环己二烯衍生物 本发明涉及环己二烯衍生物，其制备方法及其作为药物、特别是作为大脑活性剂的用途。
已知3，6-环己二烯-2-苯基-1，3-二甲酸酯类化合物具有抑制肌肉收缩的作用[为此参见Chem.Pharm.Bull.，39(11)，2915-23，1991；GB87-18906 870810/GB87-19441 870817]。
本发明涉及通式(Ia和Ib)的环己二烯衍生物及其盐：其中A代表具有6-10个碳原子的芳基或吡啶基，它们各自被选自硝基、氰基、具有3-7个碳原子的环烷基、卤素和三氟甲基或者各自最多具有6个碳原子的直链或支链烷硫基、烷基或烷氧基的相同或不同的取代基任意取代至多3次，R1代表氢或最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，R2和R3可相同或不同，且代表氢或各自最多具有6个碳原子的直链或支链烷基或酰基，D代表硝基或最多具有8个碳原子的直链或支链烷氧羰基。
优选的盐是生理上可接受的盐，一般为本发明化合物与无机酸或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；或与有机羧酸或磺酸形成的盐，所述有机羧酸或磺酸为例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本发明化合物可以以立体异构形式存在，它们表现为像与镜像(对映体)或不表现为像与镜像(非对映体)。本发明涉及对映体、外消旋体以及非对映体混合物。象非对映体一样，外消旋体也可按已知方法分离成单一的立体异构体组分。
优选的通式(Ia或Ib)化合物是如下定义的通式(Ia或Ib)化合物及其盐，其中：A代表苯基、萘基或吡啶基，它们各自被选自硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、环戊基、环己基和三氟甲基或者各自最多具有4个碳原子的直链或支链烷硫基、烷基或烷氧基的相同或不同地取代基任意取代至多3次，R1代表氢或最多具有6个碳原子的直链或支链烷基，R2和R3可相同或不同，且代表氢或各自最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，D代表最多具有6个碳原子的直链或支链烷氧羰基。
特别优选的通式(Ia或Ib)化合物是如下定义的通式(Ia或Ib)化合物及其盐，其中：A代表苯基或吡啶基，它们各自被选自硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、环己基、甲基和甲氧基或甲硫基的相同或不同的取代基任意取代至多3次，R1代表氢或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，R2和R3可相同或不同，且代表氢或各自最多具有3个碳原子的直链或支链烷基或酰基，D代表最多具有4个碳原子的直链或支链烷氧羰基。
已发现本发明通式(Ia或Ib)化合物的制备方法，其特征在于：首先通过在惰性溶剂中和在助剂的存在下，使通式(II)化合物与通式(III)的胺反应，将通式(II)化合物转化为通式(IV)化合物：其中A和D的含义如上所定义，和R1′的含义同R1的定义，但是不代表氢，
R2R3NH (III)其中R2和R3的含义如上所定义，其中A、D、R1′、R2和R3的含义如上所定义，并且在于惰性溶剂中进行反应的另一步骤中，如果需要可存在碱和脱水助剂，以及通过色谱法和/或结晶法分离由该方法得到的双键异构体，以及，如果R1＝H，可通过常规方法水解酯，并且如果R2和/或R3≠H，进行烷基化或酰化反应。
可以通过下列反应流程举例说明本发明的方法：
用于此两个操作步骤的合适溶剂为在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。优选的有机溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，乙腈，或酰胺类如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或卤代烃类如二氯甲烷或四氯化碳，或烃如苯或甲苯，或吡啶。也可以使用上述溶剂的混合物。在第一步骤中特别优选甲苯，在第二步骤中特别优选吡啶。
