局部皮肤用咪喹莫特微乳凝胶剂及其制备方法.pdf

局部皮肤用咪喹莫特微乳凝胶剂，按质量百分比计，至少包括0.1～2.5％的咪喹莫特，1～24％的溶剂，1～16％的表面活性剂，1～12％的助表面活性剂，1～20％的胶凝剂，其余为水。其中咪喹莫特为1-异丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺。其制法是：将咪喹莫特溶解在溶剂中；将表面活性剂、助表面活性剂加入到溶解了咪喹莫特的溶剂中，分散均匀；加适量水形成微乳液；另用水将胶凝剂溶胀，配制成一定浓度的溶液，将此胶凝剂溶液逐滴加入到上述咪喹莫特微乳液，边加边搅拌，加三乙醇胺调节pH值，制成咪喹莫特微乳凝胶剂。本发明的优点：集中了微乳对药物的彻底分散性，凝胶对皮肤的粘合性、在外力作用下的变形流动性，使药物能理想地均匀涂于患处。顺利经皮进入体内到达靶点，持续发挥药效。

1.  一种局部皮肤用咪喹莫特微乳凝胶剂，其特征在于，按质量百分比计，该咪喹莫特微乳凝胶剂至少包括0.1～2.5％的咪喹莫特，1～24％的溶剂，1～16％的表面活性剂，1～12％的助表面活性剂，1～35％的胶凝剂，0.01～5％三乙醇胺，其余为水；其中咪喹莫特为1-异丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺；溶剂为油酸、异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甲酯中的一种或两种以上的混合物；表面活性剂为吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温65、吐温80、吐温81、吐温85、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘83、司盘85、蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或两种以上的混合物；胶凝剂为卡波姆、明胶、泊洛沙母、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的混合物；助表面活性剂为异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或两种以上的混合物。

2.  一种权利要求1所述咪喹莫特微乳凝胶剂的制备方法，其特征包括以下步骤：
1)按重量百分比称取0.1～2.5％的咪喹莫特，1～24％的溶剂，1～16％的表面活性剂，1～12％的助表面活性剂，0.1～35％的胶凝剂，0.01～5％三乙醇胺，其余为水；其中所述的咪喹莫特为1-异丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺；溶剂为油酸、异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甲酯中的一种或两种以上的混合物；表面活性剂为吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温65、吐温80、吐温81、吐温85、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘83、司盘85、蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或两种以上的混合物；胶凝剂为卡波姆、明胶、泊洛沙母、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的混合物；助表面活性剂为异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或两种以上的混合物；
2)将咪喹莫特溶解在溶剂中；
3)将表面活性剂、助表面活性剂加入到上述溶解了咪喹莫特的溶剂中，加水制备成油包水和水包油型微乳液；
4)用水将胶凝剂溶胀，配制成溶液；
5)将上述胶凝剂溶液逐滴加入步骤3)的咪喹莫特微乳液中，边加边搅拌均匀，加三乙醇胺，调节PH值；最后得到乳白色油包水型微乳凝胶或无色透明水包油型微乳凝胶。

