疼痛控制的方法.pdf

披露了向患者提供术后疼痛控制或缓解的方法。该方法包括，例如，在外科或牙科操作过程中、外科或牙科操作接近完成时或者在外科或牙科操作后立即向患者的部位施用数量上足以在该外科或牙科操作后一段时间内向患者提供疼痛控制或缓解的重碳酸盐，所述部位之前施用了或含有区域或局部麻醉剂。

1.  向患者提供术后疼痛控制或缓解的方法，其包括在外科或牙科操作过程中、外科或牙科操作接近完成时或者在外科或牙科操作后立即向患者的部位施用重碳酸盐，其中该部位之前施用了或含有区域或局部麻醉剂，且其中所施用的重碳酸盐的量足以在该外科或牙科操作后一段时间内向患者提供疼痛控制或缓解。

2.  向患者提供术后疼痛控制或缓解的方法，其包括：
a)向该患者施用区域或局部麻醉剂；和
b)在外科或牙科操作过程中、外科或牙科操作接近完成时或者在外科或牙科操作后立即向患者的部位施用重碳酸盐，
其中该部位含有区域或局部麻醉剂，且其中所施用的重碳酸盐的量足以在该外科或牙科操作后一段时间内向患者提供疼痛控制或缓解。

3.  在外科或牙科操作过程中、外科或牙科操作接近完成时或者在外科或牙科操作后立即向有需要的患者提供术后疼痛控制或缓解的方法，其包括：
a)在该外科或牙科操作过程中、外科或牙科操作接近完成时或者在外科或牙科操作后立即向患者施用区域或局部麻醉剂；和
b)向施用了区域或局部麻醉剂的患者的部位施用重碳酸盐，其中所施用的重碳酸盐的量足以在该外科或牙科操作后一段时间内向患者提供疼痛控制或缓解。

4.  给有需要的患者延长术后疼痛控制或缓解的方法，其包括：
a)在外科或牙科操作过程中、外科或牙科操作接近完成时或者在外科或牙科操作后向患者施用区域或局部麻醉剂；和
b)向施用了区域或局部麻醉剂的患者的部位施用重碳酸盐，其中所施用的重碳酸盐的量足以在该外科或牙科操作后一段时间内延长对患者的疼痛控制或缓解。

5.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中所施用的重碳酸盐不包含麻醉剂。

6.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐将该区域或局部麻醉剂转化为缓释或延长释放的区域或局部麻醉剂。

7.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该患者的部位包括躯干、胃、胸腔、头、头皮、颈、面部、鼻、耳、肩、背、臂、腿、大腿、踝、膝、脚、趾、手、手腕、手指、臀、腹股沟或关节。

8.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该患者的部位具有断口或切口。

9.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中在该外科或牙科操作后立即向该患者施用重碳酸盐，从而提供或延长对该患者的术后疼痛控制或缓解。

10.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐被多次施用。

11.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该区域或局部麻醉剂通过输注或通过注射局部、皮内、肌内、静脉内、皮下、硬脑膜外施用。

12.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐通过输注或通过注射局部、皮内、肌内、静脉内、皮下、硬脑膜外施用。

13.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐的施用量与该区域或局部麻醉剂的施用量的比例为1∶1。

14.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐的施用量与该区域或局部麻醉剂的施用量的比例为2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1或更大。

15.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该区域或局部麻醉剂包括阿片剂、酰胺或胺。

16.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该区域或局部麻醉剂包括前药。

17.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该区域或局部麻醉剂包括依替卡因、己卡因、依托卡因、丁卡因、狄步卡因、达克罗宁、丙吗卡因、丙氧苯卡因、奥布卡因(丁氧普鲁卡因)、丁哌卡因(麻卡因)、左布比卡因、利多卡因、利多卡因衍生物、马比佛卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、阿替卡因(Septocaine)、美索卡因、芬太尼、吗啡、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、地卡因(邦妥卡因)以及普鲁卡因(奴佛卡因)。

18.  如权利要求17所述的方法，其中该利多卡因衍生物包括QX-314、QX-222或N-beta-苯基乙基利多卡因溴化季铵。
如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐包括重碳酸钠。

