替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN104039792A43申请公布日20140910CN104039792A21申请号201280059194122申请日201211294143/CHE/201120111130INC07D487/04200601A61K31/519200601A61P7/0020060171申请人阿特维斯集团公司地址冰岛哈夫纳菲尔迪72发明人K夏尔马N盖克瓦德N特里维迪NS普拉汉74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人张朔黄革生54发明名称替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法57摘要本发明涉及替格瑞洛的新结晶形式、其制备方法、包含所述的替格瑞洛的新结晶形式的药物组合物以及替格瑞洛的。

2、新结晶形式作为药物的用途。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014053086PCT国际申请的申请数据PCT/EP2012/0739512012112987PCT国际申请的公布数据WO2013/079589EN2013060651INTCL权利要求书2页说明书11页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书11页附图2页10申请公布号CN104039792ACN104039792A1/2页21式I的替格瑞洛的结晶形式其特征在于当采用15406埃的铜阳极波长时，X射线粉末衍射图具有位于2为47802、59702、69102、82502、94902、。

3、119502、137602、143102、164202、167502、189902、201302、204102、206702、232102、243402和296702度的峰。2权利要求1的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式的化学和/或手性纯度高于99、特别是高于995，如通过HPLC测定。3权利要求1或2的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式基本上不含其它结晶形式。4权利要求3的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式是当采用15406埃的铜阳极波长时通过X射线粉末衍射测量不能检测到替格瑞洛的其它结晶形式。5前述权利要求任一项的替格瑞洛的结晶形式，具有小于或等于400微米、特别是1微米至300微。

4、米的D90粒度，如通过激光衍射测定的。6根据权利要求15的替格瑞洛的结晶形式的制备方法，该方法包括如下步骤A提供替格瑞洛在第一极性溶剂中的第一溶液或混悬液；B任选地，加热所述混悬液，得到澄清的第一溶液；C于70至低于5的温度下将所述第一溶液加入第二醚溶剂中，或者于70至低于5的温度下将第二醚溶剂加入所述第一溶液中；D加入第三醇或酯溶剂；和E回收所述的替格瑞洛的结晶形式。7权利要求6的方法，其中步骤A中的第一极性溶剂选自酰胺溶剂、酰胺溶剂混合物、二甲亚砜以及前述的混合物；优选地，第一极性溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜和前述的混合物；优选地，第一极性溶剂为N,N二甲基甲酰胺。8权利要。

5、求6或7的方法，其中步骤B中的加热所述混悬液在45至80的温度下、优选在低于所述混悬液沸点的温度下进行。9权利要求68任一项的方法，其中所述第二醚溶剂选自四氢呋喃、异丙醚、二异丙醚、乙醚及其混合物；优选地，所述第二醚溶剂为二异丙醚。10权利要求69任一项的方法，其中步骤C中的第二醚溶剂以基于第一极性溶剂的体积计10至50体积进行使用。11权利要求610任一项的方法，其中第三醇或酯溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸权利要求书CN104039792A2/2页3乙酯和前述的混合物；优选地，第三酯溶剂为乙酸乙酯。12权利要求611任一项的方法，其中步骤D中的加入第三醇或酯溶剂在搅拌下于20至20的温度下。

6、进行。13式I的替格瑞洛的结晶形式可通过或通过如权利要求612任一项所定义的方法获得。14药物组合物，特别是固体剂量形式或口服混悬剂，其包含权利要求15和13任一项的式I的替格瑞洛的结晶形式和一种或多种可药用赋形剂。15根据权利要求15和13任一项的替格瑞洛的结晶形式或权利要求14的药物组合物，用作药物，优选用于预防急性冠状动脉综合征患者的心血管事件、包括心肌梗死、中风和心血管死亡；或者用于治疗血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病和冠状动脉疾病。16权利要求14的药物组合物的制备方法，其中所述方法包括将权利要求16和13任一项的替格瑞洛的结晶形式与一种或多种可药用赋形剂合并。权利要求书CN1040。