相对于1mol通式(II)化合物，一般来说胺的用量为1-5mol，优选1-2mol。
适用于通式(II)化合物进行反应的助剂一般是有机磺酸例如对甲苯磺酸、或无水无机酸如磷酸或硫酸。优选水合对甲苯磺酸。
分别相对于1mol通式(III)和通式(II)化合物，助剂的用量为0.1-1mol，优选0.1-0.2mol。
与通式(III)胺的反应通常在10-150℃、优选40-80℃温度范围内进行。
反应可以在常压下进行，也可以在加压或减压(例如0.5-3巴)下进行。通常在常压下进行反应。
与式(IV)化合物进行反应的合适的助剂是碳化二亚胺类，例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐，或羰基化合物如羰基二咪唑或1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐或丙膦酸酐或氯甲酸异丁酯或六氟磷酸苯并三唑氧基-三(二甲基氨基)鏻或氨基磷酸二苯酯或甲磺酰氯或亚硫酰氯、三氟乙酸酐，如果需要可以存在碱例如三乙胺、吡啶或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺、氢氧化烷氧羰基磺酰基三烷基铵、乙酸酐/NaOAc/磷酸、无机酸如硫酸，或有机磺酸例如对甲苯磺酸。优选亚硫酰氯/吡啶。
通式(IV)化合物的反应一般在0-150℃、优选在30-80℃的温度范围内进行。
该反应可以在常压下进行，也可以在加压或减压下(例如0.5-3巴)进行。通常在常压下进行反应。
进行烷基化反应的合适溶剂也是在反应条件下不发生变化的常用有机溶剂。优选的有机溶剂包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺。
合适的碱通常为碱金属氢化物或醇盐，例如氢化钠或叔丁醇钾，或环胺如哌啶、二甲氨基吡啶或C1-C4-烷基胺如三乙胺。优选氢化钠。
反应温度可以在相当宽的范围内变化。通常在+10℃至+150℃、优选在+20℃至+100℃、特别是在室温进行该反应。
烷基化反应在上述溶剂中、在温度为0℃至+150℃、优选室温至+100℃进行。
该反应可以在常压下进行，也可以在加压或减压下(例如0.5-3巴)进行。通常在常压下进行反应。
在每种情况下，相对于1mol被烷基化的化合物，一般来说碱的用量为1-5mol，优选1-2mol。
进行酰化反应的合适的碱是无机碱或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙，或者有机胺如三烷基(C1-C6)胺例如三乙胺，或杂环化合物例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或吗啉。特别优选的是三乙胺。
进行酰化反应的合适溶剂也是在反应条件下不发生变化的常用有机溶剂。优选的有机溶剂包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物，甚至使用各个酰化剂作为溶剂。优选乙酸酐和吡啶。
通常在0℃至+120℃、优选在+30℃至+90℃的温度范围内，以及在常压下进行酰化反应。
羧酸酯的水解反应是按常规方法、通过用常规的碱在惰性溶剂中处理所述酯进行的。
用于水解反应的合适的碱是常用的无机碱。所述碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
用于水解反应的合适溶剂为水或常用于水解的有机溶剂。优选的溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用上述溶剂的混合物。
通常在0℃至+100℃、优选在+20℃至+80℃温度范围内进行水解反应。
水解反应通常在常压下进行。但是也可以在减压或加压下(例如0.5-5巴)进行。