19.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸钠溶液具有大于约7.0的pH。

20.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸钠溶液具有约7.0-11.0的pH。

21.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸钠溶液具有约7.8-8.2的pH。

22.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐包括约1-15％重碳酸钠溶液。

23.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐包括约2-10％重碳酸钠溶液。

24.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐包括约4-10％重碳酸钠溶液。

25.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该重碳酸盐包括pH7.8-8.2的4.8％重碳酸钠溶液。

26.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中在施用重碳酸盐后向患者提供的疼痛控制或缓解具有约0.5-72小时、约0.5-48小时、约0.5-24小时或约1-12小时的持续时间。

27.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该外科或牙科操作包括癌症或肿瘤手术、外伤手术、整容手术、腹部手术、头或颈部手术、矫形手术、背部或脊柱手术、关节镜手术、脑部手术、耳、鼻或咽喉手术、眼部手术、截肢、抽脂、鼻成形术、嫁接或移植手术、活组织检查、皮肤手术、乳腺手术、假体手术、胎儿手术、胃肠手术、胸腔手术、膀胱手术、心脏手术、肝脏手术、胰腺手术、肾脏手术、肺部手术、胆石手术、疝气手术、肩、臂、腿、骨盆、臀部、膝、手肘或踝部手术、子宫或阴道手术、血管手术、前列腺手术、结肠或直肠手术、激光手术、口腔手术、牙周手术、牙移植或牙修复或拔牙。