7、39792A1/11页4替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法发明领域0001本发明涉及替格瑞洛TICAGRELOR的新结晶形式、其制备方法、包含所述的替格瑞洛的新结晶形式的药物组合物以及替格瑞洛的新结晶形式作为药物的用途。0002发明背景0003美国专利号6,251,910和6,525,060公开了多种三唑并4,5D嘧啶衍生物、其制备方法、包含该衍生物的药物组合物以及其使用方法。这些化合物充当P2TP2YADP或P2TAC受体拮抗剂，它们被指示作为血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂、血小板解聚的促进剂和抗血栓形成剂用于治疗。其中，替格瑞洛，即1S1,2,31S,2R,53723,4二氟苯基环丙基氨基5。

8、丙基硫基3H1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基52羟基乙氧基环戊烷1,2二醇，充当腺苷摄取抑制剂、血小板聚集抑制剂、P2Y12嘌呤受体拮抗剂和凝血抑制剂。其被指示用于治疗血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病和冠状动脉疾病。替格瑞洛以下述结构式I表示00040005替格瑞洛是第一种可逆结合的口服二磷酸腺苷ADP受体拮抗剂，它在化学上与噻吩并吡啶化合物如氯吡格雷不同。其选择性地抑制ADP的关键靶受体P2Y12。ADP受体封闭可抑制血液中血小板的活动，从而减少复发性血栓形成事件。在预防ACS患者的心血管CV事件、包括心肌梗死心脏病发作、中风和心血管死亡中，该药物针对广泛开据的氯吡格雷PLAVIX已经显示出。

9、统计学上显著的主要功效。0006替格瑞洛、其对映异构体和相关化合物以及它们的可药用盐的多种制备方法在以下文献中有公开美国专利号6,251,910、6,525,060、6,974,868、7,067,663和7,250,419；美国专利申请号2007/0265282、2007/0293513和2008/0214812；和欧洲专利号EP0996621和EP1135391；和PCT公开号WO2008/018823和WO2010/030224。0007根据美国专利号5,747,496，式II的4,6二氯5硝基2丙基硫基嘧啶如下制备将丙基碘加入4,6二羟基2巯基嘧啶在含有氢氧化钠的水中的混悬液中；将反应。

10、混合物搅拌2周，然后将反应物质浓缩至一半体积；接着加入盐酸和过滤分离产物，得到2丙基硫基嘧啶4,6二醇。接着，使2丙基硫基嘧啶4,6二醇与过量的发烟硝酸反应，得到5硝基2丙基硫基嘧啶4,6二醇。使5硝基2丙基硫基嘧啶4,6二醇与磷酰氯在N,N二甲基苯胺的存在下在回流下反应，得到反应物质。将冷却的反应物质倾倒在冰上，接着用乙醚萃取，得到溶液；然后，将合并的萃取物干燥并浓缩。使残余物进行说明书CN104039792A2/11页5色谱法SIO2,轻汽油，得到4,6二氯5硝基2丙基硫基嘧啶。0008根据美国专利号6,525,060，替格瑞洛如下制备使4,6二氯5硝基2丙基硫基嘧啶与3AR3A,4,6,。

11、6A6氨基四氢2,2二甲基4H环戊二烯并1,3二氧杂环戊烯4醇盐酸盐在N,N二异丙基乙胺的存在下、在四氢呋喃中缩合，得到3AR3A,4,6,6A66氯5硝基2丙基硫基嘧啶4基氨基四氢2,2二甲基4H环戊二烯并1,3二氧杂环戊烯4醇，接着在铁粉的存在下在乙酸中还原，得到3AR3A,4,6,6A65硝基6氯2丙基硫基嘧啶4基氨基四氢2,2二甲基4H环戊二烯并1,3二氧杂环戊烯4醇，接着将其在乙腈中与亚硝酸异戊酯反应，得到3AR3A,4,6,6A67氯5丙基硫基3H1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基四氢2,2二甲基4H环戊二烯并1,3二氧杂环戊烯4醇。0009使所得的三唑并4,5D嘧啶化合物与氨在四氢。

12、呋喃中反应，得到3AR3A,4,6,6A67氨基5丙基硫基3H1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基四氢2,2二甲基4H环戊二烯并1,3二氧杂环戊烯4醇，然后将其与三氟甲磺酰氧基乙酸甲酯在四氢呋喃中的溶液在丁基锂的存在下反应，得到3AR3A,4,6,6A67氨基5丙基硫基3H1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基四氢2,2二甲基4H环戊二烯并1,3二氧杂环戊烯4醇氧基乙酸甲酯，接着在亚硝酸异戊酯的存在下在溴仿中溴化，得到3AR3A,4,6,6A67溴5丙基硫基3H1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基四氢2,2二甲基4H环戊二烯并1,3二氧杂环戊烯4醇氧基乙酸甲酯。0010然后，使所得的溴化合物与1R反式23,。