局部皮肤用咪喹莫特微乳凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及局部皮肤给药微乳凝胶剂及其制备方法，属于皮肤外用制剂领域。
背景技术：
咪喹莫特，化学名为：1-异丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺，它是免疫调节剂，也是干扰素诱导剂。最初由美国的Riker Labs研制开发，后转让3M公司和日本第一制药公司。1997年3M公司提出的新药申请被美国FDA批准，10月在美国上市，上市商品名为Aldara，是250mg单剂量包装的5％咪喹莫特霜剂，用于治疗病毒感染、单纯性疱疹感染和生殖器疣。该药使用中发生的副作用是产生红斑，在高剂量时产生毒性。在U.S.Pat No 4,689,338报道了咪喹莫特作为抗病毒剂和干扰素诱导剂，并介绍了该化合物局部给药的多种剂型。在EP.0 376 534 A1中，主要介绍了咪喹莫特直接制成经皮肤给药药剂，包括乳膏剂，油膏剂，贴剂等，上述剂型的不足之处在于局部皮肤的贮药量少，透皮吸收量高导致全身吸收带来的副作用。
发明内容：
本发明的目的旨在克服上述现有技术的不足之处，而提供一种局部皮肤用咪喹莫特微乳剂凝胶剂及其制备方法。较上述制剂而言，微乳剂可以增加其在基质中的含量，有利于经皮渗透。提高药效，减少透皮量及全身吸收带来的副作用。减少透皮量及全身吸收带来的副作用。
本发明在咪喹莫特难溶于一般有机溶剂，易溶解于油酸、异硬脂酸等脂溶性溶剂中，将其制成微乳，药物分散包裹在粒径不到100nm的乳滴中，而普通乳膏剂中的药物分子聚集体的粒径大于1000μm，故微乳有利于药物经皮渗透，提高药效。将微乳再分散在凝胶中，可使微乳在皮肤表面形成薄膜，类似形成药物贮库，使保持长时间的药物渗透。且与皮肤相容性好，易于涂布。以增加皮肤局部药量，减少透皮量及全身吸收带来的副作用。
实现本发明目的所采用的技术方案是：一种咪喹莫特微乳凝胶剂按质量百分比计，该咪喹莫特微乳凝胶剂至少包括0.1～2.5％的咪喹莫特，1～24％的溶剂，1～16％的表面活性剂，1～12％的助表面活性剂，1～35％的胶凝剂，0.01～5％三乙醇胺，其余为水；其中咪喹莫特为1-异丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺；溶剂为油酸、异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甲酯中的一种或两种以上的混合物；表面活性剂为吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温65、吐温80、吐温81、吐温85、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘83、司盘85、蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或两种以上的混合物；胶凝剂为卡波姆、明胶、泊洛沙母、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的混合物；助表面活性剂为异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或或两种以上的混合物。
所述咪喹莫特微乳凝胶的制备方法包括以下步骤：
1)按重量百分比称取0.1～2.5％的咪喹莫特，1～24％的溶剂，1～16％的表面活性剂，1～12％的助表面活性剂，0.1～35％的胶凝剂，0.01～5％三乙醇胺，其余为水；其中所述的咪喹莫特为1-异丁基-1H-咪唑[4，5-C]喹啉-4-胺；溶剂为油酸、异硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甲酯中的一种或两种以上的混合物；表面活性剂为吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温65、吐温80、吐温81、吐温85、