一种具有极高药物装载量的二氧化硅纳米介孔空心球及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及纳米与介孔材料领域，特别涉及一种具有极高药物装载量的二氧化硅纳米介孔空心球及其制备方法。
背景技术
根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)的规定，介孔材料是指孔径介于2～50nm的一类多孔材料。介孔材料自1992年由Mobil公司科学家率先报道以来，已经在化学、材料、物理、生物等领域引起了广泛的重视，并得到迅猛发展。尽管研究有序介孔材料的历史只有十几年，但由于他们的独特结构与性质吸引了许多来自不同研究领域的科学家们，经过不懈的努力已经取得了丰硕的成果。多孔材料合成、结构的多样性和复杂性以及应用的广泛性给开展此项研究的科学工作者留下巨大的拓展空间。
介孔二氧化硅材料具有生物相容性好、无毒、在一定程度上生物可降解、表面可修饰、比表面积高和孔容大等特点，所以在生物医学领域有巨大的应用潜力，近年来受到人们极大的关注。M.Vallet-Regi等(Chem.Mater.2001，13，308-311)率先报道了MCM-41作为药物载体的应用，他们通过将介孔二氧化硅在布洛芬的正己烷溶液吸附布洛芬实现了药物在介孔孔道内的装载。
在药物传输与控制释放、疾病细胞靶向治疗等方面，对介孔材料的形态结构都有一定要求，因此形貌控制是介孔材料在生物医学研究上的一个重要分支。研究发现介孔材料的形貌多种多样，如六方棱柱形，螺旋形，球形等，而壳为介孔的中空球在药物传输、药物控制释放、疾病细胞靶向治疗等方面具有更广阔的应用前景。近期虽有这方面的报道，如J.Pinnavaia，H.Lin和T.Chen等先后在Science，Chemistry of Materials，Advanced Materials上报道了介孔空心球的合成，但所报道的介孔空心球粒径比较大(＞300nm)，不利于其在生物体内的传输，同时合成工艺比较复杂，不利于大规模的生产。
总结起来，现有的介孔材料主要存在以下三方面的问题：
(1)、有关介孔空心球的制备虽有一些报道，但空心球的直径多在300nm以上，这在一定程度上限制了其在药物载体及生物方面的应用；
(2)、在以往的研究中，有关介孔空心球的制备大多采用硬模板或复杂的软模板法，相对来说，两种方法步骤均很复杂；
(3)、现有的介孔材料的空心率普遍不高。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题是：使介孔空心球的外径控制在100-200nm，并简化纳米介孔空心球的制备步骤，另控制纳米空心球的空心比例调整合适的溶胶配比，以得到较高空心率的纳米介孔空心球材料。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种具有极高药物装载量的二氧化硅纳米介孔空心球，具有一中空的壳体结构，所述壳体的外表面空心球粒径在150-200nm。
本发明还提供了一种具有极高药物装载量的二氧化硅纳米介孔空心球的制备方法，包括如下步骤：
(1)、将表面活性剂十二烷基甲基溴化麻薰、碱源氢氧化钠和去离子水按照摩尔比为(1-1.5)∶(1-1.5)∶(4760-7140)的比例混合，在一定温度下搅拌下形成均匀溶液；
(2)、将羧基乙烷基三元醇硅烷钠与硅源TEOS按照与上述步骤比例因子相同的(0.15-0.2)∶(20-30)的摩尔比先后加入到上面的溶液中，继续搅拌2小时制得合成介孔空心球溶液；
(3)、将上面的溶液水热24-48小时。
通过上述技术手段，本发明的具有极高药物装载量的二氧化硅纳米介孔空心球以及制备方法能达到以下效果：
(1)、制备过程简单，一步法即可制得具有很高空心比例的纳米介孔空心球材料；
(2)、本制备过程未采用其它有机添加剂或者聚苯乙烯等来形成介孔球的空心，而是采用一种表面活性剂作为双模板来制造介孔结构和空心结构；
(3)、这种粒径小，球壳薄，空心体积比例高的介孔空心球具有很高的药物装载量，为实际应用开辟了广阔的前景，有望在生物医学领域，如药物传输，药物控制释放，疾病细胞靶向治疗等方面发挥纳米药物的优势。
【附图说明】
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
