《用于治疗HCV的组合物和方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《用于治疗HCV的组合物和方法.pdf（48页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104039319A43申请公布日20140910CN104039319A21申请号201280058114022申请日2012112761/564,50020111129USPCT/US2012/05562120120914US61/707,45920120928US13/661,50920121026USA61K31/4196200601A61K31/513200601A61P31/14200601A61K9/2020060171申请人吉利德法莫赛特有限责任公司地址美国加利福尼亚州福斯特市72发明人达瑞尔G克利里查尔斯J雷诺兹米利亚姆米歇尔贝里罗伯特G海因兹威廉T西蒙兹亚。
2、德里安S雷莫红梅克里斯蒂M赫布纳雷扎奥里亚瓦希德齐亚迪米特里奥斯史特凡尼迪斯罗克纳卡帕克达曼梅丽莎珍卡斯蒂尔74专利代理机构广州华进联合专利商标代理有限公司44224代理人郑小粤54发明名称用于治疗HCV的组合物和方法57摘要本发明公开了一种用于治疗丙肝病毒HCV感染的组合物和单位剂型以及用于制备所述组合物和单位剂型的方法，所述组合物和单位剂型包含GS7977和至少一种药物学上可接受赋形剂的。本文还公开了一种治疗丙肝病毒感染患者优选地是人的方法，所述方法包括将有效量的GS7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括给予患者包含有效量的GS7977和有效量的病毒唑的无干扰素。
3、治疗方案。在特定的方面，所述方法足以在时间段结束后至少12周在患者中产生不可检测含量的HCVRNA。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014052786PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0666052012112787PCT国际申请的公布数据WO2013/082003EN2013060651INTCL权利要求书4页说明书40页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书40页附图3页10申请公布号CN104039319ACN104039319A1/4页21一种药物组合物，其包含A约25至约35W/W的GS7977；和B至少一种药物学可接。
4、受赋形剂。2根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约30至约35W/W的GS7977。3根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约30W/W的GS7977。4根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约33W/W的GS7977。5根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含晶体GS7977。6根据权利要求5所述的组合物，其中所述晶体GS7977具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约152、75、96、167、183和222；250、73、94和181；349、69、98、198、206、247和261；469、98、197、206和246；550、68、199、206、。
5、209和249；652、66、71、157、191和250；或761、82、104、127、172、177、180、188、194、198、201、208、218和233。7根据权利要求6所述的组合物，其中所述晶体GS7977具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约150、73、94和181；或261、82、104、127、172、177、180、188、194、198、201、208、218和233。8根据权利要求5所述的组合物，其中所述晶体GS7977具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约150和73；或261和127。9根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂。