28.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该患者为哺乳动物。

29.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该患者为灵长动物。

30.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该患者为人。

31.  如权利要求1-4任意一项所述的方法，其中该患者为狗、猫、马、奶牛、山羊、小公牛或猪。

疼痛控制的方法
相关申请
本身请主张2007年5月22日交的美国临时申请60/939,540的优先权，其在此特别引入作为参考。
技术领域
本发明涉及疼痛控制的方法。
背景技术
麻醉药剂是在以治疗有效量应用时能阻滞神经传导的药理活性物质。麻醉剂可局部、区域或全身应用。麻醉剂可以注射剂、软膏、胶冻、糊剂、局部溶液和悬浮液或其它形式应用。
发明综述
本发明部分基于可被转化以延长或提供疼痛(慢性或急性)控制或缓解的区域或局部麻醉剂。向已施用区域或局部麻醉剂的患者施用无机或有机盐如重碳酸盐(例如，重碳酸钠，4.8％，pH 7.8-8.2)、磷酸盐缓冲的硝酸盐可改变该区域或局部麻醉剂，从而提供或延长患者的疼痛(慢性或急性)控制。
因此，本发明提供了向患者提供或延长疼痛(慢性或急性)控制或缓解的方法。在一个实施方式中，一种方法包括向患者的部位施用无机或有机盐(例如，重碳酸盐)，其中该部位之前已经施用或包含了区域或局部麻醉剂，且其中无机或有机盐(例如，重碳酸盐)的施用量足以在一段时间内向该患者提供疼痛(慢性或急性)控制或缓解。在另一实施方式中，一种方法包括向患者施用区域或局部麻醉剂；并向该患者含有该区域或局部麻醉剂的部位施用无机或有机盐(例如，重碳酸盐)，且其中无机或有机盐(例如，重碳酸盐)的施用量足以在一段时间内向该患者提供疼痛(慢性或急性)控制或缓解。在附加的实施方式中，一种方法包括在外科或牙科操作过程中、外科或牙科操作接近完成时或者在外科或牙科操作后立即向患者施用区域或局部麻醉剂；以及向患者施用了该区域或局部麻醉剂的部位施用无机或有机盐(例如，重碳酸盐)，且其中无机或有机盐(例如，重碳酸盐)的施用量足以在外科或牙科操作后一段时间内向该患者提供疼痛(慢性或急性)控制或缓解。在进一步的实施方式中，一种方法包括在外科或牙科操作过程中、外科或牙科操作接近完成时或者在外科或牙科操作后向患者施用区域或局部麻醉剂；以及向患者施用了该区域或局部麻醉剂的部位施用无机或有机盐(例如，重碳酸盐)，其中无机或有机盐(例如，重碳酸盐)的施用量足以延长对该患者的疼痛(慢性或急性)控制或缓解一段时间。
本发明的方法包括提供或延长术前或术后疼痛(慢性或急性)控制的方法。因此，例如，在本发明的不同方面，无机或有机盐(例如，重碳酸盐)如重碳酸盐(例如，重碳酸钠，4.8％，pH 7.8-8.2)或磷酸盐缓冲的硝酸盐被施用至已施用了区域或局部麻醉剂的需要疼痛控制或延长疼痛控制的患者。本发明的方法还可在外科或牙科操作过程中、外科或牙科操作接近完成时或者在外科或牙科操作后立即实施。因此，例如，在本发明的不同方面，在外科或牙科操作过程中或者在外科或牙科操作后通过适当使用无机或有机盐(例如，重碳酸盐)向患者提供了延长的疼痛(慢性或急性)控制。
附图说明
图1显示了提议机制的示意图。
发明详述
本发明的方法提供或延长了区域或局部麻醉剂的疼痛控制或缓解。此处所用的术语“麻醉剂”或“麻醉”指抑制、减少、防止或阻断痛觉的物质。
“区域”或“局部”麻醉剂表示效力局限于给定部位或患者身体的部分保持清醒的麻醉剂，这与使对象丧失意识的全身麻醉相对(尽管患者可能服用镇静剂放松)。区域麻醉剂可对身体大部分产生作用。局部麻醉剂可对身体较小部分或特定部分产生作用。
区域麻醉通常包括施用麻醉剂以阻滞对身体特定部分如肢(例如腿、臂、身体下半部分等)的神经分布，从而使患者在该身体的特定部分不感觉到疼痛，但身体的其它部分保持知觉。区域麻醉剂的特定的非限制性范例包括硬膜外麻醉、脊髓麻醉、臂丛阻滞麻醉以及静脉内区域技术(例如，Bier阻滞)。区域麻醉进一步包括影响主要的外周神经(例如大腿或臀部神经)的神经阻滞。
局部麻醉通常包括向需要抑制疼痛的区域或部位施用麻醉以阻滞外周神经。局部麻醉剂通常通过注射施用或应用至身体表面(例如，通过液体、糊剂、软膏、胶冻或乳膏局部应用)，然后扩散至神经，由此抑制一种或多种疼痛的传播、肌肉收缩、血液循环调节或其它身体功能。相对高剂量或浓度的麻醉可抑制所有的知觉(疼痛、触摸、温度等)以及肌肉控制。较低的麻醉剂剂量或浓度可抑制痛觉，同时最小化对肌肉控制的影响。
