本发明涉及关节炎的治疗和药用组合物及其用途。 通常，关节炎疾患的治疗限于症状治疗，例如缓解症状诸如炎症和疼痛。因而，曾建议在治疗关节炎疾患时使用例如所谓的非类固醇消炎药（NSAID′S），还曾建议使用各种止痛药，包括类鸦片止痛药，以减轻关节炎疾患的疼痛。
业已发现，根据本发明，用（ⅰ）一种NSAID，和（ⅱ）一种类鸦片止痛药治疗关节炎疾患可用作治疗关节炎疾患本身，这种治疗是为抑制关节炎加重。
因此，本发明的一种实施方案提供采用NSAID与类鸦片止痛药一起制备用于治疗关节炎（骨关节炎和类风湿关节炎两者）的药物。本发明还提供通过对患者一起施用NSAID和类鸦片止痛药治疗关节炎的方法。本发明进一步还提供一些含有NSAID和类鸦片止痛药的药用组合物。
对该疾病加重的抑制可由，例如，曾经或正经历根据本发明治疗的患者的平均放射学分的降低来显示。其它的可表示根据本发明治疗而抑制关节炎疾病加重的参数有关节直径，血浆外渗物和组织微结构。
根据本发明可采用的NSAID′S的例子包括，但不限于，二氯苯胺苯乙酸，氟联苯丙酸，布洛芬，消炎痛，苯酮苯丙酸和甲氧萘丙酸。根据本发明可采用的类鸦片止痛药包括，但不限于，吗啡，氢化吗啡酮，可待因，右旋丙氧吩，羟二氢可待因酮，二氢可待因酮和二氢可待因，及其药理上可接受的盐。可提到的具体的NSAID/类鸦片止痛药组合的例子包括消炎痛/吗啡，布洛芬/可待因和二氯苯胺苯乙酸/可待因。
类鸦片止痛药和NSAID的每日剂量比率取决于所用的具体活性成分的性质。以例说明，对于硫酸吗啡和消炎痛的组合，硫酸吗啡的适合剂量为5-300mg，优选5-200mg，更优选5-60mg（例如，10-60mg或10-40mg）和消炎痛的适合剂量为5-300mg（例如，40-200mg），优选10-200mg，更优选20-80mg;对于二氯苯胺苯乙酸/磷酸可待因组合，二氯苯胺苯乙酸的适合剂量为10-200mg（例如25-200mg），优选10-150mg（例如75-100mg）且更优选20-80mg，磷酸可待因的适合剂量为12.5-310mg，优选20-200mg，更优选40-120mg（例如37.5-150mg）;对于布洛芬/可待因组合，布洛芬的适合剂量为300-2400mg，优选400-2400mg，更优选400-1200mg（例如480-1200mg），可待因的适合剂量如上所述。
在采用右旋丙氧吩作为类鸦片药的组合实例中，右旋丙氧吩地每日总剂量可以是32.5-260mg，优选65-130mg;根据本发明采用二氢可待因（DHC）作为组合的类鸦片药的实例中，DHC的每日总剂量可以是20-180mg，优选30-90mg。
前面的剂量可以表示用于进行治疗以抑制关节炎疾病加重的患者的每日总剂量。当该剂量是以延迟或持续释放形式提供时，每种活性成分的总剂量或适宜的总剂量的次级分配将以单位剂量形式提供。例如，适于每日二剂的消炎痛和硫酸吗啡组合的单位剂量形式可以含有例如，2.5-150mg，优选2.5-30mg or 5-20mg硫酸吗啡和2.5-150mg，优选5-100mg或10-40mg消炎痛。布洛芬和可待因组合的实例中，例如，每日二剂的单位剂量形式可含有150-1，200mg，优选200-1，200mg或200-600mg布洛芬和50-150mg，优选10-100mg或20-60mg可待因，而对二氯苯胺苯乙酸和可待因的组合，每日二剂的单位剂量可含有5-100mg，优选5-75mg或10-40mg二氯苯胺苯乙酸和上述剂量的可待因。含有右旋丙氧吩组合的每日二剂的单位剂量可含16.25-130mg，优选32.5-65mg，含有DHC组合的每日二剂的单位剂量可含10-90mg，优选15-45mgDHC。不同组合可含上面给出的有效成分的量。含有那些有效成分的每日一剂或每日多于两剂的单位剂量可含适当地更多或较少量的有效成分。
