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喹诺酮-及二氮杂萘酮羧酸衍生物
    本发明涉及新的喹诺酮-及二氮杂萘酮羧酸衍生物，这类衍生物的7位由二不饱和的双环氨基取代，涉及它们的盐类，涉及它们的制备方法，以及含这类衍生物的抗菌组合物。

    在专利申请EP520240，DE4230804，DE4329600(Bayer)和JP4253793(Banyu)中已经公开了7位由双环单不饱和氨基取代的喹诺酮羧酸。这些化合物以高抗菌活性著称。然而由于这些化合物具有高毒性(genotoxic)的缺点，使它们不能作为药用。因此本发明的目的是发现具有高抗茵活性和低毒性(genotoxic)双重性质的化合物。

    已经发现通式(I)的化合物，

    T-Q    (I)

    其中Q代表下述通式的基团，

    在这些基团中，R1为C1-4烷基，该烷基由卤素或羟基随意单取代或双取代，C2-4烯基，C3-6环烷基，该环烷基由1个或2个氟原子随意取代，双环[1，1，1]戊-1-基，1，1-二甲基炔丙基，3-氧杂环丁基，甲氧基，氨基，甲氨基，二甲氨基，或由卤素、氨基或羟基随意单取代或双取代的苯基，

    R2为羟基，C1-3烷氧基，该烷氧基被羟基，甲氧基，氨基或二甲氨基随意取代，苄氧基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基，乙酰氧基甲氧基，新戊酰氧基甲氧基，5-(2，3-二-氢化茚基)氧基，2-苯并[c]呋喃酮基氧基(phthalidinyloxy)，3-乙酰氧基-2-氧代-丁氧基，硝基甲基或二烷氧羰甲基，它的每个烷基上有l至2个碳原子，

    R9为氢或C1-3烷基，该烷基由甲氧基，羟基或卤素随意取代，

    R11为氢、CH3或CH2F，

    X1为卤素或硝基，

    X2为氢，卤素，氨基，羟基，甲氧基，巯基，甲基，卤甲基或乙烯基，

    A为N或C-R7，其中

    R7为氢，卤素，CF3，OCH3,OCHF2,CH3,CN,CH＝CH2或C≡CH，或者与R1共同能够形成结构为-*O-CH2-CH-CH3，-*S-CH2-CH2，-*S-CH2-CH-CH3，-*CH2-CH2-CH-CH3或-*O-CH2-N-R8的桥，标有星号的原子连接到A的碳原子上，

    R8为氢、甲基或甲酰基，

    D为N或C-R10，其中

    R10为氢，卤素，CF3，OCH3，OCHF2或CH3，或与R9共同可以形成结构为-*O-CH2-，-*NH-CH2，-*N(CH3)-CH2-，-*N(C2H5)-CH2-，-*N(环-C3H5)-CH2-或-*S-CH2-的桥，标有星号的原子连接到D的碳原子上，

    T为下通式的基，

    其中，B为(CH2)m-NR3R4或(CH2)m-OR5,其中

    m为零或1，R3为氢，甲基或烷氧羰基，其中的烷基含1至4个碳原子，R4为氢或甲基，

    R5为氢或甲基，

    R6为氢或甲基，

    还已经发现了它们的可以药用的水合物以及与酸的加成盐，以及潜在的羧酸地碱金属盐，碱土金属盐，银盐和瓠盐，它们都具有很好的耐受性和高抗菌作用，尤其是抗革兰氏阳性菌的作用。

    在通式(I)的优选的化合物中Q为下面通式的基团，

    其中，R1为C1-4烷基，该烷基由卤素随意单取代或双取代，C2-3烯基，由1个氟原子随意取代的C3-4环烷基，双环[1，1，1]戊-1-基，1，1-二甲基炔丙基，3-氧杂环丁烷基，甲氨基，或由氟，氨基或羟基随意单取代或双取代的苯基，

    R2为羟基，C1-2烷氧基，苄氧基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环斗基)-甲氧基，

    R9为氢或C1-2烷基，该烷基由氟随意单取代至三取代，

    X1为氟或氯，

    X2为氢，卤素，氨基，甲基，三氟甲基或乙烯基，

    A为N或C-R7，其中

    R7为氢，卤素，CF3，OCH3，OCHF2，CH3，CN，CH＝CH2或C≡CH，或者与R1共同形成结构为-*O-CH2-CH-CH3，-*S-CH2-CH2，-*CH2-CH2-CH-CH3，或-*O-CH2-N-R8的桥，标有星号的原子连接到A的碳原子上，其中R8为氢或甲基，

    D为N或C-R10，其中

    R10为氢，氟，氯，CF3，OCH3或CH3，或与R9共同形成结构为-*O-CH2-，-*N(CH3)-CH2-，-*N(C2H5)-CH2-，-*N(环-C3H5)-CH2-或-*S-CH2-的桥，标有星号的原子连接到D的碳原子上，

    T为下通式的基，

    其中，B为-NR3R4或-OH，其中

    R3为氢或甲基，

    R4为氢或甲基，

    R6为氢，

    通式(I)的优选的化合物还包括它们的可以药用的水合物，以及与酸的加成盐，以及潜在的羧酸的碱金属盐，碱土金属盐，银盐和瓠盐。

    在通式(I)的尤其优选的化合物中，Q为下面的通式，

    其中，R1为C1-4烷基，该烷基被氟随意单取代或双取代，乙烯基，由1个氟原子随意取代的环丙基，或由氟原予随意单取代或双取代的苯基，R2为羟基，C1-2烷氧基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基，

    R9为氢或由氟随意单取代至三取代的甲基，

    X1为氟，

    X2为氢，氟，氨基，甲基或乙烯基，

    A为N或C-R7，其中

    R7为氢，氟，氯，溴，CF3，OCH3，OCHF2，CH3，CN，CH＝CH2或C≡CH，或者与R1共同形成结构为-*O-CH2-CH-CH3，或-*O-CH2-N-R8的桥，标有星号的原子连接到A的碳原子上，其中R8为氢或甲基，

    D为N或C-R10，其中

    R10为氢，氟，氯，或OCH3，或与R9共同形成结构为-*O-CH2-，-*N(CH3)-CH2-，-*N(C2H5)-CH2-或-*S-CH2-的桥，标星号的原子连接到

