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一种在水相中催化制备苯硫醚的方法
    一、技术领域

    本发明涉及一种在水相中通过水溶性催化剂催化由硫氰化物与卤代芳烃制备苯硫醚和取代苯并噻吩的方法，以及其在医药，农药，生物等领域的应用潜力。

    二、背景技术

    苯硫醚类化合物是一类重要的有机合成中间体，在医药，农药，生物等方面有着广泛的应用。目前工业上制备苯硫醚的主要方法是以碘苯和硫酚为原料进行合成，而此类方法需要在高温，高压等十分苛刻条件下进行，生产设备昂贵、工艺复杂，同时生产中产生大量副产物，如苯酚，二苯醚等，官能团的适用范围也有限(参见：Span 2302452、US 7112697)。

    苯硫醚合成原料中最重要的是硫源，硫氰化物是最方便易得的硫源，并且硫氰化物的生产、运输不会对环境造成污染。目前，苯硫醚已能在实验室中干净、快捷的少量制备，但与其它相对成熟的过渡金属催化，例如C‑N偶联反应相比(参见：(a)D.S.Surry，S.L.Buchwald，Angew.Chem.2008，120，6438；Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，6338；(b)J.F.Hartwig，Acc.Chem.Res.2008，41，1534.)，高效、低污染的苯硫醚工业化生产依然面临着巨大的挑战(参见：(a)T.Migita，T.Shimizu，Y.Asami，J.Shiobara，Y.Kato，M.Kosugi，Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，1385；(b)M.Kosugi，T.Ogata，M.Terada，H.Sano，T.Migita，Bull.Chem.Soc.Jpn.1985，58，3657.)。这主要是硫原子的惰性，导致产率相对较低，高耗能，高污染及大量副产品的产生，从原子经济学的角度看，浪费严重，效费比低。

    目前已知的硫酚与卤代芳烃催化偶联反应都必须在有机溶剂中进行。随着人类对生态环境保护意识的日益提高，绿色化学的繁荣和原子经济行为的提倡，相比有机溶剂易燃易爆、价格相对昂贵、生物和环境不友好的缺点(参见：Y.‑C.Wong，T.T.Jayanth，C.‑H.Cheng，Org.Lett.2006，8，5613.)，以水为代表的环境友好、安全价廉的绿色溶剂代替传统有机溶剂的研究日益受到关注(参见：(a)S.Narayan，J.Muldoon，M.G.Finn，V.V.Fokin，H.C.Kolb，K.B.Sharpless，Angew.Chem.，Int.Ed.，2005，44，3275；(b)T.J.Dickerson，T.Lovell，M.M.Meijler，L.Noodleman，K.D.Janda，J.Org.Chem.，2004，69，6603；(c)C.J.Rogers，T.J.Dickerson，K.D.Janda，Tetrahedron，2006，62，352；(d)E.Alza，X.C.Cambeiro，C.Jimeno，M.A.Perica`s，Org.Lett.，2007，9，3717.)。

    二苯并噻吩是一类非常重要的杂环化合物，是许多具有生理活性的天然产物的基本结构单元，市场需求量大，合成方法也多。Gilman等利用联苯和硫在无水氯化铝催化下生成二苯并噻吩是目前较为简便、成熟的方法之一，但提纯方法较为繁琐(参见：(a)S Oae，K Iida，KShinhama el al.Bull.Chem.Soc.Jpn.，1981，54，8，2374；(b)N Arnau，M Moreno‑Marias，RPleixals.Tetrahedron，1993，49，11019；(c)H Gilman，A L Jacoby.J.Org.Chem.，1938，4，108.)。

    本专利中，发展了一个新的环境友好的反应体系，实现硫氰化物与卤代芳烃在水相中的偶联，发明了一种安全便宜、环境友好、原子经济的含C‑S键芳烃类化合物的制备方法，并将该方法成功的应用到苯硫醚和取代苯并噻吩的水相合成中。

    三、发明内容

    本发明的目的是发展一种可以在水相中通过硫氰化物与卤代芳烃的偶联反应获得高效、安全、经济的含有C‑S键芳烃类化合物的方法，并用这种方法合成了苯硫醚和取代苯并噻吩。与现有技术中所述方法相比，此体系不但能够适用大量的官能团，产率高，副产物少，而且操作简单，安全，成本低廉，环保。

