可分散在口中的固体药物剂型 本发明的主题是可在口中迅速崩解的固体药物剂型。
更具体地，本发明的主题是含有至少一种活性物质和特殊赋形剂的可分散在口中的药物剂型。
尽管欧洲药典2001在众多现有草本制剂剂型中未列出可分散在口中的剂型，但术语“可分散在口中的片剂”是现在可接收的。它有以下定义相符合：
“当置于口中时在咀嚼之前即可迅速分散在其中的片剂”(Pharmeuropa，第10卷，No.4，1998年12月，547页)。
所述可分散在口中的剂型的特征在于，在施用时不需要水或咀嚼。它在唾液存在时崩解，这通常发生在1分钟之内。
在设计可分散在口中的剂型时，可制造两种剂型：
—分解的剂型：通常通过冻干获得，这些多孔的剂型含有可溶地赋形剂，赋形剂的溶解造成结构的衰变。
—爆裂的剂型：通过压缩获得，这些剂型在口中的崩解机制与它们所含的崩解剂有关。
在本发明中，我们的举仅在于通过压缩获得的剂型，更具体地是通过直接压缩获得的剂型。
目前市场上有许多口服剂型，但它们通常不便于使用：供吞咽的片剂需要摄入水，供咀嚼的树胶和片剂需要使用牙齿。
许多人在吞咽常规片剂时有困难，这些片剂的体积通常较大。与服药有关的问题(无呼吸，因气管阻塞而造成窒息)通常会造成不按照剂量服药，甚至停止治疗。这些问题尤其与儿童、老年人、患有吞咽障碍的患者或影响唾液分泌的病理学有关。
可分散在口中的片剂试图以其简便的用药模式克服这些缺点。由于迅速崩解，可分散在口中的片剂在施用后于数十秒之内变成易于吞咽的小聚集体。在用迅速释放的活性剂配制剂型时，与要吞咽的剂型相比，在口中分散可使其更快地被身体利用，这是因为它增加了与生理性液体交换的表面积。因此增加了活性剂的生物利用度。
口可分散性与单一现象不相符合。崩解机制被认为有几个原因：崩解剂在唾液存在时的溶胀；片剂中的孔的存在促进了毛细管网络的发展；颗粒回到其原始形式的趋势；其成分润湿释放的热增加了立气压力；以及与水接触的颗粒之间的排斥力。无论是什么理论，水的渗入是崩解的第一原因。因此，可分散口中的片剂的成分应该能促进它或者至少不妨碍它。因此，在配方和制造时包括找到片剂的物理特性和赋形剂的化学特性之间的折衷办法。
在现有技术中描述了许多迅速溶解的剂型。美国专利5,464,632描述了基于活性组分的膜涂布的技术，它不仅是要掩盖活性分子的味道，而且要产生不溶性涂层以增加片剂的崩解速度。实际上，赋形剂在表面的增溶作用包括通过增加引入液体的粘度来阻止水渗入片剂。该配方使用了稀释剂(多元醇)、崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂以及常规的佐剂。
文件PCT/FROO/00495描述了疏水润滑剂的使用，它通过使用渗透剂如二氧化硅来补偿对水渗入的负作用，以增加片剂对水的亲和力。所述制剂还包括稀释剂和崩解剂。
文件WO 00/57857在其第一部分描述了使用与崩解剂结合的泡腾剂以提高其在口中的崩解。此外，该配方包括不可被直接压缩的稀释剂。
最后，文件FR 98/09221(FR 2,781,152)描述了基于崩解剂和C型丙烯酸聚合物之间协同作用的技术，这种协同作用显著地增强了崩解速度。
所有这些技术通常都使用了至少一种崩解剂，也称为“超崩解剂(superdisintegrant)”。此术语包括崩解能力高的化合物。其中最有效的是KOLLIDONCL(BASF销售的交联聚乙烯吡咯烷酮)、EXPLOTAB(PENWEST销售的羧甲基化淀粉)和AC DI SOL(FMC销售的交联羧甲基纤维素钠)。在可分散在口中的片剂的配制中这些超崩解剂是必需的，且应该和直接压缩的赋形剂一起使用。