    D的碳原子上，

    T为下通式的基，

    其中，B为NH2，

    R6为氢，

    尤其优先的化合物还包括上述化合物的可以药用的水合物，与酸的加成盐，以及潜在的羧酸的碱金属盐，碱土金属盐，银盐和盐。进一步发现，通式(I)的化合物通过通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应制得，在通式(II)中，

    Y-Q    (II)

    Q的定义同上，Y为离去基，例如卤素，尤其是氟或氯，

    在通式(III)中，其中，B和R6的定义同上，适宜的话反应在酸清除剂的存在下进行，适宜的话可除去保护基。

    例如，如果用6，7-二氟-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺为原料，反应过程可以用下面的方程式表示：

    DABCO＝1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

    用作原料的通式(II)的化合物为已知化合物，或可以按已知方法制备。它们可以任意以外消旋体或对映纯的化合物使用。活性不足时，通式(II)的化合物亦可作为硼螯合物使用。可以提到的例子有：

    7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢斗氧代-3-喹啉羧酸，

    1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6-氯-1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    8-4-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    5-溴-1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    7-氯-6-氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-(2-羟乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸，

    7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，

    7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂奈-3-羧酸乙酯，

    1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，

    9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d,e][1.4]苯并嗪-6-羧酸，

    8,9-二氟-6，7-二氢-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并［i，j]-喹嗪-2-羧酸，

    7-氯-6-氟-1-苯基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，

    7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8．二氮杂萘-3-羧酸乙酯，

    6，7，8．三氟-1，4-二氢-1-甲氮基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    1-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-二甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7，8-三氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，

    7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，

    6，7-二氟-1，4-二氢-1-(3-氧杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-(3-氧杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    7-氯-1-(1，1-二甲基炔丙基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂奈-3-羧酸，

    6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸

    6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸，

    7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二-氮杂奈-3-羧酸，

    6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉羧酸，

    1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，

    1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-8-乙烯基-3-喹啉羧酸，

    1-环丙基-8-乙炔基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    7，8-二氟-5-氧代-9，1-[(N-甲基亚氨基)亚甲基]-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-4-羧酸，

    7，8-二氟-5-氧代-9，1-[(N-乙基亚氨基)亚甲基]-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-4-羧酸，

    7，8-二氟-5-氧代-9，1-(环氧亚甲基)-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-4-羧酸，

    7，8-二氟-5-氧代-9，1-(环硫亚甲基)-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-4-羧酸，

    7，8-二氟-1-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-4-羧酸，

    8-溴-6，7-二氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    8-氯-6，7-二氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7，8-三氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    5，6，7，8-四氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-(顺-2-氟环丙基基)-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    8-乙炔基-6，7-二-氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-8-三氟甲基-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-(顺-2-氟环丙基)-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-5-氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

    6，7-二氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    5-氨基-6，7，8-三氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    8-溴-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    5，6，78-四氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    8-乙炔基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-8-三氟甲基-3-喹琳羧酸，

    6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    5-氨基-6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫代氮杂环丁并(thiazeto)[3，2-a]喹啉-3-羧酸，

    6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫代氮杂环丁并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，

    6，7-二5-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫代氮杂环丁并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，

    1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸-B(O-CO-CH3)2螯合物。

    被作为原料的通式(III)的双环胺类为新化合物。它们可以按照图1所示的方法制备：由2，5-二氢吡咯羧酸烷基酯(1)开始，采用适当的二烯合成Diels-Alder加成产物(2)或(3)。亦可用适当的二烯合成原料(Synthons)，例如α-吡喃酮代替二烯。通过在惰性溶剂中加溴，以及然后用强碱，例如叔丁氧钾，脱溴化氢，由(2)，例如1，5-二氮杂双环(4，3，0]壬-5-烯，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯，或乙基-二异丙胺可以合成二烯(4)，二烯(4)亦可通过处理中间体(3)而制得。二烯羧酸烷基酯(4)水解生成羧酸，后者可降解为胺(6)，例如经由尿烷(5)中间体通过Hoffmann或Curtius降解生成胺(6)。此外，尿烷(5)的氮可以选择性地烷基化得到烷基尿烷(7)，选择性除去尿烷基之后，(7)中可以随意引入二级烷基，并因而转变为(8)。用氢络合物还原双烯羧酸酯(4)，可以经由中间体(9)合成羟甲基化合物(12)。羟基活化之后，例如通过转变为O-对甲苯磺酸酯或O-甲磺酸酯并接着用胺类或叠氮化物进行亲核性取代，从(9)经过结构(10)的胺类，可以制备结构(11)的胺类，它们然后必须被还原。用2，5-二氢吡咯-3-腈类似物亦可代替羧酸烷基酯(1)，例如采用类似的反应步骤(Diels-Alder反应，还原)由所述的腈可以制备3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢异吲哚。

    中间体(6)，(8)，(11)和(12)的结构对应于通式(III)。

    8-氮杂双环[4，3，0]壬-2，4-二烯-1-羧酸酰胺基-8-羧酸甲酯与次氯酸钠、次溴酸钠或亚碘酰苯反应进行Hoffmann降解，得到1-氨基-8-氮杂双环[4，3，0]壬-2，4-二烯-8-羧酸甲酯，然后用酸或碱除去氨基甲酸酯保护基，亦可得到1-氨基-8-氮杂双环[4，3，0]壬-2，4-二烯。

    图1：3a-取代的1，2，3，7a-四氢异吲哚的合成(R＝C1-3-烷基，R’＝苄基，CO-C1-3-烷基，CO2-C1-3-烷基，R”＝Si(CH3)3，R’’’＝C1-4-烷基)

    可以提到的双不饱和双环胺的例子有1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺，4-甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺，5-甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺，6-甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺，7-甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a基胺，3a-甲氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚，3a-二甲氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚，3a-叔丁氧羰基氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚，3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚，3a-甲氨甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚，3a-二甲氨基甲基-1，2，3,7a-四氢-异吲哚，3a-羟基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚，3a-羟甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚。