13、4二氟苯基环丙胺RR,R2,3二羟基丁二酸11盐在N,N二异丙基乙胺的存在下、在二氯甲烷中反应，得到3AR3A,4,61R,2S,6A6723,4二氟苯基环丙基氨基5丙基硫基3H1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基四氢2,2二甲基4H环戊二烯并1,3二氧杂环戊烯4醇氧基乙酸甲酯，接着与DIBALH在四氢呋喃中反应，得到3AR3A,4,61R,2S,6A6723,4二氟苯基环丙基氨基5丙基硫基3H1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基四氢2,2二甲基4H环戊二烯并1,3二氧杂环戊烯4醇氧基乙醇，然后将其用在水中的三氟乙酸进行处理，得到1S1,2,31S,2R,53723,4二氟苯基环丙基氨基5丙基硫基3H。

14、1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基52羟基乙氧基环戊烷1,2二醇替格瑞洛。0011美国专利申请号2007/0293513以下称为513申请公开了式I化合物替格瑞洛的四种结晶形式多晶型物I、II、III和IV、它们的制备方法以及通过粉末X射线衍射PXRD图和采用差示扫描量热法DSC测定的熔点进行的多晶型物表征。0012513申请教导了替格瑞洛的非晶形形式形式及其制备方法。根据513申请的教导，基本上是非晶形形式的替格瑞洛通过包括如下的方法制备采用适宜的溶剂系统例如乙醇/水使替格瑞洛溶液冷冻干燥或喷雾干燥。根据513申请中示例的方法，替格瑞洛的形式通过如下方法制备将替格瑞洛溶于50乙醇水溶液中，接着。

15、滴加水，然后在下述条件真空2170MT，运行时间202小时，冷凝温度52，环境温度203说明书CN104039792A3/11页6下使用VIRTIS装置将所得饱和溶液进行冷冻干燥。0013对于开发改进的制备替格瑞洛的新结晶形式的方法以克服与现有技术方法有关的问题存在迫切的技术和商业期望。0014发明简述0015现在，本发明人令人惊奇地和出人意料地发现了替格瑞洛的新结晶形式。0016所述的替格瑞洛的新结晶形式始终是可重现的，不具有转化为其它形式的倾向，并且发现它更稳定。本文公开的新结晶形式显示出使其适于配制替格瑞洛的性质。0017一方面，本文涵盖制备替格瑞洛的新结晶形式的方法。0018在另一方面。

16、，本文提供了包含所述的替格瑞洛的新结晶形式和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物，所述的替格瑞洛的新结晶形式优选地基本上不含如此处公开的结晶形式。0019在另一方面，本文提供了包含所述的替格瑞洛的新结晶形式和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物，所述的替格瑞洛的新结晶形式优选地基本上不含通过此处公开的方法制备的结晶形式。0020在另一方面，本文涵盖制备药物制剂的方法，该方法包括将所述的替格瑞洛的新结晶形式与一种或多种可药用赋形剂混合，所述的替格瑞洛的新结晶形式优选地基本上不含所述结晶形式。0021用于药物组合物的本文公开的结晶形式的替格瑞洛的新结晶形式可以具有小于或等于约400微米、特别是约1微米。

17、至约300微米、最特别是约10微米至约150微米的D90粒径。0022附图简述0023图1说明了替格瑞洛的新结晶形式的特征性粉末X射线衍射XRD图。0024图2说明了替格瑞洛的新结晶形式的差示扫描量热分析DSC差示热分析图。0025发明详述0026给出下述定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围，另有指示除外。0027术语“可药用”指可用于制备通常是无毒的并且不是生物学上不期望的药物组合物，其包括兽医学用途和/或人药物用途可接受的。0028术语“药物组合物”旨在涵盖包含一种或多种活性成分和构成载体的可药用赋形剂的药物产品以及直接或间接地由任意两种或更多种成分的组合、络合或集合得到的。