    本发明的技术方案如下：

    所述目的是反应底物卤代芳烃和硫氰化物在催化剂的作用下偶联反应而成，反应式如下：

    

    所述目的的催化剂是一种水溶性过渡金属配合物(B)。

    

    其中M可为铁、钴、镍、锰、铜、铂、钯等过渡金属，优选钯、铜、铁，更优选为铜。

    根据本发明，底物(I)为卤代芳烃，可在此水相反应体系中合成苯硫醚类化合物(II)。

    

    底物(I)中X为卤素，优选为碘、溴、氯，更优选为碘、溴；R可为氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、硝基、乙酰基、取代苯基，同时底物(I)卤代芳烃也可以换成脂肪族卤代烃，R取代基优选位于邻位，间位和对位，更优选于对位。

    所得杂环产物(II)，其中R基团为氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、硝基、乙酰基、取代苯基。

    

    当本方法的底物(I)为邻位二卤代芳烃，可在此水相反应体系中脱水一步合成取代苯并噻吩类杂环化合物(II)。

    

    底物(I)中X为卤素，优选为碘、溴、氯，更优选为碘、溴；R基团为氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、硝基、乙酰基、取代苯基。

    所得杂环产物(II)，其中R基团为氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、硝基、乙酰基、取代苯基。

    

    所使用的硫源为商业易得硫氰化物。硫氰化物可为硫氰化钾，硫氰化钠，硫氰化亚铜等。

    硫氰化物相对于1摩尔反应底物(卤代芳烃)的比例优选为1至50摩尔，更优选为1至30摩尔。

    反应体系在无机碱或有机碱存在下实施。无机碱可为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯、氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊酸钠，有机碱可为三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺。优选使用氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、磷酸钾。

    基于1摩尔卤代芳烃(I)为标准，所述碱的用量为0.5至8摩尔，优选为1至6摩尔，更优选为1.5至5摩尔。

    在本发明的优选方案中，基于1摩尔卤代芳烃(I)为标准，催化剂的使用量为0.01摩尔至0.5摩尔，优选0.02摩尔至0.4摩尔，更优选为0.05至0.3摩尔。

    在本发明的优选方案中，催化剂中金属(M)可为铁、钴、镍、锰、铜、铂、钯等过渡金属，优选钯、铜、铁，更优选为铜。

    在本发明的优选方案中，催化剂中有机物优选联吡啶，菲啰啉等，更优选为菲啰啉。

    在本发明的优选方案中，基于1摩尔卤代芳烃(I)为标准，相转移催化剂四丁基溴化铵的用量为0摩尔至1摩尔，更优选为0.1至0.5摩尔。

    作为溶剂的水的用量可在宽的范围内变化。反应底物(卤代芳烃)的浓度优选为0.1至0.9mol/L，更优选为0.3至0.4mol/L。

    反应温度为20至160℃，优选50至150℃，且更优选60至130℃的条件下实施。

    反应时间为1‑48小时，优选24‑48小时。

    四、附图说明

    图1为本发明化合物苯硫醚的¹H‑NMR谱；

    图2为本发明化合物苯硫醚的¹³C‑NMR谱。

    五、具体实施方式

    实施例1：碘苯制备二苯硫醚：在反应容器中加入碘苯1mmol，铜配合物0.05mmol，氢氧化钠1mmol，硫氰化钾0.5mmol，四丁基溴化铵0.1mmol，水2mL。在130℃油浴中反应48小时，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到无色油状产品，产率95％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.27‑7.41(m，10H)(如图1)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝127.2，129.4，131.2，136.0(如图2)。

    实施例2：对甲碘苯制备对甲苯基苯硫醚：在反应容器中加入碘苯0.5mmol，对甲碘苯0.5mmol，铜配合物0.05mmol，氢氧化钠1mmol，硫氰化钾0.5mmol，四丁基溴化铵0.1mmol，水2mL。在130℃油浴中反应48小时，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得无色液体，产率93％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.30‑7.25(m，6H)，7.20‑7.12(m，3H)，2.31(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝137.80，137.31，132.48，131.43，130.26，129.94，129.24，126.59，21.34。