图1是本发明所提供的具有极高药物装载量的二氧化硅纳米介孔空心球的制备工艺流程图；
图2是按照图1地工艺制备的介孔空心球的低倍透射电镜照片；
图3是按照图1的工艺制备的介孔空心球的高倍透射电镜照片；
图4是按照图1工艺制备的介孔空心球在吸附布洛芬后的热失重曲线图；
图5是按照图1工艺制备的介孔空心球吸附布洛芬后在模拟体液中的布洛芬释放曲线图；
图6是初始合成温度为35℃的样品的透射电镜照片；
图7是初始合成温度为25℃的样品的透射电镜照片；
图8是初始合成温度为30℃的样品的透射电镜照片；
图9是溶胶水热温度为120℃的样品的透射电镜照片；
图10是溶胶水热温度为80℃的样品的透射电镜照片；
图11是溶胶水热温度为100℃的样品的透射电镜照片。
【具体实施方式】
下面给出本发明的较佳实施例，并予以详细描述，使能更好地理解本发明的功能、特点。
实施例1
在30℃条件下，将表面活性剂十二烷基甲基溴化麻薰(DMEB)和碱源(NaOH)与去离子水按照摩尔比为DMEB∶NaOH∶H2O＝1∶1.2∶7140的比例混合，搅拌形成均匀溶液，将羧基乙烷基三元醇硅烷钠与硅源(TEOS)按照摩尔比为羧基乙烷基三元醇硅烷钠∶TEOS＝0.2∶20(与上述比例的比例因子相同)的比例先后加入到上面的溶液中，继续搅拌2小时100℃水热晶化24h，过滤干燥煅烧后，制得具有高药物装载量的介孔空心球，外表面平均粒径为180nm，壳体的壳层平均厚度为15nm。
实施例2
其它条件不变，将十二烷基甲基溴化麻薰(DMEB)和碱源(NaOH)与去离子水的摩尔比为DMEB∶NaOH∶H2O＝1.5∶1.5∶4760的比例混合，将羧基乙烷基三元醇硅烷钠与硅源(TEOS)按照摩尔比为羧基乙烷基三元醇硅烷钠∶TEOS＝0.15∶30，100℃水热晶化48h，制得具有高药物装载量的外表面平均粒径为150nm，壳体的壳层平均厚度为10nm介孔空心球。
实施例3
其它条件不变，将十二烷基甲基溴化麻薰(DMEB)和碱源(NaOH)与去离子水的摩尔比为DMEB∶NaOH∶H2O＝1∶1∶7140的比例混合，将羧基乙烷基三元醇硅烷钠与硅源(TEOS)按照摩尔比为羧基乙烷基三元醇硅烷钠∶TEOS＝0.15∶28，100℃水热晶化48h，制得具有高药物装载量的外表面平均粒径为200nm，壳体的壳层平均厚度为15nm介孔空心球。
实施例4
将制得的具有极高药物装载量的介孔空心球进行透射电镜扫描，其形貌特征和介孔结构如图2-3所示。将所得的介孔空心球于浓度为100mg/mL的布洛芬的乙醇溶液中搅拌24h得到装有布洛芬的介孔空心球，其热失重曲线见图4。根据热重分析结果，可计算纳米介孔空心球对布洛芬药物分子的装载能力为：1005毫克布洛芬/克介孔空心球。装有布洛芬的介孔空心球在模拟体液中的药物释放曲线见图5。可以看出在经过50h的释放后，有近80％的药物分子可以从介孔空心球内释放出来。
实施例5
基本配方不变，只改变制备纳米介孔空心球的溶胶的初始合成温度，得到如下几种实施方式，所得TEM照片如图6-8所示：
(a)初始合成温度为35℃(图6)
(b)初始合成温度为25℃(图7)
(c)初始合成温度为30℃(图8)
从透射电镜分析结果可以得到如下结论，溶胶合成温度过低或过高都不利于球内空心的形成.根据对表面活性剂的研究发现，表面活性剂DMEB在30℃左右易形成胶束聚集体或囊泡结构，因此，在介孔球的形成过程中，DMEB作为双模板同时决定了介孔和空心结构的形成。
实施例6
基本配方不变，只改变溶胶水热温度，得到如下几种实施方式，所得TEM照片如图9-11所示：
(a)水热温度为120℃(图9)
(b)水热温度为80℃(图10)
(c)水热温度为100℃(图11)
从图中可以看出，水热处理温度同样影响到空心结构的形成。温度过低或高都不利于空心部分的生成。
本发明按照合适的配方，控制初始介孔空心球溶液合成温度，并在合适的水热温度下，制备出了粒径在150-200nm的介孔空心球，球壳厚度约为10-15nm，空心部分的直径约为120-180nm，所得到的介孔空心球空心部分体积占总体积的57％-70％，远高于已报道的介孔空心球的10％-30％，同时由于球壳很薄，药物分子能够顺利穿过球壳，有利于药物的装载和释放。药物装载实验发现，本发明制得的二氧化硅介孔空心球药物装载量可以达到800-1100mg布洛芬每克二氧化硅。实验中不同的初始合成温度得到形貌结构也不同，水热温度直接影响了空心结构是否完整。