VR1拮抗剂和COX2抑制剂的协同组合.pdf

本发明涉及香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID或这两种化合物中一种或两种的可药用盐或溶剂化物的协同组合。

1.  香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID或这两种化合物中一种或两种的可药用盐或溶剂化物的协同组合。

2.  依据要求1的协同组合，其中NSAID是COX-2抑制剂。

3.  依据要求1的协同组合，其中COX-2抑制剂选自芦米考昔、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)和2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪，及它们的生理学可接受的盐或溶剂化物。

4.  依据前述权利要求中任意一项的协同组合，其中香草素受体VR-1拮抗剂选自游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物：

其中：
R¹和R²一起是-NH-C(SR⁶)＝N-C(O)-、-NR⁷-C(R⁸)＝N-C(O)-、-N＝C(SR⁹)-NR¹⁰-C(O)-、-NR¹¹-X-NR¹²C(O)-、-NH-X-NH-、-NH-X-N＝C(R¹³)-、-NH-X-NH-CH₂-、-N＝Z-NH-、-N＝Z-NH-CH₂-、-N＝Z-NH-C(O)-和-N＝Z-N＝C(R¹⁴)-，其中X是C(O)、C(S)或C(O)-C(O)；Z是N或CR¹⁵，R⁶是C₁-C₄烷基；R⁷和R⁸各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基或与相邻的原子一起形成5或6元杂环；R⁹和R¹⁰一起是C₁-C₄亚烷基；R¹¹是氢；C₁-C₄烷基；被C(O)OC₁-C₄烷基取代的C₁-C₄烷基；或被C₁-C₄烷基取代的苯基；R¹²是氢、NH₂；C₁-C₄烷基；或被C₁-C₄烷基取代的苯基；R¹³是氢、卤素、NH₂或C₁-C₄烷氧基；R¹⁴是氢、羟基、卤素、NH₂、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；且R¹⁵是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或SCH₂C(O)OC(CH₃)₃；
R³是氢；OH；CN；C₁-C₆烷基；苯基；或C(O)OC₁-C₄烷基；
R⁴是氢；卤素；NH₂；CN；C₁-C₆烷基；被OH取代的C₁-C₆烷基；苯基；被OH、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取代的苯基；苄基；被OH取代的苯甲酰基；或C(O)OC₁-C₆烷基；5或6元的芳族或脂肪族杂环；
R⁵是氢；OH；NH₂；卤素；C₁-C₆烷基；被卤代苄基取代的C₁-C₆烷基；C₃-C₆环烷基；苯基；吡啶基；NHC₁-C₄烷基；或N＝CHN(C₁-C₄烷基)₂；
条件是式I化合物不是吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和6-氯-2-甲基-4-氧代-吡啶并[3，2-d]嘧啶；和
游离形式或盐形式的式(II)化合物：

其中：
R₁是C₁-C₆烷基、(C₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、二-(C₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、(C₁-C₆烷基)氨基或二-(C₁-C₆烷基)氨基；
各R₂独立地是卤素、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、氰基或-C(＝O)-R_2a，其中R_2a是C₁-C₆烷基；
R₃是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、羟基、羟基取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、氰基、-C(＝O)H、苯基、(C₃-C₆环烷基)C₁-C₆烷氧基、(C₁-C₆烷氧基羰基氨基)C₁-C₆烷氧基或(C₁-C₆烷基羰基氨基)C₁-C₆烷氧基；
R₄是羟基、酯化的羟基、醚化的羟基、氨基、(C₁-C₆烷基)氨基、

其中R_4a是C₁-C₆烷基或卤代C₁-C₆烷基，或

其中R_4b是苄基或苯乙基；
R₅是氢或羟基；且
m是1或2。

5.  依据权利要求4的协同组合，其中香草素受体VR-1拮抗剂选自7-叔丁基-6-(4-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮和4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈或其可药用盐或溶剂化物。