6、包含稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。10根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含选自由磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸三钙，及其组合组成的组的稀释剂。11根据权利要求10所述的组合物，其中所述稀释剂选自由甘露糖醇、微晶纤维素，及其组合组成的组。12根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含崩解剂，所述崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠，及其组合组成的组。13根据权利要求12所述的组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维。
7、素钠。14根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含助流剂，所述助流剂选自由胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物，及其组合物组成的组。15根据权利要求14所述的组合物，其中所述助流剂是胶体二氧化硅。权利要求书CN104039319A2/4页316根据权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石，及其组合组成的组。17根据权利要求16所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。18根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含包衣剂。19根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种药物。
8、学可接受赋形剂包含A约55W/W至约65W/W的稀释剂；B约25W/W至约75W/W的崩解剂；C约025W/W至约075W/W的助流剂；和D约125W/W至约175W/W的润滑剂。20根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含A约30W/W的甘露糖醇和约30W/W的微晶纤维素；B约5W/W的交联羧甲基纤维素钠；C约05W/W的胶体二氧化硅；和D约15W/W的硬脂酸镁。21根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含A约33W/W的晶体GS7977；B约30W/W的甘露糖醇和约30W/W的微晶纤维素；C约5W/W的交联羧甲基纤维素钠；D约05W/W的胶体二氧化硅；和E约。
9、15W/W的硬脂酸镁。22根据权利要求21所述的组合物，其中所述晶体GS7977具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约150、73、94和181；或261、82、104、127、172、177、180、188、194、198、201、208、218和233。23根据权利要求21所述的组合物，其中所述晶体GS7977具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约150和73；或261和127。24一种单位剂型，其包含A约400MG的GS7977；和B至少一种药物学上可接受的赋形剂。25根据权利要求24所述的单位剂型，其包含晶体GS7977。26根据权利要求25所述的单位剂型，其中所述晶体GS79。
10、77具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约152、75、96、167、183和222；250、73、94和181；349、69、98、198、206、247和261；469、98、197、206和246；权利要求书CN104039319A3/4页4550、68、199、206、209和249；652、66、71、157、191和250；或761、82、104、127、172、177、180、188、194、198、201、208、218和233。27根据权利要求25所述的单位剂型，其中所述晶体GS7977具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约150、73、94和181；或261、82、。