配制者然后要制备可分散在口中的片剂的配方所需的不同赋形剂的物理混合物。然而，所述物理混合物需要紧密压缩在其产品中，且其操作要保证混合物的同质性且没有分层，为得到质量恒定的片剂这个性质在加工时是重要的，且这些混合物不能用来制备随所需用途而变的不同硬度的片剂。实际上，用这种混合物将产生非常硬的片剂，它根本就不适合在口腔中迅速崩解。
因此，本发明的目的是克服这些缺点并提供可分散在口中的固体药物剂型，所述剂型具有令人满意的结构，由于使用了天然来源的可在口中迅速崩解的简单赋形剂，并有较好的味觉中性。
申请人发现，如果在制备固体剂型时使用一种特殊的、可同时作为粘合剂、崩解剂和稀释剂的赋形剂就可达到这一目的，从而可制备有较广硬度范围的固体剂型。
因此，本发明目的是可分散在口中的固体药物剂型，其特征在于，所述剂型含有：
—由共干燥的乳糖和淀粉构成的颗粒；
—至少一种活性物质。
本发明的目的还包括使用由共干燥的乳糖和淀粉构成的颗粒以制备可分散在口中的固体药物剂型。
出于本发明的目的，表述固体药物剂型是指任何片剂形式的制品，它是通过稠化粉末获得的。这些固体剂型实质上是由称为赋形剂的惰性物质构成的，并含有一种或多种药物活性物质。
术语“可分散在口中的”是指可在3分钟内，优选在1分钟内崩解在口腔中的固体剂型。
包含在本发明固体剂型中的所述固体颗粒与专利申请EP 00402159.8(其受让人是所有者)中描述的组合物相符。这些颗粒以球形结构为特征并有可压缩的有利特性，并由受让人和MEGGLE GmbH公司以名称STARLAC销售。
所述颗粒的崩解特性是指将片剂置于大量液体中，并搅拌。特别奇怪的是，这种用来制造可分散在口中的剂型的颗粒在口中崩解时有特别令人满意的结果，其原因有二。
首先，不溶于水的赋形剂最适合配制可分散在口中的片剂(增溶作用，使水的粘性增加，阻止其渗入片剂)。然而，所述颗粒含有大量乳糖，而乳糖极易溶于水。此外，所述颗粒中所含的淀粉不是现有技术的可分散在口中的剂型使用并描述的“超崩解剂”。
第二，赋形剂(用于片剂)的崩解特性，用常规方法在水中测定，不能用来推断相同片剂在体内在唾液中的行为。实际上，测定了在水中的崩解速率(根据欧洲药典)，就增溶作用而言，水的量足够大而不会达到饱和，而在“体内”时，由于唾液的体积较小，赋形剂处于饱和。此外，常规测试时搅拌片剂，不影响在口中崩解。申请人在对比实验中发现，一些被叫做良好崩解剂的赋形剂不适合制备可适度崩解的剂型。相反，一些在水中分散适中的赋形剂在体内却具有良好特性。
申请人还惊奇地发现，在各种片剂硬度下，所述颗粒都可使该片剂有良好的在口中崩解的能力，尤为值得一提的是，它同时保存了低的脆性。实际上，大多数现有技术的可在口中迅速崩解的可分散在口中的剂型是非常脆的，这使得在运输并从包装中取出时片剂就碎裂。
有利地是，本发明的可分散在口中的药物剂型，即可在一分钟之内在口中崩解，脆性小于2％，优选小于或等于1％。所述脆性是按照欧洲药典第三版2.9.7的药物技术方法测量的。
尤为值得一提的是，在不同片剂硬度下，即片剂有不同硬度，都观察到了上述标准—低的口中分散性和脆性，这是用ERWEKA TBH 30GMD型硬度计测定的，其值在30和300牛顿之间。
因此，根据上述原因，本发明的可分散在口中的药物剂型是一种新型工业产品。
为制备本发明的药物剂型，步骤按以下描述或等价方法进行。
