的给药途径并没有严格限制，但通常是口服或非肠道使用，优选口服。本文所用术语非肠道用药包括静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、透皮、阴道内和腹膜内用药。通常优选的是皮下和肌内非肠道用药形式。非肠道使用的日剂量优选的是约0.01mg/kg至约30mg/kg总体重，最优选是约0.1mg/kg至约3mg/kg。日口服剂量优选是约0.01mg/kg至约30mg/kg总体重。
优选的是，每一非肠道给药的剂量单位是含有约0.1mg至约200mg的活性成分。每一口服给药的剂量单位优选是含有约1mg至约200mg的活性成分。
式I化合物可以配制成液体如糖浆、悬浮剂或乳剂，片剂，胶囊和锭剂
液体制剂通常是由式I化合物或药用可接受的盐在含有悬浮剂、防腐剂、调味剂或调色剂的适宜液体载体如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇，油或水中的悬浮液或溶液组成的。
片剂形式的组合物可以使用制备固体制剂中惯用的任何适宜的药物载体来制备。此类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可以采用常规的囊化法制备。例如，用常规载体制得含有活性成分的颗粒，然后再装入到硬明胶胶囊中；也可以用任何适宜的药物载体如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油制得分散液或悬浮液，然后将分散液或悬浮液装入到软明胶胶囊中。
当然单独使用活性成分也是可能的，但优选是以药物组合物的形式存在。
本领域技术人员可以理解的是，式I化合物或其药用可接受的盐，水合物或溶剂化物的单一剂量的最佳剂量和间隔取决于要治疗的疾病种类和程度，用药方式、途径和部位在及所医治病人的特定状况，而此最佳剂量和间隔可以经常规方法来确定。本领域技术人员还可以理解的是，最佳治疗方案，即每日给予式I化合物或其药用可接受的盐，水合物和溶剂化物的剂量次数和治疗周期，可以由本领域技术人员经常规治疗方案确定试验来确定。
下文为本发明化合物的试验结果。
表I
2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷二盐酸盐(化合物A)在试验I中降低正常胆甾醇血的狗的血清胆甾醇浓度的效果。
表I编号N＝1/只 治疗治疗相同天数时胆甾醇的浓度(mg/dl) -21 -14 -7 0 治疗前 平均值 7 14 21 28 第1只 雌性1.0mg/kg 化合物A 170 149 156 147 156 134 148 123 131 第2只 雌性1.0mg/kg 化合物A 173 184 172 187 179 152 153 143 134 第3只 雌性1.0mg/kg 化合物A 180 201 192 198 193 172 161 124 118 平均值 174 178 173 177 176 153 154 130 128 均数的标准差 ±3 ±15 ±10 ±15 ±11 ±11 ±4 ±7 ±5
上表数据表明化合物A在血清胆甾醇浓度方面有治疗作用。
表II
化合物A在试验II中降低正常胆甾醇血的狗的血清胆甾醇浓度的效果。
表II编号N＝1/只 治疗治疗相同天数时胆甾醇浓度(mg/kg) -21 -14 -7 0治疗前平均值 7 14 21 28 35 第1只无雌性对照 153 159 156 170 160 155 153 153 155 148 第2只无雌性对照 179 179 164 163 171 148 147 141 149 155 第3只无雌性对照 214 197 214 200 206 182 179 190 191 178对照平均值 182 178 178 178 179 162 160 161 165 160对照均数的标准差 ±18 ±11 ±18 ±11 ±14 ±10±10 ±15 ±13 ±9 第4只雌性1.0mg/kg化合物A 148 164 173 216 175 171 169 163 150 148 第5只雌性1.0mg/kg化合物A 167 158 146 153 156 124 124 110 101 103 第6只雌性1.0mg/kg化合物A 210 251 266 270 249 226 185 190 181 1791.0mg/kg平均值 175 191 195 213 194 174 159 154 144 1431.0mg/kg均数的标准差 ±18 ±30 ±36 ±34 ±28 ±29 ±18 ±23 ±23 ±22 第7只雌性3.0mg/kg化合物A 142 143 137 148 143 112 118 106 93 86 第8只雌性3.0mg/kg化合物A 171 167 163 179 170 131 107 90 88 107 第9只雌性3.0mg/kg化合物A 262 289 286 274 278 188 160 138 139 1393.0mg/kg平均值 192 200 195 200 197 144 128 111 107 1113.0mg/kg均数的标准差 ±36 ±45 ±46 ±38 ±41 ±23 ±16 ±14 ±16 ±15
上表数据表明化合物A在血清胆甾醇浓度方面有治疗作用。
另外，式I化合物可以与其他活性成分一起使用，如其他已知用于治疗高脂质浓度的化合物乙酰辅酶A：胆甾醇乙酰转移酶(ACAT)抑制剂，HMGCoA还原酶抑制剂和胆汁酸螯合剂。
勿庸讳言，可以相信本领域技术人员利用本发明所述的方法可以最大限度地实现本发明。因此，下列实施例仅用于说明目的而对本发明的范围无任何限制作用。
实施例1-胶囊组合物
通过向两个标准的硬明胶胶囊中按如下表III所示比例填充组分制得化合物A的口服剂型。
表III
组分 量
2-[2-(二甲基氨基) 25mg
乙基]-8，8-二丙基-
2-氮杂螺[4.5]癸烷
二盐酸盐
乳糖 55mg
滑石 16mg
硬脂酸镁 4mg
实施例2-非肠道注射用组合物
通过将1.5％重量比的2-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-8，8-二丙基-2-氮杂螺[5.4]癸烷二盐酸盐于含10％(体积)丙二醇的水中搅拌制得化合物A的注射用剂型。
实施例3-片剂组合物
将如下表IV所示的蔗糖、二水硫酸钙和化合物A混合并按下表的配比用10％明胶溶液制粒。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛并压制成片剂。
表IV
组分 量
2-[2-(二甲基氨基) 20mg
乙基]-8，8-二丙基
-2-氮杂螺[4.5]癸烷
二盐酸盐
二水硫酸钙 30mg
蔗糖 4mg
淀粉 2mg
滑石 1mg
硬脂酸 0.5mg
以上说明书和实施例充分说明了本发明及其优选的方案，但应理解到本发明不应限定于权利要求范围中所包括的具体实施方案。