11、104、127、172、177、180、188、194、198、201、208、218和233。28根据权利要求25所述的单位剂型，其中所述晶体GS7977具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约150和73；或261和127。29根据权利要求24所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。30根据权利要求29所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含稀释剂，所述稀释剂选自由磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸三钙，及其组合组成的组。31根据权利要求30所述的单位剂型，其中所述稀释。
12、剂选自由甘露糖醇、微晶纤维素，及其组合组成的组。32根据权利要求29所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含崩解剂，所述崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠，及其组合组成的组。33根据权利要求32所述的单位剂型，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。34根据权利要求29所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含助流剂，所述助流剂选自由胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物，及其组合物组成的组。35根据权利要求34所述的单位剂型，其中所述助流剂是胶体二氧化硅。36根据权利要求29所述的单位剂型，其中所述至少一。
13、种药物学可接受赋形剂包含润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石，及其组合组成的组。37根据权利要求36所述的单位剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。38根据权利要求24所述的单位剂型，其进一步包含包衣剂。39根据权利要求24所述的单位剂型，其中所述至少一种药物学可接受赋形剂包含A约660MG至约780MG的稀释剂；B约30MG至约90MG的崩解剂；C约3MG至约9MG的助流剂；和D约15MG至约21MG的润滑剂。40根据权利要求24所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含A约400MG的晶体GS7977；B约360MG的甘露糖醇和约356MG的微晶纤维素；C约。
14、60MG的交联羧甲基纤维素钠；权利要求书CN104039319A4/4页5D约6MG的胶体二氧化硅；和E约18MG的硬脂酸镁。41根据权利要求40所述的单位剂型，其中所述晶体GS7977具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约150、73、94和181；或261、82、104、127、172、177、180、188、194、198、201、208、218和233。42根据权利要求40所述的单位剂型，其中所述晶体GS7977具有XRPD2反射，所述XRPD2反射在约150和73；或261和127。43根据权利要求24所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含胶囊或片剂。44一种用于制备包含约400M。
15、GGS7977的片剂的方法，其包括将颗粒内组合物和颗粒外组合物混合，以获得混合的组合物；将所述混合的组合物压制，以获得片剂组合物；和可选将所述片剂组合物包衣；其中，所述颗粒内组合物包含GS7977、第一种颗粒内稀释剂、可选第二种颗粒内稀释剂、颗粒内崩解剂、颗粒内助流剂和颗粒内润滑剂；和所述颗粒外组合物包含第一种颗粒外稀释剂、可选第二种颗粒外稀释剂、颗粒外助流剂、颗粒外崩解剂和颗粒外润滑剂。45根据权利要求44所述的方法制得的包含约400MGGS7977的片剂组合物。46一种治疗感染丙肝病毒的人的方法，包括将根据权利要求1所述的组合物给药于人。47根据权利要求46所述的方法，其中将根据权利要求1。
16、所述的组合物结合病毒唑给药于人。48一种治疗感染丙肝病毒的人的方法，包括将根据权利要求24所述的单位剂型给药于人。49根据权利要求48所述的方法，其中将根据权利要求24所述的单位剂型结合病毒唑给药于人。50根据权利要求49所述的方法，其中将根据权利要求24所述的单位剂型结合病毒唑给药于人，作为无干扰素治疗方案的部分。51根据权利要求1所述的组合物用于治疗需要的人的丙肝病毒感染的用途。52根据权利要求51所述的用途，其中将根据权利要求1所述的组合物结合病毒唑给药于人。53根据权利要求24所述的单位剂型用于治疗需要的人的丙肝病毒感染的用途。54根据权利要求53所述的用途，其中将根据权利要求24所述。