因此区域或局部使用的麻醉包括，除了其它的以外，表面麻醉、浸润、区域阻滞麻醉、神经阻滞麻醉、静脉内区域麻醉、脊髓麻醉和硬膜外麻醉。表面麻醉包括向皮肤或粘膜(例如鼻部、嘴部、咽喉、气管-支气管树、食道和泌尿生殖道的皮肤或粘膜)局部施用。浸润麻醉通常是向目标组织直接注射麻醉剂。这种麻醉可以是浅表的，从而仅包括皮肤或者包括包含了腹内器官的更深结构。浸润或其它麻醉技术允许有效地传递麻醉而不破坏正常的身体功能。区域阻滞麻醉通常是皮下注射局部麻醉剂以中断邻近待麻醉位点的神经传导。神经阻滞区域麻醉通常包括在个别或外周神经或神经丛或周围注射麻醉药，从而影响更大的区域。静脉内区域麻醉通常包括将向之前驱血或保持驱血的肢体的静脉注射。脊髓麻醉通常包括向腰椎蛛网膜下腔空间注射麻醉剂。硬膜外麻醉通常包括向硬脑膜外空间注射麻醉剂。
可在实施本发明方法中使用的区域和局部麻醉剂包括大量的化合物。区域和局部麻醉剂的特定的非限制性范例包括依替卡因(editocaine)、己卡因、依托卡因(iontocaine)、丁卡因、狄步卡因、达克罗宁、丙吗卡因、丙氧苯卡因和奥布卡因(丁氧普鲁卡因)。麻醉剂包括氨基酰胺和阿片剂/类罂粟碱。氨基酰胺麻醉剂的特定的非限制性范例包括丁哌卡因(麻卡因)、左布比卡因、利多卡因、利多卡因衍生物(例如，N-(2，6-二甲基苯基氨甲酰基甲基)三乙基溴化铵，也称为QX-314，利多卡因的季铵衍生物，2-(三甲氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，也称为QX-222，N-beta-苯基乙基利多卡因溴化季铵)、马比佛卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、阿替卡因(Septocaine)和美索卡因。丙胺卡因和阿替卡因(Septocaine)具有硫醇环。阿片剂/类罂粟碱的特定非限制性范例包括芬太尼和吗啡。麻醉剂包括苯甲酸衍生物的酯或酰胺，例如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、地卡因(邦妥卡因)和普鲁卡因(奴佛卡因)。麻醉剂包括前药。
麻醉剂可以是盐酸加成盐。典型地，区域或局部麻醉剂作为溶液(例如，水溶液)施用，例如，在水溶液中的盐酸加成盐的形式。
剂量可以根据目前现有的治疗方案，经验确定，利用动物疾病模型确定或根据人临床研究进行确定。例如，区域或局部麻醉剂通常以约0.5-5％的溶液的形式和按重量/体积最高50％或30％或更高的其它混合物的形式施用。施用的量取决于待施用的途径或部位。为了向口腔(例如，嘴部或口腔组织)应用，施用量通常不超过6ml的2％溶液。
典型量的利多卡因的盐酸盐已有市售，其以约0.5-20％的重量/体积(最高约7mg/kg体重)的制剂用量(带有或不带有肾上腺素)进行浸润，约1-2％的制剂用量进行阻滞和约5％的制剂用量进行局部粘膜麻醉。丁哌卡因作为约0.25-约0.75％的盐酸盐溶液市售；氯普鲁卡因通常作为约1-3％的盐酸盐溶液市售。依替卡因通常作为约1-2％的盐酸盐溶液使用。甲哌卡因通常作为约1-3％的溶液使用，可选地带有或不带有作为血管收缩剂的左旋去甲基伪麻黄碱(levonordenphedrine)。丙胺卡因通常作为约4％的盐酸盐溶液使用，可选地带有或不带有作为血管收缩剂的肾上腺素。普鲁卡因通常作为0.25-0.5％的盐酸盐溶液用于浸润，作为0.5％-2％的盐酸盐溶液用于外周神经阻滞和作为10％的盐酸盐溶液用于脊髓麻醉。地卡因通常作为约5％的盐酸盐溶液用作软膏或作为2％的盐酸盐溶液应用于粘膜或咽喉。用于注射的地卡因可作为溶液或含有干盐的安瓿提供，地卡因还可作为5％的软膏和1％的乳膏。
在区域或局部麻醉被施用至患者后，施用无机或有机盐。尽管不希望受限于任意理论，相信该区域或局部麻醉被无机或有机盐转化为提供或延长疼痛控制的麻醉剂(图1)。例如，重碳酸盐可连接至酰胺或硫醇环，从而延长麻醉作用或活性。因此，该无机或有机盐将该区域或局部麻醉剂改变或转化为可作为长效区域或局部麻醉剂的缓释或延长释放形式，从而提供或延长疼痛控制或缓解。典型地，向患者施用的无机或有机盐也不包含麻醉剂，即，不是无机或有机盐与区域或局部麻醉剂的混合物。
因此施用无机或有机盐的部位或位点将具有一定量的区域或局部麻醉。因此，施用的位点通常相对接近或位于之前被施用了区域或局部麻醉的部位或是以其它方式(例如，通过扩散，通过经患者循环的输送等)包含了一定量的区域或局部麻醉的部位。适于施用区域或局部麻醉和无机或有机盐的患者的部位的特定非限制性范例包括伤口或切口、外科(例如切开位点或部位)或牙科部位(例如，拔牙位点或部位)或区域，躯干、胃、胸腔、头、头皮、颈、面部、鼻、耳、肩、背、臂、腿、大腿、踝、膝、脚、趾、手、手腕、手指、臀、腹股沟和关节。相应地，区域或局部麻醉或者无机或有机盐的施用可针对或接近伤口或切口、外科或牙科区域例如外科或牙科操作的切口或位点(例如，拔牙位点)或者身体的任意其它感染部位、组织或器官(例如躯干、胃、胸腔、头、头皮、颈、面部、鼻、耳、肩、背、臂、腿、大腿、踝、膝、脚、趾、手、手腕、手指、臀、腹股沟和关节)。