其它具体的适当组合可以是二氢可待因和布洛芬;二氢可待因和二氯苯胺苯乙酸;右旋丙氧吩和布洛芬以及右旋丙氧吩和二氯苯胺苯乙酸，以上面提到的适合剂量组合。
通常希望NSAID的剂量保持相对地低，因为长期以高剂量施用NSAID，它本身，可以导致骨骼或软骨破损。
采用NSAID和类鸦片止痛药生产的药物（下文中简称本发明药物）可采用各种广泛的形式，但较适合口服给药且，在这种情况下虽然也可采用体积形式如糖浆，悬浮液或舐膏剂，最优选以单位剂量形式。当药物是以单位剂量形式时，它可以以例如片剂或装填的胶囊（装有液体填塞物或颗粒或固体填塞物）形式。该单位剂量形式可配制成施药后即刻释放有效成分或可以改进成延迟或持续释放或，实际上即刻和延迟或持续释放两者的组合。
用作包括在控制释放基质中的适合材料包括，例如
（a）亲水或疏水聚合物，诸如树胶，纤维素酯，纤维素醚，蛋白衍生物，尼龙丙烯酸树脂，聚乳酸，聚氯乙烯，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和纤维素乙酸邻苯二甲酸酯。这些聚合物中，优选纤维素醚，特别是取代的纤维素醚诸如烷基纤维素（如乙基纤维素），C1-C6羟基烷基纤维素（如羟丙基纤维素和特别是羟乙基纤维素）和丙烯酸树脂（例如异丁烯酸酯如异丁烯酸共聚物）。控释基质可以适宜地含有1%至80%（按重量计）的亲水或疏水聚合物。
（b）可消化的长链（C8-C50，特别是C8-C40），取代或未取代碳氢化合物，如脂肪酸，氢化植物油如Cutina（商标），脂肪醇（如十二烷醇，十四烷醇，十八烷醇，十六烷醇或优选十六-十八烷醇），脂肪酸甘油酯例如单硬脂酸甘油酯，矿物油和蜡（如蜂蜡，糖蜡，蓖麻蜡或加洛巴蜡）。优选具有熔点为25℃和90℃之间的碳氢化合物。这些长链碳氢材料中，优选脂肪（脂族）醇。基质含有可达60%（按重量计）的至少一种可消化的长链碳氢化合物。（c）聚亚烷基二醇。基质含可达60%（重量比）的至少一种聚亚烷基二醇。
适合的基质包括一种或多种纤维素醚或丙烯酸树脂，一种或多种C12-C36，优选C14-C22脂肪醇和/或一种或多种氢化植物油。
特别适合的基质包括一种或多种烷基纤维素，一种或多种C12-C36，优选C14-C22脂肪醇和可选择的一种或多种聚亚烷基二醇。
优选基质含有0.5%至60%，特别是1%至50%（按重量计）的纤维醚。
丙烯酸树脂优选异丁烯酸酯如异丁烯酸共聚物USNF A型（Eudragit L,商标），B型（Eudragit S,商标），C型（Eudragit L100-55，商标），Eudragit NE 30D，Eudragit E，Eudragit RL和Eudragit RS。优选基质含有按重量计0.5%至60%特别是按重量计1%至50%的丙烯酸树脂。
无聚亚烷基二醇时，基质优选含有1%至40%，特别是2%至36%（按重量计）的脂肪醇。当聚亚烷基二醇存在于口服剂量形式中时，脂肪醇和聚亚烷基二醇合重优选占基质的2%至40%，特别是2%至36%（按重计）。