6.  包含依据权利要求1至5中任意一项的协同组合与适合的载体或赋形剂的药物组合物。

7.  香草素受体VR-1拮抗剂或其可药用衍生物与NSAID或其可药用衍生物的协同组合在制备用于治疗VR-1介导的障碍和缓解其相关症状的药物中的应用。

VR-1拮抗剂和COX-2抑制剂的协同组合
本发明涉及用于治疗由VR-1所介导的障碍的香草素受体(VR-1、TRPV1或辣椒素受体)拮抗剂和非甾体抗炎药(NSAID)如COX-2抑制剂的组合。
WO2004056394描述了VR-1拮抗剂和NSAID如COX-2抑制剂的组合。该申请公开了在组合中VR-1拮抗剂减少NSAID的所需治疗剂量的能力和由此减少任何副作用的倾向的能力。该申请没有公开其中在两种组分之间达到协同或超过加合的效应的任何组合。因而，需要能以减少的剂量提供有效治疗而具有最小副作用的改善的治疗剂。
本发明人发现了香草素VR-1拮抗剂与NSAID如COX-2抑制剂以一定比率组合，会令人惊奇地以协同方式相互作用，从而在治疗VR-1所介导的障碍如疼痛和缓解与此相关的症状中提供特别有益的作用。所述活性剂可同时、依次或分别施用。协同效应使得各化合物的所需的预期剂量减少，从而使副作用降低并增强化合物的临床效用。
非甾体抗炎药(NSAID)已用于治疗疼痛相关病症和缓解与此相关的症状。然而，显著的副作用如尤其是肠胃侵蚀和肾损伤限制了它们的应用。因为所述组合使得与障碍如疼痛相关的病症及其相关症状的缓解增强而不损害治疗利益，所以认为本发明的组合特别有益。
本发明的组合还可通过将较低剂量的NSAID与VR-1受体拮抗剂联合使用而使得易于达到单独施用较高剂量的NSAID所能达到的缓解疼痛相关病症及其相关症状的相同水平，并由此降低与NSAID的使用有关的显著的副作用的风险。
本发明的组合可适当地包括次于最大量的香草素受体VR-1拮抗剂或NSAID如COX-2抑制剂。显示该组合对疼痛及其相关病症提供了有益的作用。
当在本文使用时，术语“次于最大”量的香草素受体VR-1拮抗剂或NSAID如COX-2抑制剂是指低于所述活性剂的适当的非组合剂量的量，如以下参考文本中所描述或提及：如British National Formulary(英国国家药品集)(BNF)、英国和美国药典、Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏药学)(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(马西德尔外药典)(伦敦，The Pharmaceutical Press)。适合的次于最大的剂量低于所述活性剂的适当的非组合剂量的100％，且通常在5-95％范围内，例如所述活性剂的适当的非组合剂量的75％、80％、90％或95％。
特别是，在足量的香草素受体VR-1拮抗剂的存在下，通过使用次于最大的剂量而降低NSAID如COX-2抑制剂的剂量还具有减少与使用NSAID相关的副作用的益处。
相似地，通过将次于最大剂量的VR-1拮抗剂与协同剂量的NSAID如COX-2抑制剂联合使用可减少与VR-1拮抗剂相关的潜在的副作用，例如，高热(Gavva等人，J Neurosci.第27卷，第13期，第3366-3374页，2007)。
可使用各种临床前急性或慢性躯体痛模型评价药效，如但不限于用于急性炎性痛的角叉菜胶模型(Guilbaud G.&Kayser V.Pain 28(1987)99-107)、用于急性或慢性炎性痛的FCA模型(弗氏完全佐剂)(Hay等人，Neuroscience第78卷，第3期，第843-850页，1997)或用于神经病性疼痛的CCI模型(慢性压迫性损伤)(Bennett，G.J.&Xie.Y.K.(1988)Pain，33：87-107)。对内脏痛的效果可以使用临床前模型评价，如芥子油模型(Laird等人，Pain第92卷，第3期，第335-342页)、化学或机械诱导的炎性内脏痛觉过敏模型(Burton和Gebhart Brain Res第672卷，第1-2期，第77-82页)或应激诱导的内脏痛觉过敏模型(Schwetz等人，第286页，第4期，第G683-691页)。
因而，作为第一个方面，本发明提供了香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID如COX-2抑制剂或这两种化合物中一种或两种的可药用盐或溶剂化物的协同组合。
应理解提及治疗意指包括预防以及缓解所述的症状。
依据本发明的另一个方面提供了香草素受体VR-1拮抗剂或其可药用衍生物与NSAID如COX-2抑制剂或其可药用衍生物的协同组合在制备用于治疗VR-1介导的障碍如疼痛和缓解其相关症状的药物中的应用。
本发明另一个或作为选择的方面提供了NSAID如COX-2抑制剂或其可药用衍生物与香草素受体VR-1拮抗剂或其可药用衍生物的协同组合在制备用于治疗VR-1介导的障碍如疼痛和缓解其相关症状的药物中的应用。
作为VR-1拮抗剂的具有生物活性的化合物显示可用于治疗和/或预防VR-1介导的障碍，特别是治疗或预防具有炎性成分的慢性疼痛如类风湿性关节炎；骨与关节疼痛(骨性关节炎)；手术后或创伤疼痛，包括牙痛例如第三磨牙拔除后的疼痛，乳房切除术后疼痛和与扭伤或骨折相关疼痛；肌肉骨骼痛如纤维肌痛；肌筋膜痛综合征；头痛，包括偏头痛，急性或慢性紧张性头痛，丛集性头痛，颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；耳痛；外阴切开术疼痛；灼伤，以及尤其是与其相关的原发性痛觉过敏；深部或内脏痛如心脏痛，肌肉痛，眼痛，口面疼痛，腹痛，妇科痛如痛经和分娩阵痛；痔；泌尿生殖道相关疼痛如膀胱炎和外阴痛；与神经损伤和/或影响神经系统的疾病有关的慢性疼痛，如与疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、化学疗法诱发的神经病、切断术(“幻肢痛”)、神经卡压和臂丛撕脱伤有关的神经病性疼痛、腰痛、坐骨神经痛和强直性脊椎炎、反射交感性营养不良和其它慢性神经损伤；复合性局部疼痛综合征；舌痛或口灼伤综合征；中枢神经系统疼痛如由于脊髓或脑干损伤、多发性硬化或中风引起的疼痛；痛风；疤痕疼痛；癌相关疼痛，经常是指癌症疼痛；与病毒(例如HIV)-诱导的神经病、酒精和麻醉品滥用相关的疼痛；与阳光或UV灼伤、暴露于VR1激动剂(例如辣椒素、酸、催泪性毒气、伤害性热辐射(noxious heat)或胡椒喷雾)、蛇、蜘蛛或昆虫咬伤和海蜇螯相关的疼痛和其它症状。
根据本发明使用的VR-1拮抗剂可用于治疗胃肠道病症，包括与胃肠道超敏反应、内脏痛和/或运动反应改变(包括电解质/水分泌)相关的那些胃肠道障碍，如功能性肠紊乱和功能性胃肠病，包括肠易激综合征(IBS)、功能性消化不良、胃灼热、非侵蚀性反流病、假性肠梗阻、功能性腹部气胀和功能性腹痛；其它与内脏超敏反应相关的病症，包括胃食管反流病和呕吐、食道炎、术后内脏痛、术后肠梗阻、内脏平滑肌痉挛、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、溃疡、慢性便秘、腹泻、早饱、心口痛、恶心、呕吐、胃肠胀气综合征、肛门失禁、排便紧迫和直肠超敏、胃轻瘫、例如糖尿病性胃轻瘫、胰腺炎和赫希施普龙病。
依据本发明，使用VR-1拮抗剂治疗的尿失禁(“UI”)或膀胱过度活动症为覆盖一系列障碍和症状的广义术语，包括紧迫性UI、压力性UI、混合型紧迫性/压力性UI、神经原性UI、膀胱逼尿肌反射亢进(神经原性逼肌活动过度)、逼肌不稳定(自发性逼肌活动过度)、膀胱顺应性下降、尿道括约肌虚弱、排尿口阻塞、间质性膀胱炎、肾炎、眼色素层炎、感觉性尿急、运动性尿急、夜尿和与膀胱相关的内脏痛。
VR-1拮抗剂还可用作高反应性、炎性或阻塞性气道疾病的治疗剂，包括哮喘、炎性气道疾病例如慢性阻塞性肺病或气道疾病(COPD或COAD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性支气管炎、尘肺例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺、棉尘肺；鼻炎，包括过敏性鼻炎如季节性和常年性鼻炎，以及非过敏性鼻炎；咳嗽，自发性或与呼吸系统疾病如COPD、哮喘、囊性纤维化、癌症或胃肠道紊乱如胃食管反流相关的咳嗽。
VR-1拮抗剂还可在以下病症中具有治疗利益：炎性皮肤障碍、例如银屑病和湿疹，或非特定原因的搔痒；接触性皮炎和超敏反应；自身免疫或炎性疾病，包括局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和Gullian Barre综合征；多化学品过敏、神经学疾病如焦虑、惊恐症、抑郁、精神分裂症、认知、帕金森病和阿尔茨海默病；脱发；糖尿病；肥胖和肥胖相关疾病；作为抗痉挛剂，例如用于治疗胃肠道或子宫痉挛；用于治疗脓毒性休克，例如作为抗低血容量和/或抗低血压剂；和脑水肿。
本发明所描述的VR-1拮抗剂与NSAID的协同组合尤其可用作治疗或预防疼痛的止痛药。它们可用于改善患有疼痛的宿主、通常是人的病症。它们可用来缓解宿主的疼痛。因而，本发明的组合可用作止痛药以治疗急性疼痛如肌肉骨骼痛、术后疼痛和外科疼痛，慢性疼痛如慢性炎性痛(例如类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)，神经病性疼痛(例如疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、与糖尿病相关的神经病和交感神经维持性疼痛)和与癌症和纤维肌痛相关的疼痛。本发明的组合还可用于治疗或预防偏头痛和/或与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛和丛集性头痛及与功能性肠紊乱(例如肠易激综合征)相关的疼痛、非心脏性胸痛和非溃疡性消化不良。VR-1拮抗剂和NSAID如COX-2抑制剂的协同组合还可特别用于治疗UI和涉及炎症的疾病，例如炎性气道障碍和胃食管反流病。
本发明的适合的生理学可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐和硫酸盐，及与有机酸形成的酸加成盐例如酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和磺酸盐。
适合的香草素受体(VR-1)拮抗剂包括但不限于在下列公开物中的实例和一般描述，据此其被全部引入作为参考；共未决GB专利申请GB0303464.2、GB 0305291.7、GB 0305290.9、GB 0305165.3、GB 0305426.9、GB 0305285.9、GB 0305163.8和GB 0316554.5；US 20030158188；US20030158198；US 20040157845；US 20040157849；US 20040209884；US20050009841；US 20050080095；US 20050085512；WO 02008221；WO02030956；WO 02072536；WO 02076946；WO 02090326；WO 03006019；WO 03014064；WO 03022809；WO 03029199；WO 03049702；WO03053945；WO03055484；WO03055484；WO 03055848；WO 03062209；WO 03066595；WO 03068749；WO 03070247；WO 03074520；WO03080578；WO 03093236；WO 03095420；WO 03097586；WO 03097670；WO 03099284；WO 04002983；WO 04007459；WO 04007495；WO04011441；WO 04014871；WO 04024710；WO 04028440；WO 04029031；WO 04029044；WO 04033435；WO 04035533；WO 04035549；WO04046133；WO 04052845；WO 04052846；WO 04054582；WO 04055003；WO 04055004；WO 04056774；WO 04058754；WO 04072020；WO04072069；WO 04074290；WO 04078101；WO 04078744；WO 04078749；WO 04089877；WO 04089881；WO 04096784；WO 04099177；WO04100865；WO 04103281；WO 04108133；WO 04110986；WO 04111009；WO 05003084；WO 05004866；WO 05007646；WO 05007648；WO05007652；WO 05009977；WO 05009980；WO 05009982；WO 05009987；WO 05009988；WO 05012287；WO 05014580；WO 05016915；WO05016922；WO 05030753；WO 05030766；WO 05032493；WO 05033105；WO 05035471；WO 05028445；WO 05033105；US 2005080095；WO05040121；WO 05051390；US 20050277643；US-7015233；WO 06031852；WO 06033620；WO 06033620；WO 06038041；WO 06047279；WO06038041；WO 06038871；WO 06038871；WO 06042289；WO 06044527；WO 06047492；WO 06045498；US-7037927；US 20060100460；US20060100245；US 20060111337；WO 2006058338；WO 2006062981；US20060128689；WO 2006063178；US 20060128704；US 20060128755；US20060135505；US 20060128704；WO 2006065872；WO 2006065646；US7067553(B2)；WO 2006068593；WO 2006068592；WO 2006068618；US7071335；US 20060148814(A1)；WO 2006071538；WO 2006072736；WO2006076646(A2)；WO 2006078907(A1)；WO 2006078992(A2)；WO2006081388(A2)；WO 2006080821；US 2006089311(A1)；US 2006183745；WO 2006093832(A2)；US 20060194805(A1)；US 2006205773(A1)；WO2006095263(A1)；WO 2006094627(A2)；WO 2006097817(A1)；WO2006098554；WO 2006101318；WO 2006101321；WO 2006102645；WO2006100520；WO 2006103503；WO 2006105971；US 20060235036；WO2006111346；US 20060240097；US 20060241296；WO 2006115168；WO2006122250；US 2006120481(A2)；US 2006122200(A1)；WO 2006122769；WO 2006122770；WO 2006122771(A2)；WO 2006122772(A2)；WO2006122773(A1)；WO 2006122776(A1)；WO 2006122777(A2)；WO2006122799(A1)；WO 2006124753(A2)；US 20060270682(A1)；US20060270682(A1)；WO 2006125276(A1)；WO 2006136245(A1)；WO2007009798(A2)；WO 2007010383(A1)；WO 2007010138(A2)。
示例性的VR1拮抗剂包括在国际专利申请--公开号WO 02/076946(Novartis AG)中一般和具体公开的那些化合物，其公开了游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物：