18、任意产品。因此，药物组合物涵盖通过将活性成分、活性成分分散物或复合物、另外的活性成分和可药用赋形剂混合而制备的任意组合物。0029如本文所用的术语“治疗有效量”指当施用于哺乳动物治疗状态、紊乱或病症时足以进行该治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗哺乳动物的年龄、体重、身体状况和应答性而变化。0030如本文所用的术语“递送”指将治疗有效量的活性成分提供至宿主内的特定位置，在特定位置产生活性成分的治疗有效的血药浓度。这可以通过例如给宿主表面、局部或全身施用活性成分来进行。0031如本文所用的术语“缓冲剂”旨在指当稀释或加入酸或碱时对抗PH变化的化合说明书CN1040。

19、39792A4/11页7物。这类化合物包括举例和非限制性地偏磷酸钾、磷酸钾、一碱价乙酸钠和柠檬酸钠无水物和脱水物以及本领域普通技术人员已知的其它这类物质。0032如本文所用的术语“甜味剂”旨在指用于给制剂赋予甜味的化合物。这类化合物包括举例和非限制性地阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、糖精钠、山梨醇、蔗糖、果糖以及本领域普通技术人员已知的其它这类物质。0033如本文所用的术语“粘合剂”旨在指用于引起颗粒中的粉末粒粘附的物质。这类化合物包括举例和非限制性地阿拉伯胶、藻酸、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、可压糖例如NUTAB、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、聚乙。

20、二醇、瓜尔胶、多糖、膨润土、糖、转化糖、泊洛沙姆PLURONICTMF68、PLURONICTMF127、胶原、白蛋白、非水溶剂中的纤维素、聚丙二醇、聚氧乙烯聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯山梨坦酯、聚环氧乙烷、微晶纤维素、它们的组合以及本领域普通技术人员已知的其它物质。0034如本文所用的术语“稀释剂”或“填充剂”旨在指在固体剂量制剂的制备中用作填充剂以产生期望的体积、流动性质和压制特性的惰性物质。这类化合物包括举例和非限制性地磷酸氢钙、白陶土、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、山梨醇、淀粉、它们的组合以及本领域普通技术人员已知的其它这类物质。0035如本文所用的术语“助流剂”。

21、旨在指用于固体剂量制剂以改善片剂压制期间的流动性质和产生抗结块作用的物质。这类化合物包括举例和非限制性地胶体二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石粉、其组合以及本领域普通技术人员已知的其它这类物质。0036如本文所用的术语“润滑剂”旨在指用于固体剂量制剂以减少固体剂量压制期间的摩擦的物质。这类化合物包括举例和非限制性地硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、硬脂酸锌、其组合以及本领域普通技术人员已知的其它这类物质。0037如本文所用的术语“崩解剂”旨在指用于固体剂量制剂中以促进固体物质破裂成更容易分散或溶解的较小颗粒的化合物。示例性的崩解剂包括举例和非限制性地淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉。

22、、预胶化淀粉、甜味剂、粘土如膨润土、微晶纤维素例如AVICELTM、CARSIUM例如AMBERLITETM、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、树胶如琼脂胶、瓜尔胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、西黄蓍胶、其组合以及本领域普通技术人员已知的其它这类物质。0038如本文所用的术语“润湿剂”旨在指用于帮助获得固体颗粒和液体之间密切接触的化合物。示例性的润湿剂包括举例和非限制性地明胶、酪蛋白、卵磷脂磷脂、阿拉伯树胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚例如聚乙二醇醚如聚西托醇1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯例如TWE。

23、ENTM、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮PVP。0039本文所用的术语“微粉化”指通过其来减小颗粒群体的尺寸的过程或方法。0040如本文所用的术语“微米”或“M”是相同的，均指“微米”，其为1106米。说明书CN104039792A5/11页80041如本文所用的“结晶颗粒”指单晶体、聚集物和团聚物的任意组合。0042如本文所用的“粒度分布PSD”指如在MALVERNMASTERSIZER2000装置或其同等。

24、物中通过激光衍射测定的当量球直径的累积体积粒度分布。相应地，“平均粒度分布，即D50”指所述粒度分布的中值。0043PSD的重要表征是D90和D50，D90是发现按体积计90的颗粒低于该粒度的以微米计的粒度，D50是发现按体积计50的颗粒低于该粒度的以微米计的粒度。因此，小于300微米的D90或D09指组合物中90体积的颗粒具有小于300微米的直径。0044术语“高度纯的”指通过HPLC测定时具有高于约99、特别是高于约995、更特别是高于约999的总纯度、包括化学和对映异构体纯度。0045如本文所用的“回流温度”/“沸点”指溶剂或溶剂系统在大气压下回流或沸腾的温度。0046本发明涉及下述项目。