聚亚烷基二醇可以是，例如，聚丙二醇或，优选聚乙二醇。至少一种聚亚烷基二醇的数均分子量优选为200和15000特别400和12000之间。
采用常规制药技术如湿法造粒，干混，干法造粒或共沉淀将活性成分分散入控释体系便可容易地制备出含有控释基质的药物。
将一种或多种活性成分与团成球状剂如微晶纤维素一起团成球状也可生产出维持释放剂型。另外，活性成分可以熔化成丸状与疏水可融载体结合，载体如氢化蓖麻油，氢化植物油，蜂蜡或卡洛巴蜡。如果需要，可与该可融载体一起使用溶解释放控制剂，这样的例子包括水溶有机材料如聚亚烷基二醇或粉状固体如磷酸二钙。
任一具体剂量形式中NSAID和类鸦片止痛药的含量取决于一些变数包括所期的每日服用剂数和所期的每日剂量。
NSAID/类鸦片止痛药组合的效果已由动物试验证实。
通过注射辅药材料入大鼠尾的基部在14组鼠（每组n=6）诱导多关节炎。两个自然组用作对照（每组n=6）。各组以高或低剂量从第0天或辅助疾病的临床症状刚开始显现时接受不同的治疗法，即消炎痛，吗啡或组合（即吗啡+消炎痛）。关节炎对照组在实验过程里不接受治疗。实验期间每天测量足垫直径和临床分。第21天将鼠杀死并放射照影其后肢。
实验例1
将重200-300g的雄性Wistar大鼠，一组6只养在笼中，保持20℃温度，光照12小时，每周清洁一次并随意饲喂实验室饲料和水。
通过皮内对鼠尾基部注射一次0.1mull的10mg/mull辅药悬浮液（溶于消毒石蜡油，加热杀死结核杆菌）诱导急性多关节炎。无疾患的动物用作对照。
用于研究的排除标准是致死，毛皮差，流鼻涕和腹泻。
通过每天给药实行两种实验药物，吗啡和消炎痛的长期施药。
1）将溶于0.1%偏硫酸氢钠的吗啡（Martindale Pharmaceuticals）稀释至5ml/ml和溶于0.9%消毒盐水吗啡被稀释至0.5ml/ml。该吗啡以药团通过腹腔内注射施用。
2）在2%碳酸氢钠中制备消炎痛（Sigma），2.5mg/ml和0.5mg/ml溶液。然后将PH调至7。该消炎痛以药团经口服施用。
将鼠分成下列实验组。
A高剂量组
组1临床上明显的疾病开始起施用吗啡5mg/kg/天。
组2临床上明显的疾病开始起施用消炎痛2.5mg/kg/天。
组3临床上明显疾病开始起施用吗啡5mg/kg/天和消炎痛2.5mg/kg/天。
组4关节炎对照组。
组5无疾患对照组。
B低剂量组
组6临床上明显的疾病开始起施用吗啡0.5mg/kg/天。
组7临床上明显疾病开始起施用消炎痛0.5mg/kg/天。
组8临床上明显的疾病开始起施用吗啡0.5mg/kg/天和消炎痛0.5mg/kg/天。
组9关节炎对照组。
组10无疾患对照组。
疾病分析
整个21天期间每天检测大鼠的下列参数：
（a）临床分
如下所述对鼠进行临床评分：
临床0分=无炎症
临床1分=足轻微红肿
临床2分=足肿大使得腱不再可见
临床3分=显著炎症和踝关节变形
（b）后肢足垫直径
用游标卡尺在鼠后肢指定的高度/点测量两只后肢足垫直径（以毫米计）。
（c）放射学评价
采用固定器，将后肢暴露于40kvp的X射线源25分钟（5×5分钟照射）。冲洗X胶片，固定，然后置于幻光片中，用投影仪观察评价。
对后腿的各放射照片，盲目地评定下列参数的存在和严重度。
1）骨骼矿化
0级正常
1级只有轻微近关节骨质疏松