对映体纯形式可以例如按下述方法制得，即按常规方法分离其中R1为旋光酯基的通式(Ia或Ib)化合物的非对映体混合物，然后直接进行酯基转移作用，或首先制备手性羧酸然后通过酯化作用制备对映体纯的化合物。
非对映体一般可以用分级结晶法、柱色谱法或逆流分配法分离。最佳方法应视具体情况而定；有时也适宜使用单个方法的组合。通过结晶法或逆流分配法或这两种方法的组合进行分离是特别适合的。
对映体纯化合物也可以通过在手性相上对外消旋酯进行色谱分离得到。
通式(III)的胺是已知的。
通式(IV)的化合物是已知的或者可以例如按上述方法制备。
通式(II)的化合物是已知的或者可以例如通过下述方法制备：在有机溶剂中以及在碱存在下，将通式(V)的醛与2当量通式(VI)的化合物反应
A-CHO (V)其中A的含义如上所述，
H3C-CO-CH2-CO2R1′ (VI)其中R1′的含义如上所述。
合适的溶剂为在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。优选的溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，乙腈，或酰胺类如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸，或卤代烃类如二氯甲烷或四氯化碳，或烃类如苯或甲苯。也可以使用上述溶剂的混合物。特别优选的是乙醇和甲醇。
合适的碱通常为碱金属氢化物或醇盐例如氢化钠或叔丁醇钾，或环胺如哌啶、二甲氨基吡啶或C1-C4-烷基胺如三乙胺。优选哌啶。
该反应可以在常压下进行，但是也可以在加压或减压下(例如0.5-3巴)进行。通常在常压下进行该反应。
反应温度可以在相当宽的范围内变化。通常在+10℃至+150℃、优选在+20℃至+100℃、特别是在具体溶剂的沸点温度进行该反应。
通式(V)和通式(VI)化合物本身是已知的或者可以按常规方法制备。
本发明的通式(Ia或b)化合物表现出不可预见的、有用的药理作用谱。
它们是对高传导性钙依赖性钾通道(BK(Ca)通道)的选择性调节剂，特别是中枢神经系统的钾通道选择性调节剂。
根据本发明化合物的药理性质，它们可以用于制备治疗退行性中枢神经系统疾病，痴呆(例如多发梗塞性痴呆(MID)、原发性变性痴呆(PDD)、阿尔茨海默氏病型早老性和老年性痴呆、HIV痴呆和其它形式的痴呆)，用于治疗帕金森病或肌萎缩性侧索硬化以及多发性硬化和镰形细胞贫血的药物。
本发明活性化合物还适合用于治疗老年人的脑功能失调、器质性脑病综合征(OBS)以及与年龄有关的记忆障碍(与年龄有关的记忆损伤，AAMI)。
本发明化合物适合用于预防和控制大脑循环失调产生的后遗症如大脑局部缺血、中风和颅脑创伤、以及蛛网膜下出血。
本发明化合物可用于治疗抑郁症和精神病，例如精神分裂症。另外它们也适合用于治疗神经内分泌失调和神经递质分泌失调以及与此有关的健康方面的失调如躁狂、醇中毒、药物滥用、成瘾或反常的饮食行为。其它应用领域是治疗偏头痛、睡眠失调和神经病。另外，本发明化合物还适于用作止痛药。
本发明活性化合物还适合用于治疗免疫系统失调、特别是T细胞增殖，并且适于对平滑肌系统，特别是对子宫、膀胱和支气管道的平滑肌系统产生作用，因此可用于治疗与此有关的疾病如哮喘、尿失禁，以及用于治疗高血压、心律失常、绞痛和糖尿病。从C6-BU1神经胶质瘤细胞中流出的86铷流量
按Tas等人所述的方法(Neurosci.Lett.94，279-284，(1988))，只作稍微改变进行试验。为此使用大鼠C6-BU1神经胶质瘤细胞。
通过液体闪烁计数采集数据，计算用伊屋诺霉素引起的超过基本流量的流量增加值，并且定为100％。然后在试验物质存在下的刺激以此值为基准计算。
本发明还包括药物制剂，除了惰性、无毒、适于药用的助剂和赋形剂之外，该制剂含有一种或多种通式(I)的化合物，或者是由一种或多种通式(I)化合物组成，本发明还包括这些制剂的制备方法。
在这些制剂中所存在的式(I)活性化合物的浓度应为占全部混合物重量的0.1-99.5％(重量)，优选0.5-95％(重量)。
除了式(I)的活性化合物之外，该药物制剂还可以含有其它药物活性化合物。