17、的单位剂型结合病毒唑给药于人。55根据权利要求54所述的用途，其中将根据权利要求24所述的单位剂型结合病毒唑给药于人，作为无干扰素治疗方案的部分。权利要求书CN104039319A1/40页6用于治疗HCV的组合物和方法技术领域0001本文公开了一种用于治疗丙肝病毒HCV感染的组合物和单位剂型以及用于制备所述组合物和单位剂型的方法，所述组合物和单位剂型包含GS7977和至少一种药物学上可接受赋形剂。本文还公开了一种治疗丙肝病毒感染患者优选地是人的方法，所述方法包括将有效量的GS7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括给予患者包含有效量的GS7977和有效量的病毒唑的无。
18、干扰素治疗方案。在特定的方面，所述方法足以在时间段结束后至少12周在患者中产生不可检测含量的HCVRNA。背景技术0002丙肝病毒“HCV”感染是导致相当大数量的受感染个体的慢性肝病如，肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题，世界卫生组织估算为约3的世界人口世界卫生组织，丙肝2002。根据美国疾病控制与预防中心，HCV是美国最常见的血源性感染，估算单独在美国就有32百万人18受到慢性感染美国疾病控制与预防中心，肝炎病毒监视美国，2010；美国疾病控制和预防中心，发病率和死亡率周报70175375392011年5月6日。估算全世界150180百万个体受到HCV的慢性感染，每年有3至4百万人感染世界卫生组。
19、织，丙肝，FACTSHEETNO1642012年7月；GHANY等，HEPATOLOGY200949413351374。一旦受到感染，约20的人能够清除病毒，但剩余的可能终生携带HCV。百分之十至二十的慢性感染个体最终形成肝损坏性肝硬化或癌症NAGGIE等，JANTIMICROBCHEMOTHER20106520632069。病毒性疾病通过污染的血液和血液制品、污染的针的非肠道传播，或从感染的母体或携带母体通过性和垂直地传递给她们的后代。0003HCV病毒粒是包被的正链RNA病毒，具有约9600碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，其编码约3,010个氨基酸的聚蛋白。HCV基因的蛋白产物由结构蛋白C。
20、、E1和E2以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B，以及NS5A和NS5B组成。认为非结构“NS”蛋白提供了用于病毒复制的催化机制。NS3蛋白酶从聚蛋白链释放NS5B，RNA依赖性RNA聚合酶。HCVNS5B聚合酶是从作为HCV复制循环中的模板的单链病毒RNA合成双链RNA所需的。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合物中的必需组分KISHI等，HEPATOLOGY19992912271235；VLOHMANN等，VIROLOGY1998249108118。HCVNS5B聚合酶的抑制防止了双链HCVRNA的形成，因此构成了具有吸引力的研发HCV特异性抗病毒治疗的方法。0004现在已。
21、经鉴定了多种潜在用于直接作用抗病毒剂如抗HCV治疗剂的药物研发的分子靶标，包括但不限于，NS2NS3自体蛋白酶、N3蛋白酶、N3螺旋酶和NS5B聚合酶。RNA依赖性RNA聚合酶是单链、正义、RNA基因组的复制必需的，并且这种酶已经在药物化学家中引起了显著的兴趣。另一种HCV的辅助蛋白称为NS5A。NS5A非结构蛋白是磷蛋白，没有明显的酶活性；然而，其作为细胞途径的多功能调节剂，所述细胞途径包括宿主细胞生长、免疫性和先天免疫性，以及病毒复制APPEL等，JVIROL20057931873194；EVANS等，PROCNATLACADSCIUSA20041011303813043；GALE说明书C。
22、N104039319A2/40页7等，NATURE2005436939945；GALE等，VIROLOGY1997230217227；GHOSH等，JGENVIROL199980PT511791183；NEDDERMANN等，JVIROL19997399849991；POLYAK等，HEPATOLOGY19992912621271；SHIMAKAMI等，JVIROL20047827382748；SHIROTA等，JBIOLCHEM20022771114911155；和TAN等，PROCNATLACADSCIUSA19999655335538。NS5A通过其N端两性螺旋与宿主细胞膜相连，其中所述。