其中：
R¹和R²一起是-NH-C(SR⁶)＝N-C(O)-、
-NR⁷-C(R⁸)＝N-C(O)-、-N＝C(SR⁹)-NR¹⁰-C(O)-、-NR¹¹-X-NR¹²C(O)-、
-NH-X-NH-、-NH-X-N＝C(R¹³)-、-NH-X-NH-CH₂-、-N＝Z-NH-、
-N＝Z-NH-CH₂-、-N＝Z-NH-C(O)-和-N＝Z-N＝C(R¹⁴)-，其中X是C(O)、C(S)或C(O)-C(O)；Z是N或CR¹⁵，R⁶是C₁-C₄烷基；R⁷和R⁸各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基或与相邻的原子一起形成5或6元杂环；R⁹和R¹⁰一起是C₁-C₄亚烷基；R¹¹是氢；C₁-C₄烷基；被C(O)OC₁-C₄烷基取代的C₁-C₄烷基；或被C₁-C₄烷基取代的苯基；R¹²是氢、NH₂；C₁-C₄烷基；或被C₁-C₄烷基取代的苯基；R¹³是氢、卤素、NH₂或C₁-C₄烷氧基；R¹⁴是氢、羟基、卤素、NH₂、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；且R¹⁵是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或SCH₂C(O)OC(CH₃)₃；
R³是氢；OH；CN；C₁-C₆烷基；苯基；或C(O)OC₁-C₄烷基；
R⁴是氢；卤素；NH₂；CN；C₁-C₆烷基；被OH取代的C₁-C₆烷基；苯基；被OH、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取代的苯基；苄基；被OH取代的苯甲酰基；或C(O)OC₁-C₆烷基；5或6元的芳族或脂肪族杂环；
R⁵是氢；OH；NH₂；卤素；C₁-C₆烷基；被卤代苄基取代的C₁-C₆烷基；C₃-C₆环烷基；苯基；吡啶基；NHC₁-C₄烷基；或N＝CHN(C₁-C₄烷基)₂；
条件是式I化合物不是吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和6-氯-2-甲基-4-氧代-吡啶并[3，2-d]嘧啶。
优选的化合物涉及实施例1、2、1.1-1.5、2.1-2.16和3.1-3.6，特别是实施例2。
另外的示例性的VR1拮抗剂包括在国际专利申请--公开号WO2005120510中一般和具体公开的那些化合物，其公开了作为香草素拮抗剂的游离形式或盐形式的以及当可能时酸加成盐形式的式(II)化合物：