首先要选择所需的活性物质。这些活性物质可选自供口服施用的大量药物活性剂，尤其是选自镇痛药、解热药、止泻药、镇痉药、抗感染剂、抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫药、消化动力调节剂、血压调节剂、心脏和冠状动脉机能不全调节剂、心律调节剂、中枢神经系统调节剂、脂质、碳水化合物和蛋白质代谢调节剂、骨骼代谢调节剂、血管保护剂和静脉兴奋剂(venotonic agent)、激素和免疫系统调节剂、类固醇和非类固醇类消炎药、抗组胺药和抗过敏药、抗哮喘药、镇咳药、祛痰药、粘液调节剂、止吐药、利尿药、轻泻药、细胞毒剂和细胞抑制剂、维生素和矿物质、植物提取物。
一些情况下，掩盖有效成分的苦味或令人不愉快的味道，或对所述活性物质涂膜或硬涂层以改善其吸收是有利的。可用精通此领域的技术人员熟知的各种味道掩盖剂进行涂膜，如，尤其是纤维素聚合物(乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、乙酰邻苯二甲酸纤维素)、以名称EUDRAGIT销售的聚甲基丙烯酸酯、纤维素聚合物和其它聚合物的混合物，如以名称KOLLIDON销售的聚乙烯吡咯烷酮，所有这些聚合物或其混合物都可任选地与增塑剂，尤其是聚乙二醇混合。
活性物质的涂膜是按照已知的方法进行的，如流化床方法、在涡轮混合器中、凝聚、微胶囊化、挤压—球状化。
尽管不常用，但可以用加硬涂层的技术来涂覆所述活性物质。它是按照精通此领域的技术人员已知的方法，将各种糖类或多元醇与成膜聚合物任选混合而成。
本发明所述固体剂型中活性物质的量取决于所选活性剂。通常，它占所述固体剂型重量的0.2-95％，优选占1-50％。
所述活性物质与由淀粉和乳糖颗粒构成的赋形剂混合。
优选地，这些颗粒的乳糖/淀粉比例在90/10和25/75之间，更优选在85/15和50/50之间。
可用不同方法，尤其是通过共干燥获得这些颗粒。优选的是，所述颗粒是按照上述专利申请中描述的方法，共喷雾干燥乳糖和淀粉获得的。
根据需制备的药物类型，本发明固体剂型中所述颗粒的比例是可变的。通常，这些颗粒占所述固体剂型重量的20-99％，优选占40-98％。
还可使这样制得的混合物含有一种或多种由调味剂、润滑剂、着色剂和甜味剂构成的混合物。
根据本发明优选的实施方案，所述混合物可含有至多达50％重的一种或多种粉末形式的甜味剂以进一步改善所述混合物的力学特性和感官特性。所选甜味剂的量不会妨碍所述片剂在口中分散的性能。
所述甜味剂可包括糖类，如葡萄糖、麦芽糖、果糖、麦芽糊精，或多元醇类，如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇或乳糖醇。适合直接压缩的糖类或多元醇类是优选使用的，更优选多元醇类。
当所述混合物中含有适合直接压缩的甘露醇时所得结果最好，尤其是喷雾干燥的甘露醇，如受让人销售的PEARLITOL200 SD，其重量比在10-30％之间，优选在15-25％之间。
所述混合物还可含有例如由有机酸和碳酸化的碱构成的泡腾对，以制备具有轻微泡腾的可分散在口中的片剂。当试用优化剂的味觉时这样特别有利。实际上，一旦将其置于口中，就立即产生轻微泡腾，这补偿了片剂自身开始崩解前的等待时间。因此，消费者对在口中崩解有更完全和满意的感觉。
已知可操作约5％重的这种酸/碱对，所述酸/碱对例如可由柠檬酸和碳酸钠构成。
然后通过粉末的稠化形成所述混合物。特别地，该操作是通过直接压缩进行。