23、N端两性螺旋是复制复合物的一部分ELAZAR等，JVIROL2004781139311400和PENIN等，JBIOLCHEM20042794083540843。最近的研究表明NS5A组织成三个结构域N端结构域中的头213个氨基酸构成结构域I，并且含有锌结合基序，表明该蛋白是锌金属蛋白，而结构域II和III在蛋白的C端区TELLINGHUISEN等，JBIOLCHEM20042794857648587和TELLINGHUISEN等，NATURE2005435374379。NS5A以两种磷酸化形式存在56KD的基础形式和58KD的超磷酸化形式。该蛋白在特定的位点通过宿主细胞激酶磷酸化，主要在结构。
24、域II和III内的丝氨酸残基上IDE等，GENE1997201151158；KANEKO等，BIOCHEMBIOPHYSRESCOMMUN1994205320326；KATZE等，VIROLOGY2000278501513；REED等，JBIOLCHEM19992742801128018；REED等，JVIROL19977171877197；和TANJI等，JVIROL19956939803986。0005最初批准的用于慢性HCV感染治疗的注意标准“SOC”是使用单独使用的PEG化干扰素2A或PEG化干扰素2B总称为“PEG化干扰素”或“PEG”或结合病毒唑“RBV”的联合治疗。用于慢性丙肝治。
25、疗的主要目标是持续的病毒学应答“SVR”，这指的是治疗后持续一定的时间段维持不可检测的血清HCVRNA水平。包括年龄、体重、种族和晚期纤维化的宿主因素影响治疗结果DIENSTAG和MCHUTCHISONGASTROENTEROLOGY2006130231264和MISSIHA等，GASTROENTEROLOGY200813416991714，但是差的应答预测。相反，如基因型以及治疗时的病毒应答模式这样的病毒因素可以用于确定治疗成功的可能性并单独地指导治疗持续时间，并且已经证明了它们在临床实践中是非常有用的GE等，NATURE2009461399401。0006尽管一些病人对SOC治疗存在令人鼓。
26、舞的应答，但在丙肝病毒感染病人中对PEG化干扰素/病毒唑联合治疗的整体应答仅有约50。对于用延长持续时间4872周的PEG化干扰素/病毒唑疗法治疗的1基因型HCV感染的病人，SVR率100强协同作用50和100中等协同作用说明书CN104039319A3329/40页3425和50较小协同作用25AND25叠加25AND50较小拮抗作用50AND100中等拮抗作用100强拮抗作用0238GS7977结合病毒唑显示出35332NM2的协同作用体积，表明了协同相互作用。分析GS7977和病毒唑的组合作用的细胞毒性研究显示出在最高组合药物浓度下高于85的细胞生活力320NMGS7977、1600NM。
27、病毒唑、14044对细胞生长的抑制还可以参见HEBNER等，第63版，ANNUALMEETINGOFTHEAMERICANASSOCIATIONFORTHESTUDYOFLIVERDISEASE，POSTER1875，2012年11月12日。这些发现支持结合病毒唑给药的GS7977与GS7977或病毒唑单一疗法相比获得增强的病毒抑制的潜能。0239S282T突变体对GS7977、病毒唑以及GS7977和病毒唑组合的体外易感性0240体外研究已经表明S282T是HCV基因型1A、1B和2A复制子细胞中GS7977选择的主要突变LAM等，JVIROLOGY201185231233412342；LA。
28、M等，ANTIMICROBAGENTSCHEMOTHER201256633593368。通过1AH77、1BCON1和2AJFH1亚基因组复制子中的定点突变形成了NS5B中的S282T突变。含有2B、3A、4A、5A或6ANS5B的基于1BCON1的嵌合复制子也进行了工程化，以携带S282T突变参见WONG等，VIROLOGY20124295762。在瞬时复制子试验中测定了S282T对GS7977和病毒唑的复制能力和药物易感性。通过在单独或组合存在GS7977和病毒唑的情况下，在GT2A中的50S282T和50WT混合物中传代，来进一步研究S282T和野生型WTNS5B对GS7977和病毒唑的。
29、易感性。通过深度测序评估了突变体和WT的相对百分比。0241对于所有七个基因型，将NS5BS282T突变引入1B、1A、2A、2B、3A、4A和5AHCV复制子中导致了对GS7977的易感性降低，与来自相应基因型的野生型相比，产生了2至16倍的EC50值的增加。令人惊讶地，对于这七个基因型，S282T复制子对于使用病毒唑的处理比其相应的野生型敏感3至10倍。由于低信噪比，针对基因型6AS282T突变体没有计算EC50值；基因型6A突变体没有充分复制以获得药物易感性数据。这些研究的结果呈现于以下的表7和图2中。0242表7基因型16复制子中相对S282T突变的GS7977和病毒唑的抗病毒活性02。