其中：
R₁是C₁-C₆烷基、(C₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、二-(C₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、(C₁-C₆烷基)氨基或二-(C₁-C₆烷基)氨基；
各R₂独立地是卤素、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、氰基或-C(＝O)-R_2a，其中R_2a是C₁-C₆烷基；
R₃是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、羟基、羟基取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、氰基、-C(＝O)H、苯基、(C₃-C₆环烷基)C₁-C₆烷氧基、(C₁-C₆烷氧基羰基氨基)C₁-C₆烷氧基或(C₁-C₆烷基羰基氨基)C₁-C₆烷氧基；
R₄是羟基、酯化的羟基、醚化的羟基、氨基、(C₁-C₆烷基)氨基、

或

其中R_4a是C₁-C₆烷基或卤代C₁-C₆烷基，或

其中R_4b是苄基或苯乙基；
R₅是氢或羟基；且
m是1或2。
优选的化合物涉及1至28和实施例29.1至29.54，特别是实施例29.31。
另外的适合的香草素受体(VR-1)拮抗剂是(2R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲基-N-[4-三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺(实施例20，WO 02/08221)和N-(2-溴苯基)-N′-[((R)-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)吡咯烷-3-基)]脲(实施例1，WO03/022809)。
本发明优选的方面中，提供了选自7-叔丁基-6-(4-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮和4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的化合物或其可药用盐或溶剂化物与NSAID如COX-2抑制剂或其可药用衍生物的协同组合。
上述专利申请描述了有关它们所公开的香草素VR-1拮抗剂的用于其制备的适合的方法和用于其施用的剂量。
依据本发明使用的适合的NSAID包括：萘普生、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮基布洛芬、右酮洛芬、噻洛芬酸、阿扎丙宗、双氯芬酸、醋氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、酮咯酸、甲芬那酸、萘丁美酮、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康、托芬那酸、噁丙嗪、布洛芬和COX-2选择性抑制化合物(本文称为“COX-2抑制剂”)。
应理解本发明涉及具有本领域已知的香草素受体VR-1拮抗剂活性的任何化合物特别与具有本领域已知的COX-2抑制剂活性的任何化合物的协同组合的应用。
本领域中已描述了各种COX-2抑制剂，例如以下专利申请中所述提及的那些：
AU9719132CA2164559CA2180624EP-799823EP-846689
EP-863134FR2751966GB2283745GB2319772GB2320715
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ZA9704806ZA9802828，全部都被引入本文作用参考，就像在本文进行详述一样。以上申请还描述了有关它们所公开的COX-2抑制剂的用于其制备的适合的方法和用于其施用的剂量。
依据本发明使用的适合的COX-2抑制剂包括：2-[(2-氯-6-氟-苯基)氨基]-5-甲基苯基(芦米考昔)、2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪、CDC-501、塞来考昔、COX-189、4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、CS-179、CS-502、D-1367、达布非酮、DFP、DRF-4367、依托度酸、氟舒胺、JTE-522(4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺)、L-745337、L-768277、L-776967、L-783003、L-791456、L-804600、美洛昔康、MK663(艾托考昔)、尼美舒利、NS-398、帕瑞考昔、1-甲基磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基)苯、4-(1，5-二氢-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并噻喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲基磺酰基)苯基)环丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-苯并-呋喃基)-4-环丙基丁-1-酮、Pharmaprojects号6089(Kotobuki Pharmaceutical)、罗非考昔、RS-113472、RWJ-63556、S-2474、S-33516、SC-299、SC-5755、伐地考昔、UR-8877、UR-8813、UR-8880。
依据本发明使用的优选的COX-2抑制剂包括：芦米考昔、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)、MK663、尼美舒利、氟舒胺、DFP和2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪，及它们的生理学可接受的盐或溶剂化物。
依据本发明使用的更优选的COX-2抑制剂是芦米考昔、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)和2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪，及它们的生理学可接受的盐或溶剂化物。
依据本发明使用的特别优选的COX-2抑制剂是芦米考昔(Prexige)及其生理学可接受的盐或溶剂化物。
依据本发明使用的另外特别优选的COX-2抑制剂是2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪及其生理学可接受的盐或溶剂化物。特别感兴趣的可药用衍生物是在其苯磺酰胺官能团进行修饰以提供代谢不稳定的苯磺酰胺类。尤其感兴趣的是酰化的苯磺酰胺衍生物。
依据本发明使用的另外特别优选的COX-2抑制剂是罗非考昔及其生理学可接受的盐或溶剂化物。
依据本发明另一个方面，提供了选自芦米考昔、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)和2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪的化合物或其可药用盐或溶剂化物与香草素受体VR-1拮抗剂或其可药用盐或溶剂化物的协同组合。
依据本发明另一个方面，提供了选自7-叔丁基-6-(4-氯苯基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮和4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的化合物或其可药用盐或溶剂化物与选自芦米考昔、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)和2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪或其可药用盐或溶剂化物的化合物或其可药用盐或溶剂化物的协同组合。
依据本发明使用的化合物可同时或依次施用，且当依次施用时，香草素受体VR-1拮抗剂或NSAID如COX-2抑制剂均可首先施用。
当同时施用时，所述组合可在相同或不同药物组合物中施用。
依据本发明使用的化合物可作为原料被施用，但是活性成分优选地以药物制剂的形式提供。
活性成分可作为单独的制剂或作为单一的组合制剂来使用。当两种化合物组合于同一制剂中时，应理解这两个化合物必须稳定且彼此相容且与制剂中其他组分相容。因此，包含如上文定义的组合和可药用稀释剂或载体的药物制剂构成本发明的另一个方面。当分别配制时，它们可以以任何方便的制剂以本领域中对所述化合物而言已知的方式方便地提供。
因此，在本发明的另一个方面提供了为通过任何方便的途径施用而配制的药物组合物，其包含香草素受体VR-1拮抗剂或其可药用衍生物与NSAID如COX-2抑制剂或其可药用衍生物的协同组合以及适合的载体或赋形剂。
以上提及的包括专利申请书和专利的出版的文献，被引入本文作为参考，就像在本文专门地并充分地阐述了各个公开物一样。
制剂包括那些适合口服、胃肠外(包括皮下例如通过注射或通过贮库片剂(depot tablet)，皮内，鞘内，肌内例如通过储库制剂和静脉注射)、直肠和局部(包括皮肤、颊和舌下)施用的制剂，或以适于通过吸入或吹入施用而施用的形式的制剂，尽管最适合的途径可能依赖于例如接受者的病症和障碍。制剂可方便地以单位剂型存在，且可通过配药学领域公知的任何方法制备。所有的方法包括将化合物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常制剂通过以下步骤制备：均匀地并密切地将活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，然后如果需要的话，使得到的产物成形，得到所需要的制剂。优选地将所述组合物配制为口服施用制剂。