术语“无机或有机盐”指盐。该种盐包括pH能够被调节为约7或更高的盐。盐通常是无机或有机酸的碱金属或碱土金属盐，例如弱酸和强碱或弱碱的盐。为了实现约7或更高的pH，盐通常为弱酸和强碱的盐，或弱酸和弱碱的盐。
典型的阳离子为钠、钾、钙和镁。典型的阴离子为单价无机阴离子如氟根、溴根和氯根；多价有机阴离子如碳酸根、碳酸氢根；以及多价的无机阴离子，例如硫酸根和磷酸根。有机酸的无毒性无机阴离子包括类单-和二元的有机酸如醋酸根、葡萄糖酸根以及单或二羧酸。
向已经施用或包含了区域或局部麻醉剂的对象施用以提供或延长疼痛控制或缓解的示范性特定范例包括重碳酸盐(例如，重碳酸钠，4.8％，pH 7.8-8.2，例如具有二氧化碳)，以及磷酸盐缓冲的硝酸盐。
向对象施用的无机或有机盐的量。所施用的无机或有机盐与所施用的区域或局部麻醉剂的量的比例为1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1。所施用的无机或有机盐的典型量与所施用的区域或局部麻醉剂的量的比例为1∶1。所施用的无机或有机盐(例如，重碳酸盐)的典型量为约1％-15％或约2-10％或约4-10％。典型的，根据盐的溶解度，该盐以大约1摩尔的量在水溶液中存在。对于重碳酸钠，1摩尔或meq/ml(84mgs/ml)的溶液的pH约为7.8-8.2。该种溶液可包含在约1.8ml大小的剂量单位中，以应用至例如口腔。
此处所述的“足够”或“有效”量指实现或可能实现所需效果或结果的量。因此，在本发明的方法中，足够或有效量将对给定患者以可测得的程度提供或延长疼痛控制或缓解。在具体的实施方式中，向患者提供的疼痛控制或缓解具有约0.5-72小时、约0.5-48小时、约0.5-24小时或约1-12小时的时间长度。
足够或有效量取决于所需的效果、向患者施用的麻醉剂、所施用的向患者提供或延长疼痛控制或缓解的有机或无机盐、施用部位和施用形式。当然，如治疗或疗法中常见的，不同的患者对治疗会显示不同的响应，部分患者可能对特定的治疗不响应或不适当响应。因为每一个受治疗患者都可能对具体的方法不响应，此处提供的方法不要求在按此方法治疗的每一个患者或给定群体中实现疼痛控制或缓解。因此，足够量或有效量指对特定对象足够或有效，而非对对象组或一般群足够或有效。
根据本发明方法施用区域或局部麻醉剂或者无机或有机盐包括任意施用或传递模式(例如，丸剂给药或者缓释或延释)或途径。示范性的传递和施用途径包括口服(口腔、舌下、饮食、粘膜)、静脉内、视网膜内、皮肤内、肠胃外(例如，皮下、肌肉内)、瘤内、胸膜内、局部(皮肤)、透皮、透粘膜、颅内、软膜内、气管内、硬脑膜外、眼内、腔内、电离子透入、直肠、阴道、子宫内、眼部、眼睛(例如，角膜)、腺内、器官内、淋巴管内、肺内、鼻内和囊内。
典型地，无机或有机盐将作为pH等于或大于约7，例如介于约7-11和更典型地介于约7-8.5(例如，7.8-8.2，例如具有二氧化碳)的液体(例如，水性或非水溶液)进行施用。对pH没有上限。实践中，pH的上限由该盐的性质、任意存在的缓冲剂或碱以及无机或有机盐的浓度所决定。此外，由于皮肤对碱性物质的敏感性，通常采用不超过10、更通常不超过9的pH。
所需的pH可在缓冲剂中维持。例如，缓冲剂可将pH维持在约7或更高，或者至少7.8的pH，或者约7-8.5的pH。典型的缓冲剂包括无机和有机缓冲剂，包括磷酸盐、柠檬酸盐、重碳酸盐等。除非pH的上限受到盐和任意缓冲剂的性质以及可用于调节pH的碱的浓度的影响，该pH的上限不受限制。例如，所需的pH可采用二氧化碳获得。
区域或局部麻醉剂或者无机或有机盐可作为无毒性无热原流体混合物进行施用。此处所用的术语“无毒性”表示不引起患者死亡或不想要的副作用，例如对神经或肌肉的永久损伤。可选地根据本发明施用的药剂和麻醉剂的全身毒性较低。针对适于向患者施用的区域或局部麻醉剂或者无机或有机盐的术语“无热原的”表示该麻醉剂和药剂不包含已知引起生热反应的物质。热原可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中去除。
根据本发明的方法对区域或局部麻醉剂或者无机或有机盐的施用可每分钟、小时、天、周或月实施多次(例如，1-10、1-5或1-3次)。例如，在本发明不同的实施方式中，无机或有机盐在区域或局部麻醉剂的施用后立即被施用至患者。在本发明方法不同的附加实施方式中，无机或有机盐在区域或局部麻醉剂施用后约1-5、1-10、2-10、5-20、15-30、30-60或60-120分钟内施用至患者。