25、00471式I的替格瑞洛的结晶形式00480049其特征在于当采用15406埃的铜阳极波长时，X射线粉末衍射图具有位于2为47802、59702、69102、82502、94902、119502、137602、143102、164202、167502、189902、201302、204102、206702、232102、243402和296702度的峰。0050特别地，本发明的替格瑞洛的结晶形式不含US2007/0293513A1的多晶型物IIV，所述多晶型物IIV描述如下0051多晶型物I，当其是基本上纯的且基本上为无水形式时，具有含有位于2为5301、8001、9601、13901、153。

26、01、20101、20701、21001、21301、26201和27501度的特定峰的X射线粉末衍射图。0052多晶型物II，当其是基本上纯的且基本上为无水形式时，具有含有位于2为5501、6801、10601、13501、14901、18301、19201、22701、24301和27101度的特定峰的X射线粉末衍射图。0053多晶型物III，当其是基本上纯的且基本上为无水形式时，具有含有位于2为5601、12501、14001、17401、18401、21401、22201、22901、24101和24501度的特定峰的X射线粉末衍射图。0054多晶型物IV，当其是基本上纯的且基本上为无。

27、水形式时，具有含有位于2为4901、6001、9201、11601、128001、15601、16401、17201和18101度的特定峰的X射线粉末衍射图。说明书CN104039792A6/11页900552项目1的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式的化学和/或手性纯度高于99、特别是高于995，如通过HPLC测定。00563项目1或2的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式基本上不含其它结晶形式。00574前述项目任一项的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式基本上不含替格瑞洛的其它结晶形式，换言之，当采用15406埃的铜阳极波长时通过X射线粉末衍射测量未检测到替格瑞洛的其它结晶形式。优选地。

28、，替格瑞洛的结晶形式的X射线粉末衍射图不含结晶形式的任意其它化合物，这意味着仅可以检测到本发明的替格瑞洛的结晶形式的峰还参见图1。00585前述项目任一项的替格瑞洛的结晶形式，具有小于或等于400微米、特别是1微米至300微米的D90粒度，如通过激光衍射测定的。00596项目15的替格瑞洛的结晶形式的制备方法，该方法包括如下步骤A提供替格瑞洛在第一极性溶剂中的第一溶液或混悬液；0060B任选地，加热所述混悬液，得到澄清的第一溶液；0061C于70至低于5的温度下将所述第一溶液加入第二醚溶剂中，或者于70至低于5的温度下将第二醚溶剂加入所述第一溶液中；0062D加入第三醇或酯溶剂；和0063E回。

29、收所述的替格瑞洛的结晶形式。00647项目6的方法，其中步骤A中的第一极性溶剂选自酰胺溶剂、酰胺溶剂混合物、二甲亚砜以及前述的混合物；优选地，第一极性溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜和前述的混合物；优选地，第一极性溶剂为N,N二甲基甲酰胺。第一极性溶剂还可以是基本上由极性溶剂组成的溶剂，这意味着也可以存在少量非极性溶剂、例如至多10体积的非极性溶剂。同样，如果第一极性溶剂包括上文定义的优选的溶剂，则也可以存在少量其它溶剂、例如至多10体积的其它溶剂。00658项目6或7的方法，其中步骤B中的加热所述混悬液在45至80的温度下、优选在低于所述混悬液沸点的温度下进行。“低于所述混悬液沸。

30、点”可以是比所述混悬液沸点低1、5或10。所述混悬液可以加热直至形成在视觉上澄清的溶液。00669项目68任一项的方法，其中所述第二醚溶剂选自四氢呋喃、异丙醚、二异丙醚、乙醚及其混合物；优选地，所述第二醚溶剂为二异丙醚。所述第二醚溶剂还可以是基本上由醚溶剂组成的溶剂，这意味着也可以存在少量非醚溶剂、例如至多10体积的非醚溶剂。同样，如果第二醚溶剂包括上文定义的优选的醚溶剂，则也可以存在少量其它溶剂、例如至多10体积的其它溶剂。006710项目69任一项的方法，其中步骤C中的第二醚溶剂以基于第一极性溶剂计10至50体积进行使用。006811项目610任一项的方法，其中第三醇或酯溶剂选自甲醇、乙醇。