应理解当两种活性成分独立地施用时，其各自可通过不同的方式施用。
适于口服施用的制剂可作为散在单元存在，如胶囊剂、扁囊剂或片剂(例如特别用于儿科施用的咀嚼片剂)，其各自包含预设量的活性成分；作为散剂或颗粒剂存在；作为在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂存在；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。
活性成分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分压缩或模制制备。压制片可通过在适合的机器中将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒任选地与以下的其它的常规赋形剂压缩而制备：如粘合剂(例如，糖浆剂、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉胶浆、聚乙烯吡咯烷酮)或羟基甲基纤维素或羟基甲基纤维素填充剂(例如，乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或湿润剂如十二烷基硫酸钠。模印片可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状的化合物的混合物而制备。所述片剂可任选地被包衣或刻痕且可为了提供活性成分的缓慢或受控释放而配制。所述片剂可依据本领域公知的方法进行包衣。
或者，可将本发明的化合物掺入口服液体制剂中，例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂。此外，包含这些化合物的制剂可作为干的产品存在，其在使用前用水或其它适合的介质配制。所述液体制剂可包含常规添加剂如助悬剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖糖浆、明胶、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水的介质(其可包括食用油)如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；和防腐剂如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。这些制剂还可配制为栓剂，例如，包含栓剂常规基质如可可豆脂或其它甘油酯的栓剂。
用于胃肠外施用的制剂包括含水和非水无菌注射溶液剂，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得所述制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质；以及含水和非水无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。
制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，且可在冻干状态下储存，在临用前只需要加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于直肠给药的制剂可作为栓剂存在，其具有常规的载体如可可豆脂、硬脂或聚乙二醇。
用于在嘴中局部施用的制剂，例如向颊施用或舌下施用，包括糖锭剂，所述糖锭剂包含在矫味基质(如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；和锭剂，所述锭剂包含在基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分。
对表皮局部施用而言，化合物可配制为霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂或配制为透皮贴剂。
还可将化合物配制为贮库制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因而，例如，化合物可用适合的聚合物或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
对于鼻内施用而言，本发明的化合物可例如作为液体喷雾、粉末或以滴剂的形式使用。
对于通过吸入施用而言，将本发明的化合物以气雾喷雾剂(aerosolspray)形式使用适合的抛射剂由耐压的包装或雾化吸入器方便地递送，所述适合的抛射剂为例如1，1，1，2-三氟乙烷(HFA 134A)和1，1，1，2，3，3，3，-七丙烷(HFA 227)、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，可通过提供阀门以递送测定的量而确定剂量。可以配制用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒例如明胶胶囊和药筒，其包含本发明化合物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
除以上特别提及的成分外，考虑到所述制剂的类型，其可包含本领域常规的其他物质，例如那些适于口服使用的制剂可包含矫味剂。
本领域技术人员应理解本文提及的治疗涵盖预防以及治疗所述的疾病或症状。
依据本发明的药物组合物可通过常规技术制备。例如当组合于同一制剂中时，可将香草素VR-1拮抗剂或其可药用盐或溶剂化物与NSAID如COX-2抑制剂或其可药用盐或溶剂化物混合在一起，如需要时还与适合的赋形剂混合。片剂可通过例如将该混合物直接压片制备。胶囊可通过例如使用适合的填充机将混合物与适合的赋形剂一起填充到明胶胶囊中来制备。
如需要，依据本发明使用的组合物可存在于可包含一个或多个包含活性成分的单位剂型的包装中或分配装置中。所述包装可例如包括金属或塑料箔如泡罩。当化合物计划作为两个单独的组合物施用时，其可例如以成对包装的形式存在。
药物组合物还可以以“患者包装”处方给患者，其在单一的包装中包括了整个的疗程，通常是泡罩包装。
患者包装相对于传统处方具有优势，其中药剂师从药物成批供应中分出患者供应，优势在于患者总能得到包含在患者包装中的药品说明书，而这通常在传统处方中是缺少的。已显示包含药品说明书改善患者对医师指示的依从性。
应理解通过包含指导患者正确应用本发明的药品说明书的单一的患者包装或各组合物的患者包装的方式施用本发明组合是本发明的合乎需要的附加特征。
依据本发明的另一个方面，提供了包含本发明组合的至少一种活性成分及包含本发明组合的使用指导的信息说明的患者包装。
依据本发明的另一个方面，提供了以联合的形式包含香草素受体VR-1拮抗剂或其可药用衍生物与NSAID如COX-2抑制剂或其可药用衍生物的用于单独施用的成对包装。
应理解本发明化合物用于治疗所需的量会根据待治疗的病症和患者的年龄和病症而变化，且最终由专责医生或兽医判定。然而，通常，成人治疗所使用剂量一般在每天0.02-5000mg，优选地在每天1-1500mg。所需剂量可方便地以单一剂量或以适当间隔施用的分开的剂量存在，例如以每天两次、三次、四次或更多的亚剂量施用。本发明的制剂可包含0.1-99％的活性成分，对于片剂和胶囊方便地从30至95％且对于液体制剂为3-50％。
单个剂型的本发明的组合适合施用于任何哺乳动物个体，优选人类。施用可为每日一次(o.d.)、每日两次(b.i.d.)或每日三次(t.i.d.)，适合地为每日两次或每日三次，更适合为每日两次，最适合为每日一次。
因而，本发明的另一个方面提供了治愈性、预防性或姑息治疗哺乳动物个体的疼痛的方法，所述方法包括施用香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID、适合地为COX-2抑制剂或这两种化合物中一种或两种的可药用盐或溶剂化物的协同组合，所述施用为每日一次、两次或三次，适合地为两次或三次，更适合为两次，最适合为一次。
在测定一个或多个组分之间协同相互作用时，对效应而言的最适范围和各组分的绝对剂量范围可通过将各组分以不同的w/w比率范围和剂量向需要治疗的患者施用而最终测定。对于人类，在患者中进行临床研究的复杂性和费用使得将这种形式的测试用作对测定协同作用而言的主要模型不切实际。然而，如本文所述，在一个物种中观察到的协同作用可以用来预测在其他物种和动物模型中的协同作用，据此可测定协同作用，且通过药物动力学/药效学方法的应用该研究的结果还能用来预测有效剂量和血浆浓度的比率范围，以及在其它的物种所需的绝对剂量和血浆浓度。动物模型与在人类中所见的作用之间确定的相互关系提示动物中的协同作用可以使用急性或慢性炎症诱导的痛觉过敏或异常性疼痛(例如，在大鼠中脚掌内注射CFA-诱导的机械性痛觉过敏)的测定来证明。因为所述模型中的平顶曲线效应，它们的值以协同作用的角度得到最好评价，其在神经病性疼痛患者中将转变为剂量节约优势。其它的模型(其中现有的用于治疗神经病性疼痛的药物只给出部分反应)更适于预测协同性地作用的组合在两个组分的最大耐受剂量产生增加的最大效能的可能性。
因而，本发明的另一个方面，提供了用于人类施用的包含一定w/w组合范围的香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID、适合地为Cox-2抑制剂或其可药用盐或溶剂化物的协同组合，所述组合的范围相应于在非人动物模型、优选大鼠模型中所观测到绝对范围，所述模型主要用于鉴定协同相互作用。在人类中的比率范围适合地对应于选自以下的非人类的比率范围：1∶50至50∶1，1∶50至20∶1，1∶50至10∶1，1∶50至1∶1，1∶20至50∶1，1∶20至20∶1，1∶20至10∶1，1∶20至1∶1，1∶10至50∶1，1∶10至20∶1，1∶10至10∶1，1∶10至1∶1，1∶1至50∶1，1.1至20∶1和1∶1至10∶1(以重量计的份数比)。人类范围更适合地相应于1∶10至20∶1(以重量计的份数比)的协同作用的非人类的范围。优选地，人类的范围相应于1∶1至10∶1(以重量计的份数比)的非人类的范围。