该方法可以任选地与血管收缩剂联用以延长作用时间。例如，麻醉剂可与血管收缩剂同时施用。此处所用的术语“血管收缩剂”表示能够引起血管收缩的药剂，包括各种拟交感神经药如肾上腺素、去甲肾上腺素、左旋去甲基伪麻黄碱和多巴胺。典型地，肾上腺素可1∶100,000稀释与利多卡因溶液混合施用并在1.8ml胶囊中供应。
本发明适用于任何已经使用了或向患者施用了局部或区域麻醉剂的任意外科或牙科操作过程中或前后。外科和牙科操作的非限制性范例包括癌症或肿瘤手术、外伤手术、整容手术、腹部手术、头或颈部手术、矫形手术、背部或脊柱手术、关节镜手术、脑部手术、耳、鼻或咽喉手术、眼部手术、截肢、抽脂、鼻成形术、嫁接或抑制手术、活组织检查、皮肤手术、乳腺手术、假体手术、胎儿手术、胃肠手术、胸腔手术、膀胱手术、心脏手术、肝脏手术、胰腺手术、肾脏手术、肺部手术、胆石手术、疝气手术、肩、臂、腿、骨盆、臀部、膝、手肘或踝部手术、子宫或阴道手术、血管手术、前列腺手术、结肠或直肠手术、激光手术、口腔手术、牙周手术、牙移植或牙修复或拔牙。
本发明方法可采用药物组合物和制剂。此处所用的术语“药学可接受”和“生理可接受”指适用于一种或多种给药，体内传递或接触途径的生物相容的气体、液体或固体制剂或其混合物。制剂的相容性指它不破坏其中活性成分的活性，或者不会引发比任何治疗效果或受益更重要的不良副作用。
该种剂型包括与药物施用或体内接触或传递相容的溶剂(水或非水)，溶液(水或非水)，乳剂(例如，水包油或油包水)，悬浮液，糖浆，酏剂，分散剂和悬浮介质，涂层，等张和吸收促进或减缓剂。水和非水溶剂，溶液和悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。
可添加助溶剂。助溶剂的非限制性范例包含羟基基团或其它极性基团，例如，醇类，如异丙醇；二醇，如丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚；甘油；聚氧化乙烯醇和聚氧化乙烯脂肪酸酯。
还可包含补充活性化合物(例如，防腐，抗氧化，抗菌剂包括如抗细菌，抗病毒和抗真菌剂等杀生剂和生物抑制剂)。防腐剂和其它添加剂包括，例如，抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体(例如，氮)。
防腐剂包括，例如，EDTA、EGTA、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐(如苯甲酸钠)。抗氧化剂包括，例如，抗坏血酸、维生素A、维生素E、生育酚、类似的维生素或维生素原。抗菌剂包括能杀死或破坏或抑制由微生物生长、传播、复制、增殖、繁殖引起的污染的抗菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生虫物质。
药物组合物可选择性地制成与特定施用途径相容的制剂。因此，药物组合物包含此处列举的或技术人员已知的适于通过各种途径和传递区域、局部或全身、间接体内或体内施用的载体(赋形剂、稀释剂、溶媒或填充剂)
适于肠胃外施用的剂型包括该化合物的水和非水溶液，悬浮液或乳剂(可包括悬浮剂和增稠剂)，其制剂通常无菌并与目标受体的血液等张。含水载体的非限制性范例包括水、盐水(氯化钠溶液)、右旋糖(例如，Ringer右旋糖)、Ringer乳酸盐、果糖、乙醇、动物、植物或合成油脂。非水溶液的范例为丙二醇、聚乙烯乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。静脉内载体包括液体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于Ringer右旋糖的电解质补充剂)。
对于透粘膜或透皮施用(例如，局部接触)，该药物组合物中可包含渗透剂。渗透剂包括，例如，用于透粘膜施用的清洁剂、胆汁酸盐和夫西地酸衍生物。对于透皮施用，该活性成分可以被配制为气溶胶、喷雾、软膏、油膏、凝胶、糊剂、涂剂、油或乳膏。
对于口服施用，药物组合物包括作为粉末或颗粒的胶囊、扁囊剂、糖锭、片剂或锭剂。口服施用制剂还包括溶液或悬浮液(例如，水性液体或非水性液体；或者水包油乳液或油包水乳液)。
对于局部施用，例如，对皮肤的局部施用，药物组合物通常包括软膏、乳膏、涂剂、糊剂、凝胶、喷雾、气溶胶或油。可用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二烯、醇、透皮促进剂及其组合。