    通式(III)的对映纯的原料可以按下述方法制备：

    1.外消旋双环胺(III)可以和对映纯的酸，例如羧酸或磺酸，象N-乙酰基-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-L-丙氨酸、3-溴樟脑-9-磺酸、樟脑-3-羧酸，顺式樟脑酸，樟脑-10-磺酸，O，O’-二苯甲酰基酒石酸，D-或L-酒石酸，扁桃酸，α-甲氧基苯乙酸，1-苯基乙磺酸，或α-苯基琥珀酸反应，生成非对映异构的盐的混合物，然后可通过分步结晶分离，得到非对映异构纯的盐(见于P.Newman，Optical ResolutionProcedures for Chemical Compounds，Volumel)。用碱金属或碱土金属氢氧化物处理这些盐，即可以释放出对映纯的胺。

    2.按照标题1下描述的相同方法分离外消旋的碱性中间体(见图1)，该类中间体出现在外消旋双环胺的制备中，分离时可以使用上面提到的对映纯的酸。

    3.图1中显示的外消旋胺(III)和中间体二者均可以(任选地在酰化反应之后)用手性载体色谱分离(见例如G.Blaschke，Angew.Chem.92，14[1980])。

    4.外消旋胺(III)亦可通过与手性酰基化学键连成非对映异构体混合物，它们可以通过蒸馏分离，结晶分离或色谱分离为非对映纯的酰化衍生物，水解后即可得到对映纯的胺类。用来键连的手性酰基的试剂例子有：α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯，异氰酸酯，D-或L-α-苯基乙基异氰酸酯，氯甲酸酯，及樟脑-10-磺酰氯。

    5.在合成双环胺(III)的过程中，亦可引入手性保护基代替非手性保护基。按此方法可以分离可以被分离的非对映异构体的混合物。例如，在合成图1的中间体(4)时，可用R-或S-构型的α-苯乙基代替苄基，或用对映纯的醇如用薄荷醇或pantolactone代替酯(4)中的醇部分。

    (II)和(III)反应时，化合物(III)亦可以盐的形态使用，例如用盐酸盐，反应最好在稀释剂中进行，例如在二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺、环丁砜，乙腈，水，醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，乙二醇单甲醚，或吡啶等稀释剂中反应。亦可用这些稀释剂的混合物。

    酸的结合剂可以是所有常用的无机或有机的酸结合剂。这些优选包括碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，有机胺以及脒类。下面提到的结合剂尤其合适：三乙胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]壬烷(DABCO)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBu)或过量的胺(III)。

    反应温度可以在相对宽的范围内变化。一般说来，反应在20～200℃之间进行，最好在80-160℃之间进行。

    反应不但可以在正常的压力下进行，亦可在高压下进行。一般说来，在大约1～100巴的压力下进行，最好在1-10巴之间的压力下进行。

    若反应按本发明的方法进行，每1摩尔化合物(II)使用1至15摩尔化合物(III)，最好使用1至5摩尔化合物(III)。

    反应过程中游离氨基可以通过与适宜的氨基保护基反应而加以保护，例如用叔丁氧羰基或甲亚胺保护基保护，完成反应后再游离出来。

    本发明的通式(I)的化合物，其中R2为CH2NO2或二烷氧羰甲基时，亦可使用其中R2为OH的通式(I)的化合物与羰基二咪唑类的活化剂在溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷或氯仿中反应，然后与CH-酸性化合物反应，例如与硝基甲烷或丙二酸二烷基酯反应制得。该反应最好在四氢呋喃一类的溶剂中进行，用碱催化(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸钠)。

    本发明的通式(I)的化合物，其中X2为NH2时，亦可用其中X2为F的通式(I)的化合物与氨在极性溶剂中反应制备，例如在二甲基亚砜中，使温度控制在50至120℃，常压下或是在高压釜中加热进行反应。本发明的通式(I)的化合物，其中A为C-OCH3时，也可以使用其中A为C-F的通式(I)的化合物与甲氧基碱金属反应制得，例如与甲氧基钠反应制备，使用的溶剂为二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺或醇类，反应温度为20～150℃。使用低沸点溶剂时，亦可在高压釜中加压进行反应。还可加冠醚加速反应，例如加15-冠(醚)-5或18-冠(醚)-6加速反应。

    为了制备本发明的酯，潜在的羧酸最好在强酸催化下与过量的醇反应，例如用浓硫酸、无水氯化氢、甲磺酸、对甲苯磺酸或酸性离子交换树脂催化，反应温度为大约20～180℃，最好是60～120℃。反应生成的水也可以用共沸蒸馏方法用氯仿、四氯化碳或甲苯共沸除去。

    还可以将潜在的酸与二甲基甲酰胺的二烷基缩醛在二甲基甲酰胺中加热，有利地制备酯类。

    用作前药的酯，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基-甲基)酯，通过潜在羧酸的碱金属盐与4-溴甲基或4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮反应制备，所用的潜在的羧酸的氮原子可以随意地被保护基保护，反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或四甲基脲，反应温度为大约0～100℃，最好是0～50℃。

    制备本发明的化合物与酸的加成盐时，可以按通常的方法制备，例如将化合物溶于过量的酸水溶液中，再用可与水混溶的溶剂沉淀，例如用甲醇，乙醇、丙酮或乙腈沉淀生成的盐。等当量的内铵盐和酸的水溶液也可以冷冻干燥，或在水中或在醇中例如乙二醇单甲醚中加热，然后蒸发至干，或减压滤集盐的沉淀。可以药用的盐应理解为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、乙醇酸盐。乳酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐，2-羟基戊二酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，半乳糖醛酸盐，葡糖醛酸盐，5-氧代四氢呋喃-2-羧酸盐，双羟萘酸盐，谷氨酸盐或天冬氨酸盐。

    制备本发明的羧酸的碱金属或碱土金属盐时，可以将内铵盐溶于过量的氢氧化碱金属或氢氧化碱土金属溶液，滤去不溶解的内铵盐，并蒸发至干得到。适于药用的盐有钠盐、钾盐和钙盐。通过碱金属或碱土金属盐与适当的银盐例如硝酸银反应，可以制备对应的银盐。