30、43说明书CN104039319A3430/40页350244GT2A复制子中的长期传代研究揭示了单独的GS7977呈现出WT比S282T更高的抑制，十五天中形成了92突变S282T的群。单独的病毒唑抑制S282T高于WT，十五天后形成了96WT的群。GS7977和病毒唑的组合也择优地抑制S282T超过WT，在三十天处理后形成了91WT的群。传代研究的结果呈现于图3中也可以参见HAN等，第63版，ANNUALMEETINGOFTHEAMERICANASSOCIATIONFORTHESTUDYOFLIVERDISEASES,POSTER1078，2012年11月11日。0245因此，尽管S282。
31、T复制子已经显示出在体外给予降低的对GS7977的易感性，但突变体复制子已经证明了对病毒唑提高的易感性优于野生型，表明用GS7977和病毒唑的组合治疗CHC与使用单独的GS7977的单一疗法相比，可以导致降低的病毒突破和抗性的发生率。就防止或延迟S282T突变体的突现而言，S272T突变体对病毒唑的超敏感性可以给包含GS7977和病毒唑的组合治疗提供另外的优点。0246人临床研究中的HCVRNA的定量0247使用标准化的自动化RNA提取系统以及标准化的对照和校准器，使用AMPLIPREP/HCV试验，进行了用于临床试验的定量HCVRNA测试。建立的试验的LOD为15IU/ML使用WHO标准，由。
32、95命中率来限定。使用血清样品来测量HCVRNA水平。0248US2010/0226885US12/376,180，将其通过引用并入，也公开了一种使用RTPCR测量HCVRNA水平，以测量患者是否获得了HCV阴性状态。0249治疗方案P79770221和PROTON临床研究02502A期、3组安慰剂对照研究P79770221评估了GS7977100MG、200MG或400MGQD结合PEG化干扰素和病毒唑对未治疗过的GT1HCV患者持续4周的治疗，接着用SOCPEG化干扰素和病毒唑再治疗44周。对所有三个GS7977治疗组观察到了高说明书CN104039319A3531/40页36RVR889。
33、4。接着中断GS7977,抗病毒应答的持续时间SVR12和SVR24在400MG治疗组中是最高的分别为867和800。对于接受了200MGGS7977治疗方案的病人，SVR12和SVR24比例分别为722和833，并且不能获得SVR的大部分GS7977治疗的病人接受了100MGQD剂量的GS7977。02512B期PROTON研究评估了使用GS7977、PEG化干扰素和病毒唑组合的治疗，使用200MG和400MG日剂量水平的GS7977，持续12周，接着长达另外36周的使用SOCPEG化干扰素和病毒唑的治疗。与停止GS7977400MG剂量水平后同时仍然接受PEG化干扰素/病毒唑治疗没有病毒突。
34、破相比，更大数量的患者在停止GS7977200MG剂量水平后经历了病毒突破，尽管同时仍然接受PEG化干扰素/病毒唑治疗。0252之前的研究表明与200MG日剂量水平相比，GS7977400MG日剂量水平增强的功效。治疗方案ELECTRON临床研究0253正在进行的2A期ELECTRON临床研究评估了在患有GT1、GT2或GT3HCV感染患者中GS7977400MGQD结合使用或不适用病毒唑和/或PEG化干扰素持续8或12周。预备数据证明了用GS7977和病毒唑组合治疗的未治疗过的GT2或GT3HCV病人100的SVR12，与PEG化干扰素的存在无关，以及接受了用GS7977和病毒唑组合治疗的未。
35、治疗过的GT1HCV病人84的SVR12。比较起来，接受GS7977单一疗法的未治疗过的GT2/GT3HCV病人只有60获得了SVR12。0254ELECTRON试验的部分1评估了GS7977400MGQD仅结合病毒唑RBV1000/12000MG重量，BID的12周方案，并且，在分开的方案中，在患有HCVGT2或GT3的未治疗过病人中使用4、8或12周缩短的PEG化干扰素的持续时间0255组1GS7977400MGQD和RBV1000/1200MGBID，持续12周无PEG化干扰素GT2/GT3未治疗过；和0256组2、3、4GS7977400MGQD和RBV1000/1200MGBID，持。
36、续12周，PEG180G每周仅14周/PEG180G每周仅18周/PEG180G每周112周GT2/GT3未治疗过的。0257在ELECTRON试验的部分2中，另外30名病人参加了GS7977单一疗法的试探性方案，并且使用了缩短持续时间的GS7977、RBV和PEG组合的总治疗0258组5GS7977400MGQD单一疗法，持续12周GT2/GT3未治疗过的；0259组6GS7977400MGQD，以及PEG180G每周和RBV1000/1200MGBID，持续8周GT2/GT3未治疗过的；和0260组7GS7977400MGQD和RBV1000/1200MGBID，持续12周GT1无应答者。。