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘83、司盘85、蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或两种以上的混合物；胶凝剂为卡波姆、明胶、泊洛沙母，交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的混合物；助表面活性剂为异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或两种以上的混合物；
2)将咪喹莫特溶解在溶剂中；
3)将表面活性剂、助表面活性剂加入到上述溶解了咪喹莫特的溶剂中，加水制备成油包水和水包油型微乳液；
4)用水将胶凝剂溶胀，配制成溶液；
5)将上述胶凝剂溶液逐滴加入步骤3)的咪喹莫特微乳液中，边加边搅拌均匀，加三乙醇胺，调节PH值；最后得到乳白色凝胶(油水型微乳液)或无色透明凝胶(水油型微乳液)。
体外实验研究结果表明.(见表1和附图1，附图2)：用实施例6中的咪喹莫特微乳处方制备得到的咪喹莫特微乳和用该微乳制备得到的微乳凝胶以及商品化的乳膏相比，经皮累积渗透量对渗透时间进行回归处理，回归方程见表1和图1。表明微乳的经皮渗透速率＞微乳凝胶＞乳膏。图2表明咪喹莫特微乳凝胶的皮层含量在乳膏和微乳之间，表明微乳凝胶较微乳更能保持药物在皮层中的含量，形成类似贮药库，保持长时间的渗透，减少用药次数，减轻毒副反应。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)将微乳剂和凝胶剂结合成一种新剂型微乳凝胶剂，它结合了微乳剂和凝胶剂的优点，微乳相对于常规剂型乳膏剂，具有药物分散所得粒径小，有利于经皮渗透；另一方面，为了防止药物从局部渗透快速扩散到全身渗透导致全身吸收后所带来的副作用，将微乳再分散在凝胶中，可使微乳在皮肤表面形成薄膜，类似形成药物贮库，是保持长时间的药物渗透。
(2)微乳凝胶剂较乳膏剂、油膏剂和贴剂具有更好的皮肤相容性，易于涂布，不污染衣物，可增强患者涂药的顺应性。
附图说明
图1、累积释药量对时间的渗透动力学曲线
其图1为用实施例6中的咪喹莫特微乳处方制备得到的咪喹莫特微乳和用该微乳制备得到的微乳凝胶以及商品化的乳膏相比，经皮累积渗透量对渗透时间进行回归处理，得到的渗透动力学曲线。表明微乳的经皮渗透速率＞微乳凝胶＞乳膏。
图2、局部皮肤用咪喹莫特微乳凝胶剂，咪喹莫特乳膏，咪喹莫特油包水微乳液后在皮肤滞留量的比较。
图2表明咪喹莫特微乳凝胶的皮层含量在乳膏和微乳之间，表明微乳凝胶较微乳更能保持药物在皮层中的含量，形成类似贮药库，保持长时间的渗透，减少用药次数，减轻毒副反应。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明的咪喹莫特微乳凝胶剂的制备方法及应用效果。
一、制备例：
实施例1
取咪喹莫特100g，加油酸1.5kg搅拌使溶解，再加入蓖麻油聚氧乙烯醚EL603.0kg和异丙醇1kg，混合并搅拌均匀，在不断搅拌下加水约60kg于装有上述溶液的均化器中轻微搅拌，即形成淡黄色中带蓝色的透明的水包油微乳液A，测得平均粒径30nm；另称取卡波姆934粉末1.5kg，均匀撒在50kg蒸馏水中，充分溶胀，制备成含卡波姆934为3％的卡波姆水溶胀液B备用；称取B 33.4kg加入A中，边加边搅拌，加三乙醇胺约1kg调节pH值，制得100kg透明咪喹莫特微乳凝胶剂，即0.1％咪喹莫特微乳凝胶剂。
实施例2
取咪喹莫特100g，加油酸1.5kg搅拌使溶解，再加入蓖麻油聚氧乙烯醚EL60 1.5kg和异丙醇1kg，混合并搅拌均匀，在不断搅拌下加水约10kg于装有上述溶液的均化器中轻微搅拌，即形成淡黄色中带蓝色的透明的双连续型微乳液A，测得平均粒径30nm；另称取卡波姆934粉末300g，均匀撒在10kg蒸馏水中，充分溶胀，制备成含卡波姆934为3％的卡波姆水溶胀液B备用；称取B 5.78g加入A中，边加边搅拌，加三乙醇胺约120g调节pH值，制得20kg透明咪喹莫特微乳凝胶剂，即0.5％咪喹莫特微乳凝胶剂。