    除去实施例中提到的活性化合物外，下面列出的活性化合物及后面的表中列出的活性化合物亦可制备，这些化合物可以是外消旋体，也可以是对映纯的化合物，若适宜的话，也可以是非对映异构体的混合物或非对映异构的纯化合物。

    8-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-7-氟-5-氧代-9，1-(环氧亚甲基)-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，

    7-氟-8-(3a-甲氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-9，1-(环氧亚甲基)-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，

    8-(3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-7-氟-5-氧代-9，1-(环氧亚氨基)-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，

    7-氟-8-(3a-甲氨甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-9，1-(环氧亚甲基)-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，

    8-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-7-氟-5-氧代-9，1-[(N-甲基亚氨基)亚甲基]-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，

    7-氟-8-(3a-甲氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-9，1-[(N-甲基亚氨基)亚甲基]-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，

    8-(3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-7-氟-5-氧代-9，1-[(N-甲基亚氨基)亚甲基]-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，

    7-氟-8-(3a-甲氨基甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-9，1-[(N-甲基亚氨基)亚甲基]-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸，

    10-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    9-氟-3-甲基-10-(3a-甲氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并唿二嗪-6-羧酸，

    10-(3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    8-氨基-10-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    10-(3a-二甲氨基甲11-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-9-氟-3-甲11-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    9-氟-3-甲基-10-(3a-甲氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    10-(3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-9-氟-3-甲基-79-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    8-氨基-10-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[l，2，3-d，e][l，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    10-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并二嗪-6-羧酸，

    7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-6-氟-4-氧代-4H-[1，3]硫代氮杂环丁并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，

    7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫代氮杂环丁并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，

    7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫代氮杂环丁并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，

    7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-l-环丙基-6-氟-3-硝基乙酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉，

    7-(3a-氨基-l，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-硝基乙酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉，

    7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6，8-二氟-3-硝基乙酰-4-氧代-1，4-二氢喹啉，

    7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-8-氯-6-氟-3-硝基乙酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉，

    7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉，

    7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉，

    7-(3a-氨基-1，2，3,7a-四氢-异吲哚-2-基)-l-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉，

    7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-8-氯-1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉。

    表1

    T*AX2R2TIC-HHHTIC-FHHTIC-ClHHTIC-CH3HHTIC-OCH3HHTINHHTIC-FFHTIC-FNH2HTIC-FHC2H5TIC-ClHC2H5TIC-C≡CHHHTIC-CH＝CH2HHTIC-OCHF2HHTIC-CF3HHTIIC-CH3FHTIIC-CF3NH2HTIIC-OCH3HC2H5

    *)TI＝3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TII＝3a-氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    表2

    T*AX2R1R2TIC-HHC(CH3)3HTIINHC(CH3)3HTINHC(CH3)3HTIINCH3C(CH3)3HTIIC-FHC(CH3)3HTIC-HH氟-叔丁基HTIIC-HH氟-叔丁基C2H5TINH氟-叔丁基HTIINH氟-叔丁基HTIIC-OCH3H氟-叔丁基HTIC-HH2，-二氟苯基HTIIC-HH2，4-二氟苯基HTIC-FH2，-二氟苯基HTIIC-FH2，4-二氟苯基HTINH2，4-二氟苯基HTIINH2，-二氟苯基HTIINH2，4-二氟苯基C2H5

    *)TI＝3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TII＝3a-氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    表3

    T*AX2R1R2TIC-HH双环[1.1.1.]戊-1-基HTIIC-HH双环[1.1.1.]戊-1基HTINH双环[1.1.1.]戊-1-基HTIINCH3双环[1.1.1.]戊-1-基HTIC-FH双环[1.1.1.]戊-1-基HTIIC-FH双环[1.1.1.]戊-1-基HTIC-OCH3H双环[1.1.1.]戊-1-基HTIIC-OCH3H双环[1.1.1.]戊-1-基HTIC-HH3-氧杂环丁烷基HTIIC-HH3-氧杂环丁炕基HTINH3-氧杂环丁烷基HTIINH3-氧杂环丁烷基HTIC-FH3-氧杂环丁烷基HTIIC-FH3-氧杂环丁烷基HTIC-OCH3H3-氧杂环丁烷基HTIIC-OCH3H3-氧杂环丁烷基HTIIC-HH4-氟苯基C2H5

    *)TI＝3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TII＝3a-氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    表4

    T*AX2R2TIIIC-HHHTIVC-HHHTIIC-FHHTIVC-FHHTIIIC-ClHHTIVC-ClHHTIIIC-OCH3HHTIVC-OCH3HHTIIIC-CHF2HH TIVC-CHF2HH TIIIC-CF3HHTIVC-CF3HHTIIIC-CH3HHTIVC-CH3HHTIIIC-CH＝CH2HHTIVC-CH＝CH2HHTIIIC-C≡CHHHTIVC-C≡CHHH

    *)TIII＝3a-甲氨篡-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TIV＝3a-二甲氨募-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    表5

    T*AX2R2TIIIC-FNH2HTIVC-FNH2HTIIIC-FFHTIVC-FFHTIIINHHTIVNHHTIIIC-OCH3HC2H5TIVC-OCH3HC2H5TIIIC-OCH3H(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-甲基TIVC-OCH3H(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-甲基TIC-OCH3H(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-甲基TIIC-OCH3H(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧戊环-l-基)-甲基TIIINCH3HTIVNCH3HTIC-HCH3HTIIC-HCH3HTIIIC-HCH3HTIVC-HCH3H

    *)TI＝3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TII＝3a-氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TIII＝3a-甲氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TIV＝3a-二甲氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    表6

    T*AX2R2TIC-HHHTIC-FHHTIC-ClHHTIC-CH3HHTIC-OCH3HHTINHHTIC-FFHTIC-FNH2HTIC-FHC2H5TIC-ClHC2H5TIIC-HHHTIIC-FHHTIIC-ClHC2H5TIIC-CH3HHTIIC-OCH3HHTIINHHTIIC-FFH

    *)TI＝3a-氨甲基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TII＝3a-氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    表7