对于人类，几种实验性疼痛模型可用于人以证明在动物中证实有协同作用的药物对人也具有一致的协同效应。可适用于该目的的人类模型的实例包括暴露于UVB后的潮红(flare)和炎性痛觉过敏(Wilgus TA等人(2002)Adv Exp Med Biol.507，第85-92页)、热/辣椒素模型(Petersen，K.L.&Rowbotham，M.C.(1999)NeuroReport 10，1511-1516)、皮内注射辣椒素模型(Andersen，O.L.，Felsby，S.，Nicolaisen，L.，Bjerring，P.，Jsesn，T.S.&Arendt-Nielsen，L.(1996)Pain 66，51-62)，其包括使用反复的辣椒素创伤(Witting，N.，Svesson，P.，ArendtNielsen，L.&Jensen，T.S.(2000)Somatosensory Motor Res.17，5-12)以及累加或卷曲反应(Curatolo，M.等人(2000)Anesthesiology 93，1517-1530)。使用这些模型，痛觉强度的主观评定或痛觉过敏的区域可被用作终点，或可采用依赖电生理学技术或影像技术(如功能性磁共振成像)的更客观的终点(Bornhovd，K.，Quante，M.，Glauche，V.，Bromm，B.，Weiller，C.&Buchel，C.(2002)Brain125，1326-1336)。所有此类模型都需要客观的确认有效的证据，之后可做出它们提供了在人类中支持已在动物研究中观察到的组合的协同作用的证据的结论。
对于本发明，在人类中香草素受体VR-1拮抗剂：NSAID(适合地为Cox-2抑制剂)的比率范围选自1∶50至50∶1(以重量计的份数比)，1∶50至20∶1，1∶50至10∶1，1∶50至1∶1，1∶20至50∶1，1∶20至20∶1，1∶20至10∶1，1∶20至1∶1，1∶10至50∶1，1∶10至20∶1，1∶10至10∶1，1∶10至1∶1，1∶1至50∶1，1∶1至20∶1和1∶1至10∶1，更适合地为1∶10至20∶1，优选1∶1至10∶1。
对协同作用而言，各组分的最佳剂量能依据已公布的动物模型中方法确定。然而，在人(甚至在实验性的疼痛模型)中，在组合中各组分的所有治疗相关剂量进行研究以测定整个的暴露反应关系的费用会非常高。至少在开始可能需要评价是否可以观测到与在由动物中给出最佳协同作用的那些剂量所推断出的剂量下的协同作用相一致的效应。在由动物至人的剂量比率的确定中，需要考虑因素如相对体重/体表面积、各组分的相对吸收、分布、代谢和排泄及相对的血浆蛋白结合，并且由于这些原因，对人(也对患者)所推测的最佳剂量比率不太可能与动物中所显示的最佳剂量比率相同。然而，动物和人的药物动力学领域的技术人员可以理解和计算这两者的关系。在动物和人效应之间建立桥梁的要点是所获得的在动物研究中使用的各组分的血浆浓度，因为这些与预期在人类中提供效应的各组分的血浆浓度相关。药物动力学/药效的建模(包括方法如等效线图解法、相互作用指标和响应面建模)和模拟可帮助预测人的协同剂量比率，特别是当已经在人类中对这些组分中一种或两者均进行了研究。
确定在动物或人中所观测到任何推断的协同作用是否只由于药物动力学相互作用引起是非常重要的。例如，一种化合物对另一种化合物的代谢的抑制可得出有药效协同作用的假象。在使用香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID的动物研究中，提取重复的血液样品，表明依据所述物质已知的药物动力学性质，当施用诱导协同疼痛相互作用的剂量的各化合物时，没有任何药物动力学相互作用的证据。这表明与疼痛相关的协同作用是有药效的，其在各个物质与它们各自的受体和/或酶靶点相互作用之后接着发生。
因而，依据本发明的另一个方面，提供了用于施用于人类的协同组合，其包含香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID、适合地为Cox-2抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，其中各组分的剂量范围相应于在非人类的动物模型、优选大鼠模型中所观测到的绝对协同范围，所述模型主要用于鉴定协同相互作用。适合地，在人类中香草素受体VR-1拮抗剂的剂量范围相应于在大鼠中1-20mg/kg的剂量范围，更适合为1-10mg/kg，且对于香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID、适合地为Cox-2抑制剂的相应的剂量范围是0.1-10mg/kg，更适合为0.1-1mg/kg。
适合地，用于人类的香草素受体VR-1拮抗剂的剂量是选自以下的范围：1-1200mg、1-500mg、1-100mg、1-50mg、1-25mg、500-1200mg、100-1200mg、100-500mg、50-1200mg、50-500mg或50-100mg，适合地为50-500mg，每日两次或每日三次、适合地为每日三次，且NSAID、适合地为Cox-2抑制剂的剂量为选自以下的范围：1-500mg、1-200mg、1-100mg、1-50mg、1-25mg、10-100mg、10-50mg或10-25mg，适合地为10-100mg，每日两次或每日三次。
对作为技术人员的读者而言显而易见地是，为提供疗效所需要的本发明的组合--香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID、适合地为Cox-2抑制剂的血浆浓度范围依赖于待治疗的物种和所使用的组分。使用标准的PK/PD和体形变异测定法(allometric method)由在动物模型中所观测的血浆浓度值推断在不同物种、特别是人的预测的给药方案是可能的。因而，本发明的另一个方面提供了用于施用于人类的协同组合，其包含香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID、适合地为Cox-2抑制剂，其中各组分的血浆浓度范围相应于在非人类的动物模型、优选大鼠模型中所观测到的绝对范围，所述模型主要用于鉴定协同相互作用。
对本领域技术人员还显而易见地是达到协同作用所需的绝对剂量依赖于对靶组织的暴露和在靶组织中香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID、适合地为Cox-2抑制剂的效应。由于这可能随物种不同而变化，所以在本发明组合之间所观测到的协同浓度可作为选择地以在组合中引起最大疗效的各组分在单独施用时的次于最大：最大的剂量的比率的方式表示。例如，基于啮齿类动物中所获得的数据，在人类中达到的最大疗效的协同给药方案可以被定义为：诱发x％的最大疗效的香草素受体VR-1拮抗剂浓度，和诱发y％的最大疗效的NSAID浓度。
使用标准PK/PD和体形变异测定法推断在动物模型中所观测的血浆浓度值以预测不同物种、特别是人的值是可能的。因而，本发明的另一个方面提供了用于施用于人类的协同组合，其包含香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID、适合地为Cox-2抑制剂，其中各组分的血浆浓度范围相应于在非人类的动物模型、优选大鼠模型中所观测到的绝对范围，所述模型主要用于鉴定协同相互作用。
因而在作为选择的方面，本发明提供了包含香草素受体VR-1拮抗剂与NSAID、适合地为Cox-2抑制剂或其可药用盐或溶剂化物的协同组合，其中各组分的血浆浓度范围为：香草素VR-1拮抗剂的Cmax值高至20μg/ml，且NSAID如COX-2抑制剂的Cmax值高至4g/ml，更适合地为0.005g/ml至4g/ml。
应理解香草素受体VR-1拮抗剂和COX-2抑制剂施用的剂量依赖于患者的年龄和病症和施用的频率和途径，且最终由专责医师或兽医判定。活性成分可方便地以单位剂型存在。
用于施用于人(体重大约70kg)的香草素受体VR-1拮抗剂和NSAID如COX-2抑制剂可方便地以所述化合物有疗效的本领域中所教导的正常范围内的剂量施用。
例如，依据本发明使用的香草素受体VR-1拮抗剂的建议的剂量为每单位剂量0.1mg至2g、优选1mg至2g、更优选1mg至500mg，其表示为游离碱的重量。单位剂量可以单个或分开的剂量施用，例如，每天1至4次。
例如，依据本发明使用的NSAID如COX-2抑制剂的建议的剂量为每单位剂量0.001至500mg、优选0.01至100mg、最优选0.05至50mg，例如0.5至25mg，其表示为游离碱的重量。单位剂量可以单个或分开的剂量施用，例如，每天1至4次。
实施例1
适合的VR-1化合物是如式(I)所定义的化合物，且在公开号WO02/076946中具体公开，其中还公开了用于制备它们的合成方案。
实施例2
更适合的VR-1化合物如式(II)所定义的化合物，且在公开号WO2005120510中具体公开，其中还公开了用于制备它们的合成方案。
生物学数据
在雄性Wistar Han大鼠(180-200g)进行实验以测定香草素受体VR-1拮抗剂(4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈)与NSAID(双氯芬酸)是否有协同性表现以逆转急性炎性疼痛。
在脚掌内注射弗氏完全佐剂(FCA)后，使用带有楔形探针(面积1.75mm2)且断开阈值为180g的痛觉仪(analgesymeter)(Ugo-Basile)对足施加递增的压力刺激，通过测量对所述递增的压力刺激的缩足阈值来测定机械性痛觉过敏。取终点作为疼痛反应(挣扎、嘶叫或缩足)的首个标志。在口服施用溶媒或测试化合物之前，在空白动物测定缩足阈值。痛觉过敏的抑制依据下式计算：

