咀嚼片 【技术领域】
本发明涉及作为胃肠道用药的咀嚼片。更详细地，本发明涉及的咀嚼片通过掺入一定量的糖醇，解决了其口感差的问题。
【发明背景】
咀嚼片通过在口中咀嚼或吮吸而被慢慢服用，可以使其中的药物不用水而被口服。但是，目前市场上的咀嚼片在服用过程中或之后，可能会引起不适感(例如不光滑或粉状感)，提出了其口感差的问题。特别是当较多掺入金属盐如钙盐、镁盐、铝盐时，会引起明显的不适。对于和其它制剂相比在口中停留时间较长的咀嚼片来说，这是一个严重的问题。对此，通过调节掺入成分的颗粒大小，在吞咽过程中或之后可以一定程度改善其口感(特开平No.1-203332号)。但因为它会增加生产的步骤，所以在生产上不太优选。也可以通过含有低粘度和高粘度的羟烷基纤维素而改善钙盐引起的口感差(特开平No.5-306229号)。但是，得到的效果不完全满意。通过结合不同的添加剂，如甜味剂、酸性成分、矫味剂、高分子化合物和芳香油，进行了改善其口感的尝试。在这些实例中，所需添加剂的量，必须达到胃肠道药物活性成分的1.5-2倍以上，因此使咀嚼片的体积增大。无水时，这些大片难于服用。另外，需要生产大片的特殊机器，有经济上的问题。
如上所述，胃肠道药物的咀嚼片迄今被认为是口感上不令人满意，希望对此进行改善。
发明地公开
为此，本发明人等对改善作为胃肠道药物的咀嚼片的口感进行了深入的研究，发现，通过在胃肠道药物活性成分中掺入不低于某一特定量的糖醇，就可以解决上述问题，从而完成了本发明。
即，本发明涉及的咀嚼片，其特征在于每克胃肠道药物活性成分中掺入溶解吸收热为20卡或更多的糖醇。
应用于本发明的胃肠道活性成分可以为任何具有药学活性的胃肠道药物，如粘膜修复剂或抗酸药。胃肠道药物原料药的粒径小比较理想，但是任何商业上可以得到的级别都不会产生问题。胃肠道活性成分可以以单一成分或两种以上成分混合使用。
作为粘膜修复剂的实例，包括硫糖铝、菊环磺酸钠、尿囊素铝、甘草酸及其盐、L-谷氨酰胺、叶绿酸铜钾、组氨酸盐酸盐、猪胃壁胃蛋白酶分解产物和氯化甲基蛋氨酸硫鎓盐(Methylmethionine sulfonium chloride)。
抗酸药不仅包括通常被认为是中和胃酸的普通抗酸药而且包括在胃肠道愈合中起抑制分泌作用的H2受体拮抗剂。普通抗酸药的实例包括硫糖铝、干氢氧化铝凝胶、硅铝酸镁、硅酸镁、合成硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、氧化镁氧化铝水合物、氢氧化铝凝胶、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉降碳酸钙、偏硅铝酸镁、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙等。抑制分泌的H2受体拮抗剂包括雷尼替丁、西米替丁、法莫替丁、尼唑替丁和罗沙替丁醋酸盐。
本发明应用的糖醇可以为任何常用的糖醇，如山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇或甘露醇。不同的糖醇溶解吸收热分别为：山梨糖醇24cal/g、赤藓醇43cal/g、木糖醇35cal/g和甘露醇29cal/g(依据传统的方法进行测定，准确称量大约0.5g的糖醇，在25℃下溶解于20ml蒸馏水中)。