    实施例3：对甲氧碘苯制备对甲氧苯基苯硫醚：制备方法同实施例2，加入碘苯0.5mmol，对甲氧基碘苯0.5mmol，得无色液体，产率93％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.39‑7.37(dd，J＝8.8，2.8Hz，2H)，7.23‑7.12(m，5H)，6.88‑6.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)，3.78(s，3H)；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)δ＝159.99，138.79，135.56，129.10，128.32，125.91，124.41，115.15，55.52。

    实施例4：对硝基碘苯制备对硝基苯基苯硫醚：制备方法同实施例2，加入碘苯0.5mmol，对硝基碘苯0.5mmol，得黄色固体，产率91％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31‑7.23(m，3H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝158.94，142.89，136.24，131.33，125.91，124.84，115.15。

    实施例5：对溴碘苯制备对溴苯基苯硫醚：制备方法同实施例2，加入碘苯0.5mmol，对溴碘苯0.5mmol，得到无色液体，产率83％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.41‑7.39(dd，J＝6.8，4.8Hz，2H)，7.36‑7.25(m，5H)，7.18‑7.16(dd，J＝6.8，4.8Hz，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝135.99，132.74，132.59，132.06，129.89，128.08。

    实施例6：邻溴碘苯制备邻溴苯基苯硫醚：制备方法同实施例2，加入碘苯0.5mmol，邻溴碘苯0.5mmol，得到无色液体，产率95％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.57‑7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.49‑7.44(m，2H)，7.41‑7.36(m，3H)，7.24‑7.23(m，1H)，7.16‑7.12(m，1H)，7.05‑7.01(m，1H)，6.92‑6.90(d，J＝8Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝133.74，133.23，129.91，129.86，128.95，128.70，128.02，127.89，127.44。

    实施例7：萘苯基碘苯制备萘苯基苯硫醚：制备方法同实施例2，加入碘苯0.5mmol，萘苯基碘苯0.5mmol，得到无色固体，产率90％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.83‑7.76(m，2H)，7.74‑7.70(m，2H)，7.48‑7.44(m，2H)，7.41‑7.36(m，2H)，7.32‑7.23(m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝131.14，130.08，129.44，129.07，128.95，127.94，127.62，127.27，126.80，126.42。

    实施例8：碘乙烷制备苯乙硫醚：制备方法同实施例2，加入碘苯0.5mmol，碘乙烷0.5mmol，得到无色液体，产率89％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.33‑7.25(m，4H)，7.17‑7.15(m，1H)，2.94(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝136.79，129.16，129.0，127.66，127.32，125.92，27.78，14.54。

    实施例9：碘丁烷制备苯丁硫醚：制备方法同实施例2，加入碘苯0.5mmol，碘丁烷0.5mmol，得到无色液体，产率89％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.32‑7.24(m，4H)，7.16‑7.14(m，1H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，1.64‑1.59(m，2H)，1.47‑1.41(m，2H)，0.90(t，J＝2.7Hz，3H)；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)δ＝137.55，137.18，130.32，128.90，127.53，125.67，33.28，31.31，22.08，13.78。

    实施例10：碘己烷制备苯己硫醚：制备方法同实施例2，加入碘苯0.5mmol，碘己烷0.5mmol，铜配合物0.05mmol，得到无色液体，产率89％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.31‑7.24(m，4H)，7.14‑7.13(m，1H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，1.65‑1.59(m，2H)，1.42‑1.39(m，2H)，1.37‑1.25(m，2H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝137.24，128.93，125.72，33.68，31.53，29.26，28.69，22.70，14.19。

    实施例11：溴苯制备二苯硫醚：在反应容器中加入溴苯1mmol，铜配合物0.05mmol，氢氧化钠1mmol，硫氰化钾0.5mmol，四丁基溴化铵0.1mmol，水2mL。在130℃油浴中反应48小时，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到无色油状物，产率95％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.18‑7.32(m，10H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝127.0，129.2，131.0，135.8。

    实施例12：对甲碘苯制备对甲苯基苯硫醚：在反应容器中加入溴苯0.5mmol，对甲溴苯0.5mmol，铜配合物0.05mmol，氢氧化钠1mmol，硫氰化钾0.5mmol，四丁基溴化铵0.1mmol，水2mL。在130℃油浴中反应48小时，冷却至室温。用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得无色液体，产率93％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.30‑7.25(m，6H)，7.20‑7.12(m，3H)，2.31(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝137.80，137.31，132.48，131.43，130.26，129.94，129.24，126.59，21.34。