    T*AX2R2TIIIC-HHHTIIIC-FHHTIIIC-ClHHTIIIC-CH3HHTIIIC-OCH3HHTIIINHHTIIIC-FFHTIIIC-FNH2HTIIIC-FHC2H5TIIIC-ClHC2H5TIVC-HHHTIVC-FHHTIVC-ClHHTIVC-CH3HHTIVC-OCH3HHTIVNHHTIVC-FFH

    *)TIII＝3a-甲氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TIV＝3a-二甲氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    表8

    T*AX2R2T*C-HHHTVC-FHHTVC-ClHHTVC-CH3HHTVC-OCH3HHTVNHHTVC-FFHTVC-FNH2HTVC-FHC2H5TVC-ClHC2H5TVIC-HHHTVIC-FHHTVIC-ClHHTVIC-CH3HHTVIC-OCH3HHTVINHHTVIC-FFH

    *)TV＝3a-甲氨甲基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    TVI＝3a-乙氨基甲基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基

    本发明的化合物具有强抗菌活性和低毒性，显示的广抗菌谱，包括革兰氏阳性茵和革兰氏阴性菌，尤其是对各种抗菌素耐药的细菌也有效，例如对青霉素，头孢菌素、氨基糖苷，磺胺、四环素以及市售的喹诺酮类抗药的细菌也有效。与文献中已有的化合物相比较，本发明的化合物尤其以与哺乳动物的DNA极少相互作用而著称。

    这些有用的性质使得它们可能作为医药和兽药中的化学治疗活性化合物。所以它们还可以用作有机和无机物的防腐剂，例如周作高聚物，润滑剂，着色剂，纤维，皮革，纸张和木料的防腐剂，用作食品和水的防腐剂。

    本发明的化合物具有抗广谱微生物的活性。使用这类化合物可以控制革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌，及细菌样的微生物，以及用于治疗。预防和缓解由这些病原体引起的疾病。

    本发明的化合物以能够增强对休眠微生物的作用而著称。在微生物休眠的情况下，即细菌不显示可测定的生长时，这类化合物具有强抗茵作用。这不仅与用量有关，还与杀灭速度有关。这种结果可由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌观察到，尤其是可由含作黄色葡萄球菌，绿脓杆菌，粪链球菌和大肠杆菌观察到。

    本发明的化合物对典型的和非典型的分支杆菌和幽门螺杆菌尤其有效，还包括对细菌样微生物，例如对支原体和立克次体也尤其有效。所以这类化合物特别高度适合于在人药和兽药中用于预防和化疗由这些病原体引起的局部和全身感染。这类化合物还高度适合于控制原虫病和蠕虫病。

    本发明的化合物可用于各种药物制剂。可以提到的优选的剂型有片剂、包衣片、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液剂、悬浮剂和乳剂、糊剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。

    本发明的化合物还可以通过共价键连接到β-内酰胺衍生物上，例如与头孢菌素或青霉烯相连接，制备所谓的双重作用衍生物。

    在下面的表9和10中，列出最低抑菌浓度作为本发明的化合物抗菌活性的量度，列出ID50值作为本发明的化合物与哺乳动物DNA相互作用的量度，以文献化合物(EP 520 240)作对照。这些数据证实，本发明的化合物具有高度的抗菌活性，而与哺乳动物DNA的相互作用则明显地少。

    最低抑菌浓度(MIC)通过序贯稀释法在ISO-Sensitest A gar(Oxoid)上测定。每种被测化合物在各例中都使用两份稀释液，制备一系列琼脂板，琼脂板中活性化合物的浓度依次降低。使用多点接种化仪(Denley)接种琼脂板。接种时，使用隔夜培养的病原体，并被事先稀释，使每个接种点含有大约104个形成菌落的微粒。接种之后的琼脂板于37℃孵育，大约20小时后记录微生物的生长情况。MIC值(μg/ml)是指肉眼观察不到微生物生长所需要的活性化合物的最低浓度。

    ID50是指使中国仓鼠(CHO-KI)卵巢细胞中的DNA合成抑制50％所需要的化合物的浓度。适当的化合物孵育之后在确定的时间间隔减小稀释的步骤中测定ID50值。采用荧光光度测定法，与对照比较，测定CHO-KI细胞中的DNA合成。

    表9本发明的化合物的MIC值(μg/ml)和ID50值

    菌种    茵株                       实施例    2    3    4    8    9大肠杆菌    Neumann≤0.015≤0.015≤0.015≤0.015≤0.015金黄色葡萄球菌1330.06≤0.015≤0.0150.030.06金黄色葡萄球菌ICB 2570120.250.50.58绿脓杆菌    Walter10.50.50.51松脆杆菌    ES2510.12520.54ID50(μg/ml)3232＞641632

    表10文献中活性化合物的MIC值(μg/ml)和ID50

        菌种    菌株           EP 520 240的实施例  35对照1对照2  36对照3大肠杆菌    Neumann0.0150.0150.015金黄色葡萄球菌1330.0150.0150.015金喷色葡萄球菌ICB 257010.060.0150.015绿脓杆菌    Walter0.510.5松脆杆茵    ES250.50.250.125 ID50(μg/ml)0.0150.10.1

    对照1：7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸

    对照2：7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸

    对照3：7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸

    中间体的制备

    实施例Z1

    A.8-苄基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-1-羧酸乙酯(2-苄基-12，3，4，7，7a-六氢-异吲哚-3a-羧酸乙酯)

    231g(1mol)1-苄基-2，5-二氢吡咯-3-羧酸乙酯和10g 4-叔丁基邻苯二酚溶于1500ml甲苯中，往高压釜中吹入压力为20巴氮气和350g丁二烯-1，3。混合物于120℃加热3天，冷却，解除压力，溶液浓缩并蒸馏。

    产率：264.9g(理论量的87.6％)

    b.p.127-140℃/0.1毫巴

    气相色谱测定，该产品的纯度为94％。

    B.1-乙基8-甲基8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-1，8-二羧酸酯(3a-乙基2-甲基1，2，3，4，7，7a-六氢-异吲哚-2，3a-二羧酸酯)

    16.4h(57.5mmol)94％纯度的8-苄基-8-氮杂双环[4-3.0]壬-3-烯-1-羧酸乙酯溶于130ml绝对氯仿中，加入7.5g Na2CO3后，再往里滴加12g(0.12mol)氯甲酸甲酯。混合物加热回流过夜，减压抽滤去除生成的盐，滤液浓缩并蒸馏。