这些糖醇可以单独应用，也可以两种以上混合应用。当每克胃肠道活性成分中掺入任何糖醇量的溶解吸收热为20卡以上时，口服这种胃肠道药物的咀嚼片，就会产生满意的口感。如上所述，本发明的咀嚼片中，每克胃肠道活性成分中掺入糖醇的量应按使其溶解吸收热为20卡以上而计算决定。一个咀嚼片中掺入糖醇量的上限决定于片子的大小和1片中以胃肠道活性成分为代表的其它成分的用量。假定按照本发明制备1g的咀嚼片时，含有胃肠道活性成分为500mg，赋形剂5mg，粘合剂5mg，其它为木糖醇(本发明使用的糖醇)时，掺入的木糖醇量为490mg。咀嚼片中糖醇的溶解吸收热经计算为34.3卡/克胃肠道活性成分。
如上所述，本发明中掺入糖醇量的下限为咀嚼片中糖醇的溶解吸收热为20卡/克胃肠道活性成分。而它的上限直到咀嚼片可以压片的范围内，没有限制。在这个范围内，可以考虑吸湿性、甜度、熔点、价格等因素，选择掺入糖醇的类型和配比量。掺入糖醇的量，随着使用的胃肠道活性成分的不同而变化。当掺入的胃肠道活性成分所占比例较大时，如硫糖铝，掺入的糖醇量按溶解吸收热表示为20-200卡/克硫糖铝，优选为20-100卡/克硫糖铝。另一方面，当掺入的胃肠道活性成分所占比例较小时，如甘菊环，掺入的糖醇量按溶解吸收热表示为20-30000卡/克甘菊环，优选为500-20000卡/克甘菊环。
对于制备本发明的咀嚼片，除胃肠道活性成分和糖醇外，只要没有特别的不良反应，可以适当使用为普通片剂使用的添加剂。实例包括药剂学允许的赋形剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、着色剂和香料。
本发明咀嚼片的片重没有特别限制。例如，对于1次口服1片的咀嚼片，1片片重优选在0.5-2.0g，最优选在0.8-1.5g。
本发明咀嚼片的制备方法也没有限制。可以使用生产片剂的普通方法。
实施例
通过下面的制剂例和试验实施例，对本发明作进一步详细阐明。但是这些记载不对本发明构成任何限制。
制剂例1：
硫糖铝 500mg
木糖醇 300mg
天冬酰苯丙氨酸甲酯 4mg
硬脂酸镁 10mg
药草香料(herb flavor) 1mg
这些成分混合，制软材，干燥，然后压片得到咀嚼片(直径14mm)。糖醇的溶解吸收热为21卡/克胃肠道活性成分。
制剂例2：
硫糖铝 500mg
合成水滑石 250mg
甘露醇 250mg
赤藓醇 350mg
天冬酰苯丙氨酸甲酯 3mg
硬脂酸镁 10mg
薄荷醇香料 1mg
这些成分混合，按照制剂例1同样的方法处理，得到咀嚼片(直径18mm)。糖醇的溶解吸收热为29.7卡/克胃肠道活性成分。
制剂例3：
硫糖铝 500mg
甘菊环磺酸钠 2mg
L-谷氨酰氨 140mg
偏硅铝酸镁 200mg
甘露醇 200mg
木糖醇 350mg
天冬酰苯丙氨酸甲酯 3mg
硬脂酸镁 10mg
药草香料 1mg
这些成分混合，按照制剂例1同样的方法处理，得到咀嚼片(直径18mm)。糖醇的溶解吸收热为21.4卡/克胃肠道活性成分。
为了和本发明药物组成的咀嚼片比较口感，提供了比较实施例。在这些比较实施例中，使用其它的甜味剂(蔗糖和乳糖)代替糖醇。或者甜味剂和糖醇(溶解吸收热低于20卡/克胃肠道活性成分)同时使用。在这种情况下，生产出的咀嚼片在甜度、直径、重量和硬度方面类似于制剂例中药物组成的咀嚼片。应用表1中数值调节片子的甜度。
表1不同糖和糖醇的甜度(蔗糖的甜度为1.0)
糖 甜度
蔗糖 1.0
乳糖 0.2
甘露醇 0.5
木糖醇 0.9
赤藓醇 0.7
比较例1