无论其硬度和密度如何，由此获得的固体剂型有非常显著的口可分散性。实际上，使用本发明的乳糖和淀粉颗粒使得配制者可选择各种参数对来制造固体剂型，同时确保最终得到不是非常脆的剂型，该剂型可迅速在口中崩解，这是现有技术的速释剂型所用的赋形剂无法实现的。此外，所述颗粒的特性使得配制者能够在片剂配方中加入超崩解剂，从技术和经济角度而言，这是非常有利的。因此，本发明所述由乳糖和淀粉构成的共干燥颗粒在制造可分散在口中的剂型中的应用是创新的，所述剂型可在1分钟内在口中崩解。
本发明的固体剂型还可用于食品领域，尤其是糖食。此时需要用任何其它食品物质，或者是例如用于牙齿卫生的物质来替代药物活性成分。
通过阅读以下实施例及相关附图可更清楚地理解本发明，这些实施例和附图是为了例证而不是限制有利的实施方案，并证明与现有技术相比本发明所述固体剂型的优越性。
实施例1：制备本发明所述的固体剂型
制备了各种硬度和重量的本发明的片剂并测量了其在口中的崩解时间。所述崩解时间是指从片剂被放在口中开始崩解到完全形成悬液被咽下之间的时间(咽下时间是崩解时间的整数部分，为考虑其它可能情况，其中非常高的吸水性会妨碍缺少唾液时的咽下)
通过精确计时测量崩解时间：片剂一旦被放入口中就开始计时，当所有悬液被咽下时停止计时。
用ERWEKA TBH 30GMD型硬度计测量所得各种片剂的硬度。
所用各种活性物质有：扑热息痛、布洛芬、维生素C。
为制备片剂，使用了装有平模的FETTE EXACTA 21型压力机。
a)扑热息痛片剂
表1 成分 百分配方 单位配方 涂布的扑热息痛(RHODAPAP NCR) 53.76％ 537.6mg STARLAC 44.44％ 444.4mg 红色果味调料 1.00％ 10.0mg 阿斯巴坦 0.30％ 3.0mg 硬脂酸镁 0.5％ 5.0mg 总计 100％ 1000mg
片剂特性：
—直径＝16mm
—重量＝1g
—Erweka硬度＝45N
—在口中的崩解时间＜30秒
b)布洛芬片剂
表2 成分 百分配方 单位配方 涂有脂肪的布洛芬(最终有70％活性物质) 23.82％ 142.9mg STARLAC 73.18％ 439.1mg 红色果味调料 2.00％ 12.0mg 阿斯巴坦 0.5％ 3.0mg 硬脂酸镁 0.5％ 3.0mg 总计 100％ 600mg
片剂特性：
—直径＝13mm
—重量＝600mg
—Erweka硬度＝40N
—在口中的崩解时间＜20秒
表3 成分 百分配方 单位配方 涂有多糖的布洛芬(最终有90％活性物质) 18.52％ 111.1mg STARLAC 78.48％ 470.9mg 红色果味调料 2.00％ 12.0mg 阿斯巴坦 0.5％ 3.0mg 硬脂酸镁 0.5％ 3.0mg 总计 100％ 600mg
片剂特性：
—直径＝13mm
—重量＝600mg
—Erweka硬度＝30N
—在口中的崩解时间＜20秒
c)维生素C片剂
表4 成分 百分配方 单位配方 维生素C 25％ 100mg STARLAC 74.5％ 298mg 硬脂酸镁 0.5％ 2.0mg 总计 100％ 400.0mg
片剂特性：
—直径＝10mm
—重量＝400mg
—Erweka硬度＝80N
—在口中的崩解时间＜30秒
结论：无论片剂的硬度、重量、直径的特征如何，它在口中的崩解时间总是短的，即使在高硬度时都小于40秒。这特别有利，因为高硬度的片剂易于操作且没有受损的危险。
实施例2：制备本发明所述的固体剂型并与现有技术的成分比较