实施例3
取咪喹莫特100g，加油酸1.5g搅拌使溶解，再加入蓖麻油聚氧乙烯醚EL601.5kg和异丙醇1.0kg，混合并搅拌均匀，在不断搅拌下加水约3.0kg于装有上述溶液的均化器中轻微搅拌，即形成淡黄色透明的油包水微乳液A，测得平均粒径30nm；另称取卡波姆934粉末300g，均匀撒在10kg蒸馏水中，充分溶胀，制备成含卡波姆934为3％的卡波姆水溶胀液B备用；称取B 2.84kg加入A中，边加边搅拌，加三乙醇胺约60g调节pH值，制得10kg乳白色咪喹莫特微乳凝胶剂，即1％咪喹莫特微乳凝胶剂。
实施例4
取咪喹莫特150g，加异硬脂酸1.5kg搅拌使溶解，再加入吐温801.5kg和乙醇1kg，混合并搅拌均匀，在不断搅拌下加水约3.0kg于装有上述溶液的均化器中轻微搅拌，即形成淡黄色中油包水微乳液A，测得平均粒径30nm；另称取卡波姆934粉末1.5kg，均匀撒在50kg蒸馏水中，充分溶胀，制备成含卡波姆934为3％的卡波姆水溶胀液B备用；称取B 2.84kg加入A中，边加边搅拌，加三乙醇胺约60g调节pH值，制得10kg乳白色咪喹莫特微乳凝胶剂，即1.5％咪喹莫特微乳凝胶剂。
实施例5
取咪喹莫特200g，加异硬酯酸1.5kg搅拌使溶解，再加入吐温801.5kg和乙醇1kg，混合并搅拌均匀，在不断搅拌下加水约3kg于装有上述溶液的均化器中轻微搅拌，即形成淡黄色透明的油包水微乳液A，测得平均粒径30nm；另称取卡波姆934粉末300g，均匀撒在10kg蒸馏水中，充分溶胀，制备成含卡波姆934为3％的卡波姆水溶胀液B备用；称取B 2.84kg加入A中，边加边搅拌，加三乙醇胺约60g调节pH值，制得10kg乳白色咪喹莫特微乳凝胶剂，即2.0％咪喹莫特微乳凝胶剂。
实施例6
取咪喹莫特250g，加异硬酯酸2.0kg搅拌使溶解，再加入吐温801kg和异丙醇0.5kg，混合并搅拌均匀，在不断搅拌下加水约3kg于装有上述溶液的均化器中轻微搅拌，即形成淡黄色透明的油包水微乳液A，测得平均粒径30nm；另称取卡波姆934粉末300g，均匀撒在10kg蒸馏水中，充分溶胀，制备成含卡波姆934为3％的卡波姆水溶胀液B备用；称取B 3.19kg加入A中，边加边搅拌，加三乙醇胺约60g调节pH值，制得10kg乳白色咪喹莫特微乳凝胶剂，即2.5％咪喹莫特微乳凝胶剂。
二、应用例：
实施例7
68例患者全部来自黄州市中医院外科门诊，所有患者均有典型的尖锐湿疣临床特征，醋酸白试验阳性，皮损直径在5mm以下。将68例患者随机分为两组。治疗组：34例，男22例，女12例；年龄17岁～60岁，平均年龄32.4岁。对照组：34例，男18例，女16例；年龄22岁～62岁，平均年龄33.6岁。病程15天～6个月，初发者50例，复发者18例，两组患者的性别、年龄、病程、临床表现差异均无显著性(P＞0.05)。治疗组：采用实施例1所制备的0.1％水包油型咪喹莫特微乳凝胶外涂疣体，隔日1次，临睡前用药，取咪喹莫特微乳凝胶，均匀涂抹于疣体部位，轻轻按摩直到药物完全吸收，并保留6h～10h，然后用清水和中性肥皂将药物从即疣体部位洗掉，疣体最快2周～4周清除，治疗期间疣体脱落即可停药。对照组：采用湖北丽益医药有限公司生产的5％咪喹莫特乳膏外涂疣体，每晚临睡前用药，涂药方法同前。两组在治疗期间记录疗效及不良反应，治疗时不再使用任何内服或外用的抗病毒药物。疗效评判标准治愈：皮损完全消失；显效：皮损消退60％以上；有效：皮损消退20％～59％；无效：皮损消退不足20％；以治愈加显效例数计算总有效率。两组患者经过4周治疗后，本治疗组观察34例患者中，治愈率58.8％，总有效率73.5％，疗治疗组与对照组疗效经统计学分析，P＞0.05，无显著性差异。不良反应：治疗组未出现局部轻度红肿、疼痛现象，对照组有5例局部轻度瘙痒、灼痛，但患者均能耐受，不影响继续治疗。
实施例8