4级严重骨质疏松伴有病理骨折。
2）侵蚀
0级无侵蚀
1级关节表面角上有一点骨不规则
4级关节表面完全破损
3）骨膜炎
0级无骨膜炎
1级涉及远侧胫骨或附骨的足底面的骨膜下新骨的薄软层
4级包裹整个关节区的严重不规则骨穿孔
4）轻骨空间
0级正常
1级轻微关节空间变窄
4级轻骨骨关节强硬和破损
5）软组织肿大
0级正常
1级轻微特殊软组织肿大。
对各放射照片盲目地给出上述五种参数的存在和严重度分数。
对上述五种可能的发现的每一种定出0至4级（0等于正常而4等于如上规定的严重变化），由此得任一只给定鼠的各单项级分总和的总分。因而任一鼠可能得到的最高总分为20。
所得结果图示于附图的图1-6中
实施例2
进一步的辅助关节炎研究采用了与实验例1类似的方案进行（另参见“Models for Arthritis,the search for antinarthritic drugs”ChapterI,Billingham M.E.T.,1990 pp 147,Pergammon Press）。评价吗啡和消炎痛单独或组合施用对临床分和关节直径;和放射学和组织学分的作用。此研究的结果示于图7和8中。
与未治疗的关节炎组或用每种化合物分别治疗的组相比，组合治疗（消炎痛0.5mg/kg/天加吗啡0.25;0.50;1.00和2.00mg/kg/天）产生明显抑制的临床分图7a，关节直径图7b，放射学分图8a和组织学分图8b。可以相信，协同作用与相加效力一起作用。
可观察到吗啡施用的整个范围里都出现组合治疗对关节炎疾病参数的抑制作用。
实验例3
进行mBSA研究（Breckertz D. et al.Arthritis and Rheumatism,Vol 20,pp 841-850，1977）以确定类鸦片和非类固醇消炎药对滑液小管反应的作用和是否这些化合物的组合治疗会具有对此参数具有抑制效果。评价吗啡，可待因，消炎痛和布洛芬单独或组合给药对基础外渗物的影响。
如图9a中所示，与未治疗动物相比，吗啡和消炎痛产生对基础血浆外渗物并不令人满意的显著的抑制，而与之相反，组合治疗给出对基础血浆外渗物的明显抑制。设定剂量为0.5mg/kg/天消炎痛和1.0mg/kg/天吗啡。正如可见到的，组合治疗与每种药物个别施用相比在降低基础血液外渗物上更有效。
如图9b中所示用口服可待因和布洛芬组合治疗也产生明显抑制的基础血液外渗物，结果与那些用吗啡和消炎痛所获得的相仿。采用的剂量为2.5mg/kg/天磷酸可待因和5mg/kg/天布洛芬。
上面的实验研究证明实用非类固醇消炎药和类鸦片药，例如，吗啡和消炎痛与可待因和布洛芬的组合治疗可以基本上抑制关节炎疾病加重。
具体地，类鸦片和非类固醇之间的效应已发现出现在外围组织，且意外低剂量的口服类鸦片和非类固醇消炎药可以产生令人惊奇的有益临床作用。
为了更好地理解本发明，仅以说明的方式给出根据本发明制备的下列实施例。
实施例1
mg/胶囊
消炎痛 10.0
硫酸吗啡 20.0
乳糖 118.5
滑石 0.75
胶态无水硅胶 0.75
总计 150.0
实施例2
mg/胶囊
二氯苯胺苯乙酸钠 75.0
磷酸可待因 37.5
乳糖 85.5
滑石 1.0
胶态-无水硅胶 1.0
总计 200.0
实施例3
mg/胶囊
布洛芬 300.0
磷酸可待因 15.0
乳糖 81.0
滑石 2.0
胶态无水硅胶 2.0
总计 400.0