31、、异丙醇、乙酸乙酯和前述的混合物；优选地，第三酯溶剂为乙酸乙酯。第三醇或酯溶剂还可以是基本上由醇和/或酯溶剂组成的溶剂，这意味着也可以存在少量非醇或非酯溶剂、例如至多10体积的非醇或非酯溶剂。同样，如果第三醇或酯溶剂包括上文定义的优选的溶剂，则也可以存在少量其它溶剂、例如至多10体积的其它溶剂。优选地，步骤C中的第三醇或酯溶剂以说明书CN104039792A7/11页10基于第一极性溶剂计05至5体积进行使用。006912项目611任一项的方法，其中步骤D中的加入第三醇或酯溶剂在搅拌下于20至20或10至10的温度下进行。优选地，步骤D中的加入第三醇或酯溶剂在约0的温度下进行。如本文所述，在特。

32、定温度范围下将一种溶剂加入另一种溶剂中指一种溶剂的温度设定为所述范围内的温度，并且应当被加入的所述其它溶剂被缓慢地加入到所述一种溶剂中以便温度可以保持在期望范围内。本发明的溶剂的加入可以在氮气氛下进行。007013式I的替格瑞洛的结晶形式00710072可通过或通过如项目612任一项所定义的方法获得。007314药物组合物，特别是固体剂量形式或口服混悬剂，其包含项目15和13任一项的式I的替格瑞洛的结晶形式和一种或多种可药用赋形剂，优选地，其中所述药物组合物基本上不含其它结晶形式，以便当采用15406埃的铜阳极波长时通过X射线粉末衍射测量未能检测到替格瑞洛的其它结晶形式。007415根据项目1。

33、5和13任一项的替格瑞洛的结晶形式或项目14的药物组合物，用作药物，优选用于预防急性冠状动脉综合征患者的心血管事件、包括心肌梗死、中风和心血管死亡；或者用于治疗血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病和冠状动脉疾病。007516项目14的药物组合物的制备方法，其中所述方法包括将项目15和13任一项的替格瑞洛的结晶形式与一种或多种可药用赋形剂合并。0076下文更详细地描述了上述各项目。0077根据一个方面，提供了替格瑞洛的新结晶形式，其优选为基本上不含其它结晶形式的稳定的替格瑞洛结晶形式。0078替格瑞洛的新结晶形式优选基本上不含其它结晶形式通过符合图1的粉末XRD图进行表征。0079替格瑞洛的结晶形式。

34、通过一个或多个下述性质进行表征0080I基本上符合图1的粉末X射线衍射图；0081II具有大约位于2为478、597、691、825、949、1195、1376、1431、1642、1675、1899、2013、2041、2067、2321、2434和296702度的峰的粉末X射线衍射图；0082III基本上符合图2的DSC差示热分析图；0083根据另一方面，提供了基本上不含结晶形式的替格瑞洛的新结晶形式的制备方法，该方法包括说明书CN104039792A108/11页110084A提供替格瑞洛在第一溶剂中的溶液；0085B任选地，加热混悬液，得到澄清的溶液；0086C在较低温度下将第一溶液加。

35、入第二溶剂中；0087D加入第三溶剂，和0088E回收替格瑞洛的新结晶形式。0089通过本文公开的方法获得的基本上不含其它结晶形式的替格瑞洛的新结晶形式是稳定的，始终可重现的，具有良好的溶出性质，并且特别适于批量制备和处理。通过本文公开的方法获得的基本上不含其它结晶形式的替格瑞洛的新结晶形式适于配制替格瑞洛。0090提供替格瑞洛溶液的步骤A包括将替格瑞洛溶于极性溶剂如酰胺溶剂中，或者从以前的加工步骤获得已有的溶液。适宜的酰胺溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和非酰胺溶剂如二甲亚砜。0091可以在低于约所用溶剂的回流温度的温度下、特别是约45至约80、更特别是约60至约65的温度下将替格。