    产率：14.4g(理论量的90％)

    b.p.122-126℃/0.2毫巴

    气相色谱测定，该产品的纯度为91％。

    C.1-乙基8-甲基8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸酯(3a-乙基2-甲基1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2，3a-二羧酸酯)

    46g(0.17mol)94％纯度的1-乙基8-甲基8-氮杂双环[4-3.0]壬-3-烯-1，8-二羧酸酯溶于200ml绝对氯仿，水浴冷却下往里滴加30g(0.187mol)溴，混合物室温搅拌2小时。浓缩后，残留物溶入1升绝对甲苯中，再加入61g(0.4mol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。混合物加热回流3小时，冷却后从沉积的结晶中倾出溶液，并用水洗，MgSO4干燥，浓缩，蒸馏。

    产率：22.3g(理论量的50％)

    b.p.：125-135℃/0.15毫巴

    气相色谱测定，该产品的纯度为95.5％。

    D.8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸8-甲基酯(1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2，3a-二羧酸2-甲基酯)

    1.22g(83.6mmol)95.5％纯度的1-乙基8-甲基8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸酯和3.7g(92.5mmol)NaOH在60ml甲醇中加热回流过夜。溶液浓缩，残留物溶入40ml水中，得到的溶液用叔丁基甲基醚萃取1次。水层用8ml浓盐酸调至酸性，然后用二氯甲烷萃取数次。MgSO4干燥后浓缩。

    产率：20.9g，为油状物。

    2.170g(0.61mol,气相色谱分析为90％纯度的)1-乙基8-甲基8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸酯溶于300ml四氢呋喃，室温下往里滴加32g(0.76mol)LiOH·H2O的300ml水的溶液，混合物于室温搅拌过夜。蒸去四氢呋喃，水溶液用叔丁基甲基醚萃取1次后再用浓盐调至酸性，然后用二氯甲烷萃取数次。有机层用MgSO4干燥，浓缩，结晶得到的产物用甲苯重结晶。

    产率：115g(理论量的84.5％)

    m.p.：107-110℃。

    E.1-甲氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-8-羧酸甲酯(3a-甲氧羰基氨基．1，2，37a-四氢-异吲哚-2-羧酸甲酯)

    20.9g 8-氮杂双环[4，3，0]-壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸8-甲基酯粗品，9.6g(92mmol)三乙胺，26g(107mmol)二苯基磷酰叠氮和5g甲醇在300ml绝对甲苯中加热回流过夜。溶液用水洗，MgSO4干燥，浓缩。该产品仍以粗品的形式用于下步反应。

    产率：20g。

    F.1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺(1-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯)

    20g 1-甲氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-8-羧酸甲酯粗品和75g(0.235mol)Ba(OH)2·8H2O，在250ml水中加热回流过夜。减压滤去BaCO3，滤液浓缩，残留的盐用1，4-二氧六环煮沸3次。二氧六环溶液浓缩，残留物蒸馏。

    产率：5g(以步骤D为基础计算，是理论量的43.9％)

    b.p.：65℃/0.2毫巴。

    G.(1S，6S)-8-氮杂双环[4，3，0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸8-甲基酯((3as，7as)-1，2，37a-四氢-异吲哚-2，3a-二羧酸2-甲基酯)

    拆分方法1：100g(0.448mol)8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸8-甲基酯溶于750ml二异丙基醚和750ml四氢呋喃的混合物中，然后加入27g(0.223mol)R-(+)-1-苯基乙胺。混合物室温搅拌过夜，减压滤集结晶，用冷四氢呋喃洗，在空气中干燥。

    产率：57g盐，

    [α]D＝+156°(C＝1.2，甲醇)

    得到的结晶用600ml异丙醇重结晶。

    产率：41g(理论量的53.4％)

    [α]D＝+197°(C＝1.1，甲醇)

    拆分方法2：199g(0.892mol)8-氮杂双环[4，3，0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸8-甲基酯溶于800ml二异丙基醚和600ml四氢呋喃的混合物中，然后加入54g(0.446mol)S-(-)-1-苯基乙胺。混合物室温搅拌过夜。减压滤集结晶，分离到的盐用1升异丙醇重结晶。

    产率：65.5g(理论量的42.6g)

    [α]D＝-205.4°(c＝0.97，甲醇)

    母液合并后浓缩，残留物溶于1升叔丁基甲基醚中。溶液用30g浓硫酸和200ml冰水的混合物萃取，水层用叔丁基甲基醚再萃取。合并叔丁基甲基醚层，MgSO4干燥，浓缩。

    产率：170.4g。

    该对映纯的富集(+)-8-氮杂双环[4，3，0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸-1，8-二羧酸8-甲基酯溶于800ml二异丙基醚和600ml四氢呋喃的混合物中，加入55gR(+)-1-苯基乙胺。减压滤集生成的盐，用四氢呋喃/二异丙基醚洗，在空气中干燥。

    产率：141g(理论量的91.8％)

    [α]D＝+161.1°(c＝0.928，甲醇)

    该盐用异丙醇/二异丙基醚(4∶1)的混合物重结晶两次。

    产率：112.5g

    [α]D＝+215.7°(C＝1.1，甲醇)

    释放酸：17g(49.3mmol)盐的结晶悬浮到100ml冰水中，混合物用3ml浓硫酸酸化。混合物每次用100ml叔丁基甲基醚萃取，萃取3次，有机层用MgSO4干燥，浓缩。

    粗产率：13.2g

    m.p.：79-81℃(二畀丙醚重结晶)

    [α]D＝+254°(c＝0.85，CH2Cl2)

    H.(1S，6R)-1-甲氧羰氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-2，4-二烯-8-羧酸甲酯((3aS，7aR)-3a-甲氧羰氨基-l，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-羧酸甲酯)

    与步骤E相似，用13g粗(1S，6S)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸8-甲基酯，5g(50mmo1)三乙胺，3.2g甲醇和13.7g(55mmol)二苯基磷酰叠氮在160ml绝对甲苯中反应，然后类似地后处理。

    粗产率：11.2g。

    I.(3aS，7aR)-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺((1S，6R)-1-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯

    与步骤F相似，11g粗(1S，6R)-1-甲氧羰基氨基-8-氮杂双环[4，3,0]壬-2，4-二烯-8-羧酸甲酯，在150ml水中用42gBa(OH)2·8H20水解，然后类似地后处理。

    产率：3g(以步骤G为基础计算，为理论量的44.6％)

    b.p.：70℃/O.1毫巴

    [α]D＝+235.9°(C＝1.14，甲醇)

    J.(1R，6R)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-l，8-二羧酸8-甲基酯((3aR，7aR)-1，2，37a-四氢-异吲哚2，3a-二羧酸2-甲基酯)

    与步骤G(方法1)相似，用S-(-)-苯乙胺拆分外消旋体，得(1R，6R)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸8-甲基酯，[α]D＝-233.6°(c＝0.6，CH2C12)。

    K.(1R，6S)-1-甲氧羰基氨基-8-氮杂双环[4，3，0]壬-2，4-二烯-8-羧酸甲酯((3aR，7aS)-3a-甲氧羰基氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-羧酸甲酯)

    与步骤H类似的方法，用步骤J的产品进行反应，得到(1R，6S)-1．甲氧羰基氨基-8-氮杂双环[4-3.0]壬-2，4-二烯-8-羧酸甲酯，作为粗产品继续用于下步反应。

    L.(3aR，7aS)-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺((1R，6S)-1-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯)

    按照步骤F类似的方法，用步骤K得到的产品进行反应，[α]D＝-224°(c＝0.8，甲醇)

    M.8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-1-羧酸酰胺-8-羧酸甲酯(1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-羧酸酰胺-2-羧酸甲酯)

    4.5g(20mmol)8-氮杂双环[4，3，0]壬-2，4-二烯-1，8-二羧酸8-甲基酯加到20ml绝对二氯甲烷中，然后加入2.2g(22mmol)三乙胺。混合物冷至-20℃，再滴加2.6g(25mmol)氯甲酸乙酯，于-20℃搅拌1小时。在该温度下往里滴加20ml 25％氨水，混合物升温至室温，并搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷萃取数次，MgSO4干燥，浓缩。产品结晶。

    产率：4.4g(理论量的99％)

    m.p.：117-120℃(甲苯重结晶)

    N.1.氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-8-羧酸甲酯(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-羧酸甲酯)

    4.3g(19.4mmol)8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-1-羧酸酰胺-8-羧酸甲酯和7.9g(20.2mmol)1-羟基-1-对甲苯磺酰氧基碘苯，在100ml绝对乙腈中加热回流3小时。溶液浓缩，残留物溶入100ml CHCl3中，溶液用15％KOH水溶液洗，MgSO4干燥，浓缩，残留物高真空蒸馏。

    产率：1.5g(理论量的40％)

    b.p.：122-125℃/0.07毫巴

    O.1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺(1-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯)

    与步骤F相似，1.4g(7.2mmol)l-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2，4-二烯-8-羧酸甲酯用4g Ba(OH)2·8H2O在20ml水中水解，并类似地后处理。

    产率：O.6g(理论量的61％)。

    b.p.：65℃/0.1毫巴

    活性化合物的制备

    实施例1

    265mg(1mmol)1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，  170mg91.5mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷及150mg(1.1mmol)1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺在4ml乙腈和2ml二甲基甲酰胺的混合物中加热回流1小时。减压滤集生成的沉淀，用30ml水洗后干燥。

    产率：288mg(理论量的75.6％)7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：272-274℃(分解)。

    实施例2

    在与实施例1对应的条件下，用1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二-氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：232-233℃(分解)，产率为85％。

    实施例3

    在与实施例1对应的条件下，用8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：179-182℃(分解)，产率为58％。

    实施例4

    295mg(1mmol)1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸与330mg(2.4mmol)1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3-基胺，在4ml乙腈和2ml二甲基甲酰胺的混合物中加热回流1小时。混合物浓缩，残留物与40ml水混合并搅拌，减压滤集慢慢沉积的沉淀，水洗后于60℃高真空下干燥。

    产率：175mg(理论量的43％)7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：195-196℃(分解)。

    实施例5

    289mg(1mmol)l-环丙基-8-乙炔基-6，7-二氟-l，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与170mg(1.mmol)1，4-二氮环双环[2.2.2]辛烷及150mg(1.1mmol)1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺在4ml乙腈和2ml二甲基甲酰胺的混合物中加热回流1小时。混合物浓缩，残留物与水(pH＝8)搅拌，用稀盐酸调pH＝8，减压滤集生成的沉淀，水洗后干燥。

    产率：382mg(理论量的94％)7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-8-乙炔基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.；176-177℃(分解)。

    实施施6

    在与实施例5对应的条件下，用1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：215-217℃(分解)，产率为66％。

    实施例7

    在与实施例1对应的条件下，用(S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸为原料，得到10-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-9-氟-2，3-二氢-3(S)-甲基-7-氧代-7H-1-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸，m.p.：242-243℃(分解)，收率为45％。

    实施例8

    在与实施例1对应的条件下，用外消旋6，7，8-三氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-6，8-二氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：210-211℃(分解)，产率为66％。

    实施例9

    283mg(1mmol)7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸于25℃下，在6ml乙腈中用270mg(2mmol)1，2，3，7a-四氢-异吲哚3a-基胺处理，混合物于50℃搅拌1小时。悬浮液在冰浴中冷却，减压滤集生成的沉淀，用乙腈洗涤之后再与水搅拌，在80℃/O.1毫巴干燥。

    产率：262mg(理论量的67％)7.(3a-氨基-l，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢斗氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，m.p.：239-240℃(分解)。

    实施例1O

    在与实施例1对应的条件下，用8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸作原料，用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/17％氨水30∶8∶1)从反应混合物中分离到7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-8-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸；

    m.p.：200-201℃(分解)。

    实施例11

    A.358mg(1mmol)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-l，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯在6ml乙腈中用202mg(1.5mmol)，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺处理，混合物于30℃搅拌2小时。减压滤集生成的沉淀，用乙腈洗，90℃/O.1毫巴干燥(粗产率：255mg)用15g硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/17％氨水30∶8∶1)。