在施用25μl FCA后4小时，测定在大鼠中口服施用4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈和双氯芬酸(在痛觉过敏评价前1小时给药)的剂量反应曲线(图1)，由这两个曲线得到对4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈和双氯芬酸的组合剂量模拟的剂量反应曲线(根据Tallarida等人(Life Sci 61：417-425；参见图2)所述的方法)。然后进行实验来确定由在模拟中所使用的组合剂量得到的剂量反应曲线。当观察到剂量反应曲线相对于模拟的曲线向左位移时，则阳性协同作用是明显的。
检验的组合为(4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈比双氯芬酸)1∶1、1∶10、10∶1、1∶20；20∶1&5∶1。剂量组合为10∶1和5∶1时，观测到阳性协同作用(参见针对5∶1实验的图3)，在这两种情况中，通过ANCOVA p＝＜0.05确证有协同作用。所有其它的组合测试没有发生协同作用。

图1：通过单独口服施用香草素受体VR-1拮抗剂或双氯芬酸对由脚掌内注射FCA诱导的急性机械性痛觉过敏的逆转，其中VR-1测试化合物指VR-1拮抗剂4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈。

图2：4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈(VR-1测试化合物)和双氯芬酸的组合对大鼠急性机械性痛觉过敏的理论效应。


图3：各图显示比率为1∶1、10∶1和5∶1的4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈与双氯芬酸的组合剂量对大鼠急性炎性痛觉过敏抑制的效应。还显示了由4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈与双氯芬酸单独给药时的实验的剂量反应曲线所得出的理论曲线。
本发明还涉及选自游离碱或酸加成盐形式的式(I)：

其中：
R¹和R²一起是-NH-C(SR⁶)＝N-C(O)-、
-NR⁷-C(R⁸)＝N-C(O)-、-N＝C(SR⁹)-NR¹⁰-C(O)-、-NR¹¹-X-NR¹²C(O)-、
-NH-X-NH-、-NH-X-N＝C(R¹³)-、-NH-X-NH-CH₂-、-N＝Z-NH-、
-N＝Z-NH-CH₂-、-N＝Z-NH-C(O)-和-N＝Z-N＝C(R¹⁴)-，其中X是C(O)、C(S)或C(O)-C(O)；Z是N或CR¹⁵，R⁶是C₁-C₄烷基；R⁷和R⁸各自独立地是氢、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基或与相邻的原子一起形成5或6元杂环；R⁹和R¹⁰一起是C₁-C₄亚烷基；R¹¹是氢；C₁-C₄烷基；被C(O)OC₁-C₄烷基取代的C₁-C₄烷基；或被C₁-C₄烷基取代的苯基；R¹²是氢、NH₂；C₁-C₄烷基；或被C₁-C₄烷基取代的苯基；R¹³是氢、卤素、NH₂或C₁-C₄烷氧基；R¹⁴是氢、羟基、卤素、NH₂、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；且R¹⁵是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或SCH₂C(O)OC(CH₃)₃；
R³是氢；OH；CN；C₁-C₆烷基；苯基；或C(O)OC₁-C₄烷基；
R⁴是氢；卤素；NH₂；CN；C₁-C₆烷基；被OH取代的C₁-C₆烷基；苯基；被OH、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取代的苯基；苄基；被OH取代的苯甲酰基；或C(O)OC₁-C₆烷基；5或6元的芳族或脂肪族杂环；
R⁵是氢；OH；NH₂；卤素；C₁-C₆烷基；被卤代苄基取代的C₁-C₆烷基；C₃-C₆环烷基；苯基；吡啶基；NHC₁-C₄烷基；或N＝CHN(C₁-C₄烷基)₂；
条件是式I化合物不是吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮和6-氯-2-甲基-4-氧代-吡啶并[3，2-d]嘧啶；和
游离形式或盐形式的式(II)的VR-1受体拮抗剂和退热剂的组合：