36、瑞洛溶于溶剂中。0092步骤C可以包括在较低温度下将步骤B的溶液加入第二溶剂如醚溶剂中。适宜的醚溶剂包括但不限于四氢呋喃、异丙醚、二异丙醚、乙醚及其混合物。溶剂可以以约10至50体积、优选约3040体积使用。步骤C还可以包括在较低温度下将第二醚溶剂加入步骤B的溶液中。适宜的醚溶剂包括但不限于四氢呋喃、异丙醚、二异丙醚、乙醚及其混合物。溶剂可以以约10至50体积、优选约3040体积使用。0093第二溶剂的加入可以在低于5、特别是约0至约70、更特别是约0至约5的温度下进行。0094步骤D包括加入第三溶剂，例如醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；酯如乙酸乙酯；等等。加入第三溶剂优选在搅拌下在约0的温度下进行。

37、。0095加入过程完成后，将所得物质优选地在约15至约45的温度下搅拌约1小时至2小时、至少1小时，更优选在约25至约30的温度下搅拌约1小时。0096步骤E包括通过本领域已知的各种技术、通过从反应混合物中收集所得固体来回收替格瑞洛的新结晶形式。0097通过上述方法获得的替格瑞洛的新结晶形式可以在例如真空盘式干燥器VACUUMTRAYDRYER、ROTOCON真空干燥器ROTOCONVACUUMDRYER、真空桨式干燥器VACUUMPADDLEDRYER或中试ROTAVAPOR中进一步干燥以进一步减少残留溶剂。干燥可以在减压下进行，直到残留溶剂量减少至期望量，例如人用药品注册技术规范国际协调会。

38、INTERNATIONALCONFERENCEONHARMONIZATIONOFTECHNICALREQUIREMENTSFORREGISTRATIONOFPHARMACEUTICALSFORHUMAN“ICH“准则中给出的限制之内的量。干燥可以适宜地在盘式干燥器、真空烘箱、热气烘箱或使用流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。干燥设备的选择完全在本领域的普通技术范围内。0098通过本文公开的方法获得的替格瑞洛的新结晶形式的总纯度、包括化学和/或手性纯度优选高于约99、特别是高于约995、更特别是高于约999、最特别是高于约9995，如通过HPLC测定。0099在本文中用作原料的替格。

39、瑞洛可以通过现有技术中描述的方法、例如通过美国专利号6,251,910和6,525,060中描述的方法获得。说明书CN104039792A119/11页120100本文还涵盖替格瑞洛的新结晶形式与可药用载体一起制备药物组合物的用途。0101替格瑞洛的新结晶形式的特定药物组合物选自固体剂量形式和口服混悬剂。0102替格瑞洛结晶形式的新结晶形式可以具有小于或等于约400微米、特别是约1微米至约300微米、最特别是约10微米至约150微米的D90粒度。0103替格瑞洛的新结晶形式的粒度可以通过减小颗粒尺寸的机械过程来产生，所述机械过程包括切割、削碎、压碎、研磨、碾磨、微粉化、研碎或本领域已知的其它粒。

40、度减小方法中的任意一种或多种，以使得固态形式具有预期的粒度范围。0104根据另一方面，提供了用于治疗患有血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病和冠状动脉疾病的患者的方法，该方法包括施用治疗有效量的替格瑞洛的新结晶形式或者包含治疗有效量的基本上不含结晶形式的高度纯的非晶形替格瑞洛连同可药用赋形剂的药物组合物。0105根据另一方面，提供了包含根据本文公开的方法制备的替格瑞洛的新结晶形式和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。0106药物组合物至少包含治疗有效量的替格瑞洛的新结晶形式。这类药物组合物可以以剂量形式如固体、液体、粉末、酏剂、气雾剂、糖浆、可注射溶液等施用于哺乳动物患者。剂量形式可以适于通过口服。

41、、含服、胃肠外、眼、直肠和透皮途径或任意其它可接受的施用途径施用于患者。口服剂量形式包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、小药囊、混悬剂、散剂、锭剂、酏剂等。替格瑞洛的新结晶形式也可以作为通过其它途径施用的栓剂、眼用软膏剂和混悬剂和胃肠外混悬剂进行施用。0107药物组合物还含有一种或多种可药用赋形剂。适宜的赋形剂和使用量可以由制剂科学家根据经验和考虑该领域的标准方法和工具书来容易地确定，例如上述的缓冲剂、甜味剂、粘合剂、稀释剂、填充剂、润滑剂、润湿剂和崩解剂。0108胶囊剂量形式在胶囊内含有替格瑞洛的新结晶形式，其可以用明胶进行包衣。片剂和散剂也可以用肠溶衣进行包衣。适宜的肠溶衣物质。