37、0261在ELECTRON试验的部分3中，在患有HCVGT1的未治疗过病人和患有HCVGT2或HCVGT3的经历过治疗的病人中，探究了另外两个无PEG化干扰素方案0262组8GS7977400MGQD和RBV1000/1200MGBID持续12周GT1未治疗过的；和0263组9GS7977400MGQD和RBV1000/1200MGBID持续12周GT2/GT3经历过治疗的。0264在ELECTRON试验的部分4中，加入了另外两个无PEG化干扰素的方案0265组10GS7977400MGQD和RBV1000/1200MGBID持续8周GT2/GT3未治疗过说明书CN104039319A3632。
38、/40页37的；和0266组11GS7977400MGQD和RBV800MGBID持续12周GT2/GT3未治疗过的。0267将无应答者限定为用PEG化干扰素和病毒唑治疗至少12周后，从基线HCVRNA的下降定量极限“LOQ”，和3治疗结束时HCVRNALOQ复发。0269以下呈现了ELECTRON试验的初步结果。0270ELECTRON组19的病人群和人口统计概括于以下的表8A和8B。0271表8AELECTRON病人人口统计组1502720273表8BELECTRON病人人口统计组69说明书CN104039319A3733/40页3802740275关于具有低于检测限LOD的HCVRNA含。
39、量的病人百分比，针对未治疗过的HCVGT2/GT3组15的病人结果的概述提供于表9中。0276表9ELECTRON组15病人结果02770278从表9可以看出，在整个治疗阶段过程中使用或未用PEG，用GS7977和RBV治疗的所有未治疗过的HCVGT2和GT3病人组14都不具有可检测含量的HCVRNA。所有这样用GS7977和RBV组合治疗的病人使用或未用PEG在治疗终止后12周和24周时不具有可检测的HCVRNA含量。0279表9还显示了所有接受12周GS7977400MGQD单一疗法组512周的HCVGT2/GT3未治疗过病人在整个治疗阶段过程中不具有可检测含量的HCVRNA。然而，只有6。
40、0的接受GS7977单一疗法的病人获得了SVR12和SVR24。0280比较组1GS7977RBV和组5GS7977单一疗法，GS7977和病毒唑的组合似乎提供了SVR4、SVR8、SVR12和SVR24比例的协同增加，因为已经报道了单独的病毒唑说明书CN104039319A3834/40页39对HCVRNA水平具有很少的作用到没有作用。0281表10提供了对于接受400MGQDGS7977和1000/1200MGBID基于重量RBV组合的病人组1，治疗后W24，未治疗过的HCVGT2/GT3病人N10持续长达12周的治疗时间12周的平均HCVRNA值LOG10IU/ML。表10还提供了对于仅。
41、接受12周400MGQDGS7977方案的病人组5，对于未治疗过的HCVGT2/GT3病人N10治疗12周时间的平均HCVRNA值LOG10IU/ML。术语“D16H”和“D112H”是指在第1天给药后第1天分别在6H和12H记录的所进行的测量。表10中呈现的数据还在图1中进行了说明。0282表10ELECTRON组1和5HCVRNA值LOG10IU/ML02830284表10和图1中的数目清楚地显示出用GS7977和RBV组合以上述含量治疗HCVGT2/GT3未治疗过的病人导致治疗阶段的第412周期间平均HCVRNA水平低于检测限，以及SVR12。该数据还显示出平均HCVRNA值低于接受GS。
42、7977单一疗法的病人的治疗阶段第312周期间的检测限。然而，表10和图1还说明了接受GS7977和病毒唑组合12周的病人组1与接受GS7977单一疗法的病人组5相比，在治疗停止后12周维持了较低的平均HCVRNA水平。0285这些结果证明了GS7977和病毒唑的组合是有利的，因为病人不需要接受PEG化干扰素治疗就可以治疗HCV，并且获得的高比例的SVR12。0286关于具有低于检测限LOD的HCVRNA含量的病人百分比，对于所有九个完全记录的ELECTRON试验群的初步病人结果的概述概括于表11中。说明书CN104039319A3935/40页400287表11ELECTRON组19病人结果。
43、028802890290表11中的数据表明了用GS7977400MGQD和RBV组合治疗时，对于患有HCVGT2/GT3未治疗过的病人组14，6的100SVR12比例，与PEG化干扰素的存在无关。表11中的数据还表明了在PEG化干扰素不存在的情况下，用GS7977和RBV组合治疗的HCVGT1的病人组8的84SVR12比例。相反，对于GT2/GT3未治疗过的病人，使用GS7977的单一疗法组5产生了60的SVR12比例。0291所有参与组10的病人未治疗过的GT2/GT3HCV患者的8周GS7977病毒唑组合疗法获得了快速病毒唑应答，并且不存在中止或治疗中突破。0292通过给药有效量的GS79。