其中：
R₁是C₁-C₆烷基、(C₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、二-(C₁-C₆烷基)C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、(C₁-C₆烷基)氨基或二-(C₁-C₆烷基)氨基；
各R₂独立地是卤素、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、氰基或-C(＝O)-R_2a，其中R_2a是C₁-C₆烷基；
R₃是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、羟基、羟基取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷基、氰基、-C(＝O)H、苯基、(C₃-C₆环烷基)C₁-C₆烷氧基、(C₁-C₆烷氧基羰基氨基)C₁-C₆烷氧基或(C₁-C₆烷基羰基氨基)C₁-C₆烷氧基；
R₄是羟基、酯化的羟基、醚化的羟基、氨基、(C₁-C₆烷基)氨基、

或

其中R_4a是C₁-C₆烷基或卤代C₁-C₆烷基，或

其中R_4b是苄基或苯乙基；
R₅是氢或羟基；且
m是1或2；
所述退热剂选自：对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、N-乙酰苯胺、阿氯芬酸、氨基比林、阿司匹林、贝诺酯、苄达明、柏莫洛芬、对溴N-乙酰苯胺、丁苯羟酸、布马地宗、阿司匹林钙、氯西诺嗪、环氯茚酸、地匹乙酯、安乃近、依匹唑、布洛芬、水杨酸咪唑、吲哚美辛、乳酰对乙氧苯胺、赖氨酸乙酰水杨酸、阿司匹林镁、甲氯芬那酸、吗拉宗、萘普生、5’-硝基-2’-丙氧基N-乙酰苯胺、非那西丁、非诺可、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、哌布宗、丙帕他莫、异丙安替比林、雷米那酮、醋水杨胺、邻氨甲酰基苯氧乙酸、水杨酸、粉防己碱、替诺立定、阿司匹林铝、氨氯苯嗪、二羟基铝乙酰水杨酸(dihydroxyaluminium acetylsalicylate)、依特柳酯、三苯唑酸、尼芬那宗、苯胺脲和非诺吡酮。
在一个实施方案中提供了如上定义的式(I)化合物或其可药用衍生物和选自以下的退热剂的组合：对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、N-乙酰苯胺、阿氯芬酸、氨基比林、阿司匹林、贝诺酯、苄达明、柏莫洛芬、对溴乙酰苯胺、丁苯羟酸、布马地宗、阿司匹林钙、氯西诺嗪、环氯茚酸、地匹乙酯、安乃近、依匹唑、布洛芬、水杨酸咪唑、吲哚美辛、乳酰对乙氧苯胺、赖氨酸乙酰水杨酸、阿司匹林镁、甲氯芬那酸、吗拉宗、萘普生、5’-硝基-2’-丙氧基N-乙酰苯胺、非那西丁、非诺可、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、哌布宗、丙帕他莫、异丙安替比林、雷米那酮、醋水杨胺、邻氨甲酰基苯氧乙酸、水杨酸、粉防己碱、替诺立定、阿司匹林铝、氨氯苯嗪、二羟基铝乙酰水杨酸、依特柳酯、三苯唑酸、尼芬那宗、苯胺脲和非诺吡酮。
在另一个实施方案中提供了如上定义的式(II)化合物或其可药用衍生物和选自以下的退热剂的组合：对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、N-乙酰苯胺、阿氯芬酸、氨基比林、阿司匹林、贝诺酯、苄达明、柏莫洛芬、对溴乙酰苯胺、丁苯羟酸、布马地宗、阿司匹林钙、氯西诺嗪、环氯茚酸、地匹乙酯、安乃近、依匹唑、布洛芬、水杨酸咪唑、吲哚美辛、乳酰对乙氧苯胺、赖氨酸乙酰水杨酸、阿司匹林镁、甲氯芬那酸、吗拉宗、萘普生、5’-硝基-2’-丙氧基N-乙酰苯胺、非那西丁、非诺可、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、哌布宗、丙帕他莫、异丙安替比林、雷米那酮、醋水杨胺、邻氨甲酰基苯氧乙酸、水杨酸、粉防己碱、替诺立定、阿司匹林铝、氨氯苯嗪、二羟基铝乙酰水杨酸、依特柳酯、三苯唑酸、尼芬那宗、苯胺脲和非诺吡酮。
本发明还提供了包含如上文所定义的VR-1受体拮抗剂或其可药用衍生物与退热剂或其可药用衍生物及可药用赋形剂的药物组合物。
依据本发明的另一个方面，提供了如上文所定义的VR-1受体拮抗剂或其可药用衍生物与退热剂或其可药用衍生物在制备用于治疗VR-1介导的障碍如疼痛和缓解其相关症状的药物中的应用。
作为本发明的适合的方面，式(II)的化合物或其可药用衍生物和具体公开于WO2005120510中的优选的化合物可用于治疗肥胖和选自以下的肥胖相关障碍：2型糖尿病；1型糖尿病；心脏血管疾病；高血压；癌症，其包括但不限于结肠癌、直肠癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、肾癌、子宫内膜癌、胆囊癌、甲状腺癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤；及生殖系统障碍，其包括但不限于多囊卵巢综合征(PCO)、不孕和阳萎或勃起功能障碍。香草素拮抗剂在肥胖和相关疾病的治疗中的应用在WO2006007851中有描述。
本发明的另一个方面提供了如上文所定义的式(II)化合物或其可药用衍生物与选自以下的抗肥胖剂的组合：5HT(血清素)转运蛋白抑制剂、NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂、脑肠肽抗体、脑肠肽拮抗剂、H3(组胺H3)拮抗剂/反相激动剂、MCH1R(黑色素浓集激素1R)拮抗剂、MCH2R(黑色素浓集激素2R)激动剂/拮抗剂、NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂、NPY2(神经肽Y Y2)激动剂、NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂、瘦蛋白、瘦蛋白衍生物、阿片样物质拮抗剂、食欲肽拮抗剂、BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂、CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂、CNTF(睫状神经营养因子)、CNTF衍生物、GHS(生长激素促分泌素受体)激动剂、5HT2c(血清素受体2c)激动剂、Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂、Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂、单胺再摄取抑制剂、血清素再摄取抑制剂、托吡酯、Phytopharm化合物57、ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂、β3(β-肾上腺素能受体3)激动剂、FAS(脂肪酸合酶)抑制剂、PDE(磷酸二酯酶)抑制剂、甲状腺激素，B激动剂、UCP-1(解偶联蛋白1)、2或3活化剂、酰基-雌激素、糖皮质激素拮抗剂、110HSD-1(11β-羟化类固醇脱氢酶1型)抑制剂、脂肪酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂和磷酸盐转运蛋白抑制剂。
在本发明的一个实施方案中提供了具体公开于WO2005120510中的化合物与如上文定义的抗肥胖剂的组合。