42、包括酞酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及类似物质，并且如果希望的话，包衣剂可以与适宜的增塑剂和/或延伸剂EXTENDINGAGENTS一起使用。包衣胶囊剂或片剂可以在其表面上具有包衣或者可以是包含具有肠溶衣的粉末或颗粒剂的胶囊剂或片剂。0109根据所用的压片方法、预期释放速率和其它因素，压片组合物可以具有很少或许多组分。例如，本文所述的组合物可以含有稀释剂，例如纤维素衍生的物质，如粉状纤维素、微晶纤维素、微细纤维素MICRONECELLULOSE、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维。

43、素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐以及其它取代和未取代的纤维素；淀粉；预胶化淀粉；无机稀释剂，如碳酸钙和二磷酸钙，以及本领域普通技术人员已知的其它稀释剂。其它适宜的稀释剂包含蜡、糖例如乳糖和糖醇如甘露醇和山梨醇、丙烯酸酯聚合物和共聚物以及果胶、糊精和明胶。0110其它赋形剂包括粘合剂，例如阿拉伯树胶、预胶化淀粉、藻酸钠、葡萄糖以及湿法制粒和干法制粒和直接压片法中使用的其它粘合剂；崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙和硬脂酰醇富马酸钠；调味剂；甜味剂；防腐剂；可药用染料和助流剂如二氧化硅。说明书CN104039792A1210/11页1301。

44、11仪器细节0112X射线粉末衍射PXRD0113采用铜阳极波长15406埃，在40KV和40MA下操作，通过BRUKERAXS,D8ADVANCEX射线粉末衍射仪以构型获得了X射线粉末衍射图。以2为345的扫描范围分析样品；步长001579；每步测量时间011秒。0114差示热分析图的差示扫描量热分析DSC0115采用PERKINELMERDIAMONDDSC仪器获得了差示扫描量热分析图。锅类型为穿孔铝锅。在氮气流20ML/MIN下进行分析，温度范围为30至250，温度升高的恒定速率为10/分钟。0116提供下述实施例以使本领域技术人员能够实施本发明，其仅仅是举例说明本发明的方法。然而，其不。

45、以任意方式限制本发明的范围。实施例0117实施例10118替格瑞洛的新结晶形式的制备0119于6065将1S1A,2A,3B1S,2R,5B3723,4二氟苯基环丙基氨基5丙基硫基3H1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基52羟基乙氧基环戊烷1,2二醇10GM溶于N,N二甲基甲酰胺12ML中，得到澄清溶液。然后，于70在搅拌和氮气氛下滴加二异丙醚225ML。混悬液的温度升高至0。于0在搅拌下加入乙酸乙酯20ML。混悬液的温度升高至2530。将所得混悬液于2530进一步搅拌1小时。过滤所得固体，得到替格瑞洛8GM。0120实施例20121替格瑞洛的新结晶形式的制备0122于6065将1S1A,2A,3。

46、B1S,2R,5B3723,4二氟苯基环丙基氨基5丙基硫基3H1,2,3三唑并4,5D嘧啶3基52羟基乙氧基环戊烷1,2二醇10GM溶于N,N二甲基甲酰胺12ML中，得到澄清溶液。然后，于05在搅拌和氮气氛下滴加二异丙醚225ML。混悬液的温度升高至0。于0在搅拌下加入乙酸乙酯20ML。混悬液的温度升高至2530。将所得混悬液于2530进一步搅拌1小时。过滤所得固体，得到替格瑞洛8GM。0123分析结果0124通过上述方法获得的替格瑞洛固体通过如图1所绘的X射线粉末衍射图进行了表征。0125引用文件01261EP0996621A1公开为WO9905143A1；01272EP1135391A1公。

47、开为WO00/34283A1；01283US5,747,496；01294US6,251,910B1；01305US6,525,060B1；01316US6,974,868B2；说明书CN104039792A1311/11页1401327US7,067,663B2；01338US7,250,419B2；01349US2007/0265282A1；013510US2007/0293513A1；013611US2008/0214812A1；013712WO2008/018823；和013813WO2010/030224A1。说明书CN104039792A141/2页15图1说明书附图CN104039792A152/2页16图2说明书附图CN104039792A16。