44、77，单独或结合有效量的RBV，治疗患有HCV的患者，意味着可以避免通常与PEG化干扰素相关的副作用。表12呈现了ELECTRON组19任一个治疗组中至少15患者中报道的不利事件。0293表12任一个治疗中至少15患者中报道的ELECTRON组19不利事件0294说明书CN104039319A4036/40页410295说明书CN104039319A4137/40页420296表12中的数据揭示了与还涉及PEG化干扰素的治疗方案组2、3、4相比，针对涉及GS7977和病毒唑组合的治疗方案组1，7，8，9，对于各种不利事件类型，记载的发生率较低。例如，对于结合GS7977和病毒唑的无干扰素治疗方。
45、案，记载了以下不利事件降低的比例血液和淋巴系统失调包括贫血；疼痛和受寒；代谢和营养失调包括降低的食欲；肌肉骨骼和结缔组织失调包括肌痛、背痛和关节痛；神经系统失调包括头说明书CN104039319A4238/40页43痛和头昏；精神失调包括失眠；呼吸、胸和纵膈失调包括呼吸困难；以及皮肤和皮下组织失调包括瘙痒、皮肤干和秃头。0297以下表13中的数据揭示了与接受包括PEG化干扰素的治疗方案的组2、3、4和6相比，对于无干扰素组1、5、7、8和9，等级3和等级4血液学异常降低的频率0298表13ELECTRON组19报道的等级3/4血液学异常02990300其他结果，在此未显示，表明了ELECTRO。
46、N组15在治疗阶段期间12周，所有病人中的ALT水平的快速正常化，并且在一定程度上可利用数据，在治疗阶段结束后持续了一段时间。0301人临床研究中的GS7977抗药性0302迄今为止，在使用GS7977治疗过程中没有观察到病毒学突破，表明对抗药性具有高的屏障。在涉及单独的GS7977或结合病毒唑和/或PEG化干扰素的P79770221、PROTON、ELECTRON组19和ATOMIC2期人临床研究中，621名病人中的53名在停止包含GS7977的治疗后，经历了病毒复发。病毒复发样品的群测序表明仅在53名病人的一名中检测到了S282T，其是GT2B，并且在完成12周GS7977单一疗法后4周复。
47、发的。深度测序说明书CN104039319A4339/40页44揭示了复发时该GT2B病人中的99S282T。群和克隆表型分析证明了包含GT2BS282T的样品与相应的基线病毒相比，对GS7977的易感性低8至13倍。对于其他52名经历了复发的病人，基线和复发时的深度测序显示出没有S282T，并且通过群或深度测序证实了在其他与GS7977抗药性相关的残基没有特异性的NS5B突变还可以参见SVAROVSKAIA等，第63版，ANNUALMEETINGOFTHEAMERICANASSOCIATIONFORTHESTUDYOFLIVERDISEASES,POSTER753,2012年11月11日。0。
48、303之前说明了GS7977具有高抗药性屏障。值得注意的是，在接受组合GS7977和病毒唑的治疗方案的任何病人中，没有观察到S282T突变。0304对于组合GS7977和病毒唑以及可选的PEG化干扰素的治疗方案，SVR4以及SVR12和SVR24的一致性0305FLORIAN等已经报道了SVR12和SVR14在HCV临床试验包括涉及PEG化干扰素/病毒唑组合治疗的试验以及结合PEG化干扰素、病毒唑和替拉瑞韦或波普瑞韦的治疗方案的大群数据库中是一致的，SVR12具有98的针对SVR24的阳性预测值FLORIAN等，AASLD2011,ABSTRACTLB28；还可以参见MARTINOTPEIGN。
49、OUX等，HEPATOLOGY201051411221126。0306评估了来自接受至少12周GS7977单独或结合病毒唑以及可选的PEG化干扰素治疗的PROTON、ELECTRON和ATOMIC2期研究中的未治疗过的GT1、GT2和GT3病人的HCV数据。只有用400MGGS7977治疗至少12周的具有SVR4和SVR12或SVR4和SVR24数据的病人包括在分析中596名病人中的259名。分析发现了对于获得了SVR4的病人，在所有方案中，SVR4与SVR12和SVR24之间99100的一致性，并且对于其治疗后12周的数据也是可利用的。这些结果表明对于用400MGGS7977和病毒唑并且可选使用PEG化干扰素治疗的GT1、GT3和GT3HCV病人，SVR4与SVR12和SVR24高度一致LAWITZ等，GS7977PHASE2TRIALSCONCORDANCEOFSVR4WITHSVR12ANDSVR24INHCVGENOTYPES13,EASL2012年4月1822日。0307之前表明本文中呈现的SVR数据对于长期SVR比例具有预测值，包括SVR24、SVR。