    产率：86mg(理论量的18％)7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，

    m.p.：202-207℃(分解)。

    B.步骤A制得的80mg产品在lml乙酸和0.75ml半浓缩的盐酸的混合物中加热回流2小时。混合物浓缩，残留物与少许水搅拌，减压滤集生成的沉淀，水洗后于100℃高真空干燥。

    产率：37mg(理论量的45％)7-(3a-氨基-l，2，3，7a-四了氢-异吲哚-2-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二-氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的盐酸盐，

    m.p.：208-210℃(分解)。

    实施例12

    在与实施例4对应的条件下，用1-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氟-l，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，产率89％，

    m.p.：157-159℃(分解)。

    实施例13

    在与实施例1对应的条件下，用6，7-二氟-1-(氟-叔丁基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为原料，用硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)从反应混合物中分离到7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-6-氟-1-(氟-叔丁基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，

    m.p.：219-220℃(分解)。

    实施例14

    在与实施例4对应的条件下，用6，7-二氟-1-(氟-叔丁基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-6-氟-1-(氟-叔丁基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：229-231℃(分解)，产率78％。

    实施例15

    在与实施例1对应的条件下，用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨-基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：229℃(分解)，产率为63％。

    实施例16

    在与实施例1对应的条件下，用5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-5-溴-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉羧酸，m.p.：278-280℃(分解)，产率为71％。

    实施例17

    在与实施例1对应的条件下，用1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-l，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，产率为70％，m.p.：244-245℃(分解)。

    实施例18

    50mg(0.12mmol)7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5ml二甲基亚砜中，在110℃至120℃往里通氨气，共通14小时。混合物蒸发，残留物与8ml乙醇搅拌。减压滤集不溶的沉淀，乙醇洗后于60℃高真空干燥(得27mg粗品)，然后用硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝95∶5)。

    产率：18mg 5-氨基-7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基、)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：194-195℃(分解)。

    实施例19

    在与实施例5对应的条件下，用1-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-叔丁基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：228-230℃(分解)，产率为69％。

    实施例20

    在与实施例4对应的条件下，用1-环丙基-6，7，8-三氟-l，4-二氢-4-氧代-5-乙烯-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸，产率为75％，m.p.：227-228℃(分解)。

    实施例21

    在与实施例4对应的条件下，用1-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：253-254℃(分解)，产率为77％。

    实施例22

    在与实施例4对应的条件下，用1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-5-乙烯基-3-喹啉羧酸，m.p.：215-216℃(分解)，产率为96％。

    实施例23

    在与实施例1对应的条件下，用外消旋6，7-二氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-6-氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：238-239℃(分解)，产率为55％。

    实施例24

    在与实施例1对应的条件下，用外消旋8-氯-6，7-二氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢异吲哚-2-基)-8-氯-6-氟-1-(顺-2-氟环丙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：196-198℃(分解)，硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，95∶5洗脱)后产率为52％。

    实施例25

    410mg(1mmol)1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸与B(OCO-CH3)2螯合物和224mg(2mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷及272mg(2mmol)1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺在8ml乙腈中，氮气保护下，60-70℃加热15小时。混合物减压浓缩，残留物中加入4ml丙酮和0.5ml浓盐酸的混合物，得到的混合物在超声外浴中处理30分钟。浓缩，残留物溶入水中(pH3)，减压滤集1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸沉淀(90mg)，母液用5％碳酸氢钠水溶液调pH至7.5。混合物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。

    产率：61mg(理论量的15％)7-(3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：201-203℃(分解)。

    实施例26

    317mg(1mmol)8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，187mg(1.67mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，及165mg(1.2mmol)(3aS，7aR-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺，在4ml乙腈和2ml二甲基甲酰胺的混合物中加热回流1小时。溶液在冰箱中放量过夜。减压滤集生成的沉淀，用30ml水洗后干燥。

    产率：290mg(理论量的67％)7-[(3aS，7aR)3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基]-8-氯-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：206-207℃(分解)，

    [α]D：+2.5°(c＝0.5，CHCl3)，旋光拆分可使结果变异；结构由X-射线衍射证实。

    217mg(0.5mmol)7-[(3aS，7aR)3a-氮基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基]-8-氯-1-[(1R-2S)-2-氟环丙基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于5ml水和0.5ml 1N盐酸的混合物中。溶液冷冻干燥。以定量的产率得到7-[(3aS，7aR)3a-氨基-l，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基]-8-氯-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。

    使用类似的条件，制得对应的甲磺酸盐及对甲苯磺酸盐。

    实施例27

    在与实施例26对应的条件下，用8-氯-6，7-二氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-[(3aS，7aR)3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基]-8-氯-6-氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：170-174℃(分解)，产率为71％，

    [α]D：+215°(c＝0.5，CHCl3)。

    实施例28

    在与实施例26对应的条件下，用8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-[(3aS，7aR)3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：169-170℃(分解)，产率为86％，[α]D：+116°(c＝0.4，CHCl3)。

    实施例29

    317mg(1mmol)8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-喹啉羧酸与187mg(1.67mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷及165mg(1.2mmol)(3aR，7aS)-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-3a-基胺在4ml乙腈和2ml二甲基甲酰胺的混合物中加热回流1小时。溶液在冰箱中放置过夜。减压滤集生成的沉淀，用30ml水洗后干燥。

    产率：235mg(理论量的54％)7-([3aR，7aS]3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基)-8-氯-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，

    m.p.：182-183℃(分解)

    [α]D∶-245°(c＝O.5，CHCl3)。

    实施例30

    在与实施例29对应的条件下，用8-氯-6，7-二氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-[(3aR，7aS)3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基]-8-氯-6-氟-1-[(1S，2R)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：195-197℃(分解)，产率为71％，

    [α]D：-6.4°(c＝O.5，CHCl3)，光学拆分可使结果变异。

    实施例31

    在与实施例29对应的条件下，用8-氯-6，7-二氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为原料，得7-[(3aR，7aS)3a-氨基-1，2，3，7a-四氢-异吲哚-2-基]-8-氯-6-氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，m.p.：169-170℃(分解)，产率为90％，[α]D：-119°(c＝0.4，CHCl3)。