其它适于施用的药物制剂已为本领域所知(参见，例如Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20^thed.，Lippincott，Williams & Wilkins(2000)；Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，7^thed.，Lippincott Williams & Wilkins Publishers(1999)；Kibbe(ed.)，Handbook of Pharmaceutical Excipients American PharmaceuticalAssociation，3^rded.(2000)；以及Remington’s PharmaceuticalPrinciples of Solid Dosage Forms，Technonic Publishing Co.，Inc.，Lancaster，Pa.，(1993))。
术语“患者”或“对象”可在此互换使用，并表示动物，通常为哺乳动物，例如人、非人灵长动物(大猩猩、黑猩猩、猩猩、猕猴、长臂猿)、驯养动物(狗和猫)、农场和肉用动物(马、奶牛、小公牛、山羊、绵羊、山羊、猪)、实验室和实验动物(小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。人类对象包括儿童，例如，年龄介于1-5岁、5-10岁和10-18岁的新生儿、婴儿、幼儿和青少年，年龄介于18-60岁的成年人，以及例如年龄介于60-65岁、65-70岁和70-100岁的中老年。
患者和对象包括需要治疗(即，具有不想要的疼痛风险或正经历不想要的疼痛)的哺乳动物(例如，人)。因此，该种患者和对象包括经历了外科或牙科操作并由于该外科或牙科操作可导致或可能导致(“具有风险”)疼痛的患者和对象。因此可治疗患者和对象以抑制或减少形成疼痛的可能性或风险。该种治疗的结果可以是向该患者或对象提供或延长疼痛控制。
本发明进一步提供了试剂盒，其包含了区域和局部麻醉剂、无机或有机盐及其药物制剂，其被包装进入合适的包装材料，可选地带有使用该试剂盒成分的说明，例如，提供或延长疼痛控制或缓解的说明。本发明的试剂盒在其中包含了单个或多个容器，且所有不同的容器可在包含该试剂盒的单个或多个包装内。
术语“包装材料”指容纳该试剂盒的成分的物理结构。该包装材料可维持该成分无菌，并可用常用于该种目的的材料(例如，纸、波纹纤维、玻璃、塑料、箔、安瓿等)制作。
标签或包装插页可包含适当的书面说明。因此，在各种实施方式中，具有标签或包装插页的试剂盒包含了实施本发明方法的说明。
说明可以额外地包括对满意的临床终点或可能发生的任意不良症状或并发症的指示。说明可进一步包括贮藏信息、过期日期或如人用食品和药品署等管理机构要求的任意信息。
该说明可以在“印刷品”上，例如，在试剂盒内的纸上或纸板上，附着于试剂盒或包装材料或者含有试剂盒成分的小瓶或管上的标签上。说明可包含音频或视频介质，并额外的包括在计算机可读介质上，例如磁盘(软盘或硬盘)、光学CD如CD-或DVD-ROM/RAM、磁带、电子存储介质如RAM和ROMa以及这些磁性/光学存储介质的结合物。
除非另行说明，此处所用的技术和科学术语的含义等同于本发明所属领域普通技术人员的普遍理解。尽管其它与此处所述类似或等同的方法和材料也可用于对本发明的实施或测试，此处描述合适的方法和材料。
此处涉及的所有出版物、专利及其它参考文献均在此全文引用作为参考。在产生冲突的情况下，将受本说明书包括定义所支配。
除非上下文另行明确指出，此处所用的单数形式的“一种”、“一个”和“该”包括复数含义。因此，例如，“一种麻醉剂”包括多种麻醉剂而“一种无机或有机盐”可包括多种无机或有机盐，以此类推。
除非上下文另行指明，此处所用的数值或数值范围包括该数值的分数和全部整数以及在该数值范围内或包含该数值范围的分数或者在该范围内或包含该范围的整数。因此，例如，数值7可包括7.1、7.2，以此类推。范围1-15％包括2、3、4、5、6、7、8％等，以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5％等，2.1、2.2、2.3、2.4、2.5％等，并以此类推。在另一实施例中，比例2∶1包括，2∶1.1、2∶1.2、2∶1.3、2∶1.4、2.1∶1、2.2∶1、2.3∶1、2.4∶1，并以此类推。
此处一般披露的本发明采用肯定性的语言描述多个实施方式。本发明还特别包括了完全或部分排除特定对象例如物质(例如，特定的麻醉剂或者无机或有机盐)或材料、方法步骤和条件、方案、操作、测定或分析的实施方式。因此，尽管本发明一般不以本发明包括什么来进行表示，本发明未明确排除的方面仍然在此披露。
本发明的一系列实施方式已得到描述。然而，应当理解：可在不脱离本发明的精神和范围的基础上进行各种改动。相应地，下列实施例目的在于阐述，而非限制权利要求书中描述的本发明的范围。
实施例
酰胺局部麻醉的浓度
操作位点         1.5％利多卡因    0.5％麻卡因/      疼痛控制
                 或等量           0.5％丁哌卡因     带缓冲