硫糖铝 500mg
蔗糖 260mg
乳糖 40mg
天冬酰苯丙氨酸甲酯 4mg
硬脂酸镁 10mg
药草香料 1mg
这些成分混合，按照制剂例1同样的方法处理，得到咀嚼片(直径14mm)。不加入糖醇。
比较例2：
硫糖铝 500mg
合成水滑石 250mg
蔗糖 320mg
乳糖 280mg
天冬酰苯丙氨酸甲酯 3mg
硬脂酸镁 10mg
薄荷醇香料 1mg
这些成分混合，按照制剂例1同样的方法处理，得到咀嚼片(直径18mm)。不加入糖醇。
比较例3：
硫糖铝 500mg
甘菊环磺酸钠 2mg
L-谷氨酰胺 140mg
偏硅铝酸镁 200mg
蔗糖 380mg
乳糖 170mg
天冬酰苯丙氨酸甲酯 3mg
硬脂酸镁 10mg
药草香料 1mg
这些成分混合，按照制剂例1同样的方法处理，得到咀嚼片(直径18mm)。不加入糖醇。
比较例4：
硫糖铝 500mg
木糖醇 250mg
蔗糖 44mg
乳糖 6mg
天冬酰苯丙氨酸甲酯 4mg
硬脂酸镁 10mg
药草香料 1mg
这些成分混合，按照制剂例1同样的方法处理，得到咀嚼片(直径14mm)。糖醇的溶解吸收热为17.5卡/克胃肠道活性成分。
比较例5：
硫糖铝 500mg
甘菊环磺酸钠 2mg
L-谷氨酰胺 140mg
偏硅铝酸镁 200mg
甘露醇 170mg
木糖醇 300mg
蔗糖 55mg
乳糖 25mg
天冬酰苯丙氨酸甲酯 3mg
硬脂酸镁 10mg
药草香料 1mg
这些成分混合，按照制剂例1同样的方法处理，得到咀嚼片(直径18mm)。糖醇的溶解吸收热为18.3卡/克胃肠道活性成分。
测试实施例特殊感觉测试
方法：
测试实施例1：
32名受试者(男和女，年龄22-58岁)进行特殊感觉试验，将制剂例1中所示的本发明药物组合物的咀嚼片和比较例1中所示的对照药物组成的的咀嚼片进行比较。测试包括给受试者分别口服本发明药物组合物的咀嚼片和对照药物组成的的咀嚼片，然后问他们哪种药物组成的咀嚼片更喜欢，或他们是否感觉两种药物组成的咀嚼片存在差别。
测试实施例2：
采用测试实施例1同样的方法，对制剂例2中药物组成的咀嚼片和比较例2中药物组成的咀嚼片进行比较。
测试实施例3：
采用测试实施例1同样的方法，对制剂例3中药物组成的咀嚼片和比较例3中药物组成的咀嚼片进行比较。
测试实施例4：
采用测试实施例1同样的方法，对制剂例1中药物组成的咀嚼片和比较例4中药物组成的咀嚼片进行比较。
测试实施例5：
采用测试实施例1同样的方法，对制剂例3中药物组成的咀嚼片和比较例5中药物组成的的咀嚼片进行比较。
结果如表2所示。
表2感觉测试的结果 测试实施例更喜欢本发明药物组成的咀嚼片无区别更喜欢对照药物组成的的咀嚼片 1 25例(78％) 5例(16％) 2例(6％) 2 23例(72％) 9例(28％) 0例(0％) 3 23例(72％) 8例(25％) 1例(3％) 4 20例(63％) 11例(34％) 1例(3％) 5 21例(66％) 11例(34％) 0例(0％)
讨论
从表2可以看出，很明显，同对照药物组成的咀嚼片相比，更多的受试者更喜欢本发明药物组成的咀嚼片。尽管甜度、直径、重量和硬度相同，仍能得到这一结果，表明两种药物组成的咀嚼片在口感上存在明显的区别。因此，本发明药物组成的咀嚼片口感优良。
工业实用性
本发明的咀嚼片在胃肠道药物的口感特性方面，有明显的提高。对于含有胃肠道药物的制剂中，这种片剂有广泛的实用性。