上述药物制剂可以按照已知方法按常规的方式制备，例如使用助剂或赋形剂。
一般来说，已证明每24小时施用总量为约0.01至约100mg/Kg(体重)的式(I)活性化合物是有利的，优选每24小时施用总量为约1-50mg/kg(体重)，如果需要，可以以几个单个剂量形式用药以达到所需结果。
但是，如果需要偏离上述用量也可能是有利的，即根据被治疗患者的性质和体重、根据对药物的个体行为、疾病的性质和严重程度、制剂和用药的类型、以及给药的时间或间隔确定用量。流动相混合物：a：二氯甲烷/AcOEt 10＋1b：二氯甲烷/MeOH 10＋1c：PE/AcOEt 7＋3d：PE/AcOEt 1＋1起始化合物
实施例I4-羟基-4-甲基-2-(3-硝基苯基)-6-氧代-环己烷-1，3-二甲酸二乙酯
将45.3g(0.3mol)3-硝基苯甲醛和78g(0.6mol)乙酰乙酸乙酯溶于300ml乙醇中，并用6ml哌啶处理。然后在40℃搅拌该混合物24小时。吸滤出沉淀的固体，用乙醇重结晶，得到85.4g标题化合物(产率72％)。
实施例II6-羟基-6-甲基-4-甲氨基-2-(3-硝基苯基)-环己-3-烯-1，3-二甲酸二乙酯
变体A：
将19.7g(50mmol)实施例I的化合物溶于200ml乙醇中，并用30ml11N甲胺的甲醇溶液和1g水合TsOH处理。然后在60-65℃搅拌该混合物2小时。浓缩反应混合物，残余物在100g硅胶上经色谱法纯化(二氯甲烷)。浓缩洗脱液，用二异丙醚重结晶，得到17.0g标题化合物(理论值的84％)。 M.p.：112℃(二异丙醚)。制备实施例
实施例14-甲基-6-甲氨基-2-(3-硝基苯基)-环己-3，6-二烯-1，3-二甲酸二乙酯首先将2.5g(6.2mmol)实施例II的化合物加入30ml吡啶中，加热至80℃，并用0.95g(80mol)亚硫酰氯处理。使该混合物在此温度保持20分钟，再加热回流20分钟。然后将其浓缩，将残余物溶于二氯甲烷/水中。分离出有机相，用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上经色谱法纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯20+1)，用异丙醇/正庚烷重结晶，得到0.8g标题化合物(理论值的33％)。
通过色谱法和/或结晶法分离此方法得到的各个双键异构体。所述产率与分离的产物相关。
实施例2和34-甲基-6-甲氨基-2-(4-三氟甲基苯基)-环己-3，6-二烯-1，3-二甲酸二甲酯(2)6-甲基-4-甲氨基-2-(4-三氟甲基苯基)-环己-3，5-二烯-1，3-二甲酸二甲酯(3)
将10.0g(25mol)6-羟基-6-甲基-4-甲氨基-2-(4-三氟甲基苯基)-环己-3-烯-1，3-二甲酸二甲酯(类似于实施例II的方法制备)在100ml吡啶中加热至60℃，并用2.5ml亚硫酰氯处理。在60℃搅拌该混合物10分钟并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤3次，干燥并浓缩。残余物在200g硅胶上大致纯化(石油醚/AcOEt＝3∶1)，然后经MPLC分离(二氯甲烷/AcOEt＝30∶1)。得到两种馏分。从乙醚/石油醚中结晶出224mg(2.3％)4-甲基-6-甲氨基-2-(4-三氟甲基苯基)-环己-3，6-二烯-1，3-二甲酸二甲酯(非极性异构体(2))。由第二种馏分，从AcOEt中沉淀出2.29g(22％)极性异构体，为6-甲基-4-甲氨基-2-(4-三氟甲基苯基)-环己-3，5-二烯-1，3-二甲酸二甲酯盐酸盐(Rf＝0.47(c))。
表1和2中提及的化合物是按照类似上述的制备方法制备的。
表1：实施例编号D R1Rf*产率(理论值的％)X4-CO2CH3 CH30.36(c)7％3-NO25-CO2CH3 CH30.34(c)10％4-NO2
表2：实施例编号LT Rt* 产率(理论值的％)6 3-NO2 H 0.33(c)177 4-Cl H 0.44(c)98 2-Cl 3-Cl 0.40(c)259 4-NO2 H 0.31(c)15