70例患者依旧来自黄州市中医院，随机分为两组。治疗组35例，男20例，女15例。年龄19岁～65岁，平均年龄34.8岁。对照组：35例，男18例，女17例；年龄20岁～57岁，平均年龄32.8岁。病程20天～6个月，初发者50例，复发者20例，两组患者的性别、年龄、病程、临床表现差异均无显著性(P＞0.05)。治疗组采用实施例2所制备的0.5％水包油型咪喹莫特微乳凝胶外涂疣体，对照组采用湖北丽益医药科技有限公司生产的5％咪喹莫特乳膏外涂疣体，涂药方法和疗效判断标准均同应用实施例7，两组患者经过4周治疗后，本治疗组观察35例患者中，治愈率60.5％，总有效率76.2％，疗治疗组与对照组疗效经统计学分析，P＞0.05，无显著性差异。不良反应：治疗组未出现局部轻度红肿、疼痛现象，对照组有3例局部轻度瘙痒、灼痛，但患者均能耐受，不影响继续治疗。
实施例9
60例患者依旧来自黄州市中医院，随机分为两组。治疗组30例，男20例，女10例。年龄18岁～60岁，平均年龄32.8岁。对照组30例，男18例，女12例；年龄18岁～55岁，平均年龄31.9岁。病程20天～7个月，初发者30例，复发者30例，两组患者的性别、年龄、病程、临床表现差异均无显著性(P＞0.05)。治疗组采用实施例3所制备的1.0％油包水型咪喹莫特微乳凝胶外涂疣体，对照组采用湖北丽益医药科技有限公司生产的5％咪喹莫特乳膏外涂疣体，涂药方法和疗效判断标准均同应用实施例7，两组患者经过4周治疗后，本治疗组观察30例患者中，治愈率63.1％，总有效率78.1％，疗治疗组与对照组疗效经统计学分析，P＞0.05，无显著性差异。不良反应：治疗组未出现局部轻度红肿、疼痛现象，对照组有3例局部轻度瘙痒、灼痛，但患者均能耐受，不影响继续治疗。
实施例10
60例患者依旧来自黄州市中医院，随机分为两组。治疗组30例，男15例，女15例。年龄20岁～60岁，平均年龄33.8岁。对照组30例，男20例，女10例；年龄22岁～55岁，平均年龄34.9岁。病程25天～7个月，初发者30例，复发者30例，两组患者的性别、年龄、病程、临床表现差异均无显著性(P＞0.05)。治疗组采用实施例4所制备的1.5％油包水型咪喹莫特微乳凝胶外涂疣体，对照组采用湖北丽益医药科技有限公司生产的5％咪喹莫特乳膏外涂疣体，涂药方法和疗效判断标准均同应用实施例7，两组患者经过4周治疗后，本治疗组观察30例患者中，治愈率64.7％，总有效率78.9％，疗治疗组与对照组疗效经统计学分析，P＞0.05，无显著性差异。不良反应：治疗组未出现局部轻度红肿、疼痛现象，对照组有4例局部轻度瘙痒、灼痛，但患者均能耐受，不影响继续治疗。
实施例11
60例患者依旧来自黄州市中医院，随机分为两组。治疗组30例，男15例，女15例。年龄18岁～60岁，平均年龄33.1岁。对照组30例，男18例，女12例；年龄18岁～55岁，平均年龄32.9岁。病程18天～5个月，初发者30例，复发者30例，两组患者的性别、年龄、病程、临床表现差异均无显著性(P＞0.05)。治疗组采用实施例4所制备的2.0％油包水型咪喹莫特微乳凝胶外涂疣体，对照组采用湖北丽益医药科技有限公司生产的5％咪喹莫特乳膏外涂疣体，涂药方法和疗效判断标准均同应用实施例7，两组患者经过4周治疗后，本治疗组观察30例患者中，治愈率66.3％，总有效率80.3％，疗治疗组与对照组疗效经统计学分析，P＞0.05，无显著性差异。不良反应：治疗组未出现局部轻度红肿、疼痛现象，对照组有4例局部轻度瘙痒、灼痛，但患者均能耐受，不影响继续治疗。
实施例12
60例患者依旧来自黄州市中医院，随机分为两组。治疗组30例，男20例，女10例。年龄18岁～60岁，平均年龄32.8岁。对照组30例，男18例，女12例；年龄18岁～55岁，平均年龄31.9岁。病程20天～7个月，初发者40例，复发者30例，两组患者的性别、年龄、病程、临床表现差异均无显著性(P＞0.05)。治疗组采用实施例3所制备的2.5％油包水型咪喹莫特微乳凝胶外涂疣体，对照组采用湖北丽益医药科技有限公司生产的5％咪喹莫特乳膏外涂疣体，涂药方法和疗效判断标准均同应用实施例7，两组患者经过3周治疗后，本治疗组观察30例患者中，治愈率72.3％，总有效率81.2％，疗治疗组与对照组疗效经统计学分析，P＜0.05，无显著性差异。不良反应：治疗组未出现局部轻度红肿、疼痛现象，对照组有3例局部轻度瘙痒、灼痛，但患者均能耐受，不影响继续治疗。
表1各处方体外经皮渗透动力学方程