将本发明的配方(STARLAC+润滑剂)与现有技术的配方(可直接压缩的甘露醇+崩解剂+润滑剂)相比，以制备可分散在口中的剂型。
压缩是用装有平模的FETTE EXACTA 21型压力机进行的，平模直径为16mm，带有斜的边缘。
测量所得片剂的各种特性：
—平均重量，
—平均厚度，
—密度，
—Erweka硬度，
—如欧洲药典所述的脆性，
—在口中的崩解时间，
—获得片剂所需的压力。
本发明的配方：
STARLAC：99.4％
硬脂酸镁：0.6％
混合：在TURBULA混合机中混合5分钟。
现有技术的配方：
甘露醇PARTECKM300(MERCK)：95.0％
KOLLIDONCL(BASF)：3.0％
硬脂酸镁：2.0％
在TURBULA混合机中混合5分钟，无润滑剂，然后与润滑剂一起混合5分钟。
各种片剂的特性列于下表中：
表5本发明的片剂 实验1 实验2 实验3 实验4 实验5平均重量(mg) 929 1009 1069 1113 1135变分系数(％) 0.16 0.07 0.08 0.10 0.08平均厚度(mm) 4.00 4.00 3.98 3.99 3.98变分系数(％) 0.06 0.05 0.09 0.05 0.05密度 1.160 1.250 1.340 1.390 1.420Erweka硬度 32.1 64.1 145.2 209.7 300.5变分系数(％) 17.83 5.65 6.13 4.52 2.20脆性(％) 12.28 2.17 0.84 0.54 0.44在口中的崩解时间(s) 14 18 23 26 31压缩力(kN) 13.4 23 33.9 43.3 54.7
表6本发明的片剂 实验6 实验7 实验8 实验9平均重量(mg) 946 991 1036 1074变分系数(％) 0.21 0.39 0.20 0.23平均厚度(mm) 4.01 4.00 4.01 4.01变分系数(％) 0.11 0.04 0.09 0.10密度 1.170 1.230 1.280 1.330Erweka硬度 61.1 121.1 188.6 289.9变分系数(％) 6.67 18.88 13.29 5.33脆性(％) 2.3 0.90 0.50 0.50在口中的崩解时间(s) 42 78 174 340压缩力(kN) 20.0 27.0 38.4 51.4
通过两种配方的比较可见：
—两种配方的压缩性是相等的(如图1所示)，
—无论用本发明的成分制造的片剂的特性如何(压缩力、硬度、密度、脆性)，在口中的崩解时间总是短的(小于40秒)且非常恒定，这是十分显著。如图2，3，4和5所示，
—按照本发明的成分可生产高硬度且脆性低(＜1％)的快速崩解片剂。这些特性使得在正常情况下操作片剂时没有碎裂的危险，这是现有技术的片剂(硬度低且非常脆)所没有的，这样就可保证其在口中快速崩解。
实施例3：制备泡腾片剂
制备了具有轻微泡腾的本发明的可分散在口中的片剂，其配方如下：STARLAC 580.0mg 72.6％PEARLITOL200 SD 160.0mg 20.0％无水柠檬酸 16.0mg 20％碳酸钠 20.0mg 2.5％着色剂 3.2mg 0.4％桔子香味 8.0mg 1.0％阿斯巴坦 4.0mg 0.5％乙酰舒泛钾 4.0mg 0.5％硬脂酸镁 4.0mg 0.5％
用上述相同的设备压缩混合物，以得到厚度为5mm，直径为1.3cm的片剂。
该片剂在口中45秒之内完全崩解，且在口中有显著的质地。加入可直接压缩的甘露醇不会妨碍在口中楞分散性，且改善片剂的味觉特性。