                                                    NaHCO3   4.2％
                                                    -8.4％使用3倍体
                                                    积NaHCO3
上腹部            30ml            30ml              30-90ml
下腹部            20ml            20ml              20-60ml
疝气和静脉曲张    20ml            20ml              20-60ml
会阴/膀胱-颈部    15ml            15ml              15-45ml
操作
{颈丛阻滞         1％Lido 10-20   10-20ml           10-60ml}
{第2阻滞-颈丛     ml              5ml               5-15ml}
{第3和第4颈椎     1.0-1.5％ Lido
                  5ml
肋间部阻滞        0.5-1％   Lido  3-4ml             3-9ml
                  3-4ml
脊椎旁体性神经    1％Lido 5ml     5ml               5-15ml
阻滞
臂丛              1.2％5-10ml@    5-10ml@ea.        5-15ml max
                  ea              位点总计30-       @90-120ml
                  位点总计30-40ml 40ml
肩胛间臂丛阻滞    1-1.5％Lido     20-40ml           20-120ml
                  20-40ml
锁骨上阻滞        1-1.5％20-25ml  20-25ml           20-75ml
手肘神经阻滞
正中神经          2％Lido 2-3m.   2-3ml             2-9ml
桡神经            2％Lido 10ml    10ml              10-30ml
尺神经            2％Lido 2ml     2ml               2-6ml
                                                    缓冲NaHCO3
酰胺局部麻醉剂浓度                                  的量
手肘神经阻滞
正中神经            2％Lido 1-2ml       1-2ml       1-6ml
桡神经              2％Lido    2ml      2ml         2-6ml
尺神经              2％Lido    2ml      2ml         2-6ml
手和手指阻滞        避免过度扩张                    & 无 epi
                    1％5ml              5ml         5ml
股神经阻滞          1％Lido             5-10ml      5-30ml
股外侧皮神经阻滞    1％Lido 5-10ml      5-10ml      5-30ml
坐骨神经阻滞        2％Lido 10-20ml     10-20ml     10-60ml
静脉内区域麻醉      see article                     ＝至3x体积
硬膜外麻醉          1.5％10ml           0.5％10ml   10-30ml
连续硬脑膜外麻醉    0.2％丁哌卡因，速   2ml/hr      2ml/hr
                    率为2ml/hr，持续
                    48小时
脊髓麻醉            0.5％阿美索卡因，   2ml         2ml-如需要可
                    含于10％葡萄糖，                更多
                    在20秒以上