    实施例13：对甲氧溴苯制备对甲氧苯基苯硫醚：制备方法同实施例12，加入溴苯0.5mmol，对甲氧溴苯0.5mmol，得无色液体，产率93％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.39‑7.37(dd，J＝8.8，2.8Hz，2H)，7.23‑7.12(m，5H)，6.88‑6.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)，3.78(s，3H)；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)δ＝159.99，138.79，135.56，129.10，128.32，125.91，124.41，115.15，55.52。

    实施例14：对硝基溴苯制备对硝基苯基苯硫醚：制备方法同实施例12，加入溴苯0.5mmol，对硝基溴苯0.5mmol，得黄色固体，产率91％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31‑7.23(m，3H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝158.94，142.89，136.24，131.33，125.91，124.84，115.15。

    实施例15：萘苯基溴苯制备萘苯基苯硫醚：制备方法同实施例12，加入溴苯0.5mmol，萘苯基溴苯0.5mmol，得到无色固体，产率90％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.83‑7.76(m，2H)，7.74‑7.70(m，2H)，7.48‑7.44(m，2H)，7.41‑7.36(m，2H)，7.32‑7.23(m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝131.14，130.08，129.44，129.07，128.95，127.94，127.62，127.27，126.80，126.42。

    实施例16：溴乙烷制备苯乙硫醚：制备方法同实施例12，加入溴苯0.5mmol，溴乙烷0.5mmol，得到无色液体，产率89％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.33‑7.25(m，4H)，7.17‑7.15(m，1H)，2.94(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝136.79，129.16，129.0，127.66，127.32，125.92，27.78，14.54。

    实施例17：溴丁烷制备苯丁硫醚：制备方法同实施例12，加入溴苯0.5mmol，溴丁烷0.5mmol，得到无色液体，产率89％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.32‑7.24(m，4H)，7.16‑7.14(m，1H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，1.64‑1.59(m，2H)，1.47‑1.41(m，2H)，0.90(t，J＝2.7Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝137.55，137.18，130.32，128.90，127.53，125.67，33.28，31.31，22.08，13.78。

    实施例18：溴己烷制备苯己硫醚：制备方法同实施例12，加入溴苯0.5mmol，溴己烷0.5mmol，金属配合物0.05mmol，得到无色液体，产率89％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.31‑7.24(m，4H)，7.14‑7.13(m，1H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，1.65‑1.59(m，2H)，1.42‑1.39(m，2H)，1.37‑1.25(m，2H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝137.24，128.93，125.72，33.68，31.53，29.26，28.69，22.70，14.19。

    实施例19：邻2‑碘苯制备二苯并噻吩：制备方法同实施例1，只是加入邻二碘苯1mmol，得无色液体，产率84％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝7.45‑8.15(m，8H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝121.52，122.74，124.28，126.63，135.53，139.44。

    实施例20：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入硫氰化钾30mmol，产率95％。

    实施例21：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入硫氰化钠30mmol，产率81％。

    实施例22：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入硫氰化钾1mmol，产率68％。

    实施例23：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入磷酸钾1mmol，产率85％。

    实施例24：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入氢氧化钠5mmol，产率90％。

    实施例25：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入氢氧化钾5mmol，产率95％。

    实施例26：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入碳酸钠5mmol，产率75％。

    实施例27：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入氯化铜联吡啶催化剂0.05mmol，产率70％。

    实施例28：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入氯化铜联吡啶催化剂0.5mmol，产率91％。

    实施例29：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入氯化亚铁菲啰啉催化剂0.5mmol，产率81％。

    实施例30：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加入氯化钯菲啰啉铜催化剂0.5mmol，产率86％。

    实施例31：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，加入碘苯1mmol，只是没有加入相转移催化剂四丁基溴化铵，产率23％。

    实施例32：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是加水4mL，产率57％。

    实施例33：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是在50℃条件下反应48小时，产率38％。

    实施例34：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是在120℃条件下反应48小时，产率78％。

    实施例35：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是在130℃条件下反应12小时，产率43％。

    实施例36：二苯硫醚的制备：制备方法同实施例1，只是在130℃条件下反应36小时，产率67％。