由苯甲酸酯衍生的化合物、含有上述化合物的组合物及其用途 本发明涉及新型的苯甲酸酯衍生物，特别涉及到它们在化妆品方面的用途，并涉及到含有它们的组合物。
对于人类而言，头发的生长及其更新主要由头发毛囊的活性及自身的表皮环境来决定。其活性是周期性的且主要包括三个阶段，即再生期、退化期和静止期。
再生期或生长期持续好几年，其间头发会长长，随后的非常短暂、过渡性的退化期持续几星期，然后是持续几个月的被称作静止期的休止期。
在休止期的后期，头发脱落并开始新的周期。头发因此不间断地被更新，而在构成头发的大约150,000根发丝中，约10％的发丝处于休止期并因此将在几个月内被取代。
在多数情况下，头发提前脱落现象发生在先天性患者身上并特别影响到男人。此现象尤其表现为雄性先天的或促成雄性性状的或二者交替作用的脱发症。
这种脱发症本质上由头发更新过程的中断而引发，该中断首先如导致生长周期的频率的加快，代价是影响头发的品质然后是它的数量，头发的逐步衰败形成于所述地“终结(terminal)”头发在下行阶段的退化。某些部位易于受到影响，对男人特别是颞窝和额窦穴及枕骨上部，对女人则常见为脑门的扩散性脱发症。
多年来一直在寻找有可能抑制或减少脱发症的影响，特别是能够诱导或刺激头发和/或体毛生长，甚至能减少其脱落的物质，尤其是在化妆品工业中。为此目的，大量各种不同活性的物质事实上已经被推出，如2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶3-氧化物或描述于US4,596,812的“Minoxidil”或其多种衍生物如描述于专利申请EP353,123、EP356,271、EP408,442、EP522,964、EP420,707、EP459,890及EP519,819。另外6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶基嘧啶及其衍生物(它们被特别描述于USP4,139,619)。
总的现状是，如果能找到不同于已知物的活性化合物，具有潜在的更优异的活性和/或更低的毒性，并能用于化妆品领域，这将是先进且实用的发明。
然而，经过多年的开发研究，申请人刚刚证实：衍生自苯甲酸酯的新型化合物显示出证明它们能用于减少和/或延缓头发和/或体毛的脱落的明显特征。这些化合物也具用潜在的诱导和/或刺激毛发生长的能力。因此，本发明的主题是具有以下结构式的新型化合物：
其中
*R1代表：
—线性的或支链的C1-C12脂族烷基，任选被OH、NH2、SH中的一个或多个基团取代；CONHR5、COOR5、OR5、SR5、SiOR5、NHR5，其中R5是线性的或支链的C1-C4烷基；CN、CF3、卤素，或具有一个或多个C3-C6脂环或芳环、任选杂环；
—芳基，任选地被OH、NH2、SH、COOH中的一个或多个基团取代；CONHR6、COOR6、OR6、SR6、NHR6，其中R6是一个线性的或支链的C1-C12烷基；CN、CF3、卤素，或具有一个或多个C3-C6的脂环或芳环，任选杂环，或
-天然的或合成的聚合物或共聚物，其具有一个或多个以下的基团的组合：羟基、羧酸根、伯胺、仲胺、叔胺、硫醇、醛。
*R2代表氢或卤素原子，基团CN、CF3、OH、OCF3、COOH、R7、OR7或OCOR7，其中R7代表一个线性的或支链的C1-C4脂族烷基。
*R3代表单或多卤代线性或支链的C1-C4烷基，或芳基，任选地被以下基团中的一个或多个取代：OH、NH2、SH、CN、CF3、卤素、COOH、CONHR8、COOR8、OR8、SR8、NHR8，其中R8是线性的或支链的C1-C12烷基。
*R4代表线性的或支链的C1-C4烷基，任选地被一个卤素原子取代；或代表一个CF3基团。
本发明的主题也在于一个组合物，特别是一个化妆品组合物，它至少包括一种存在于生理上可接受的介质中的上面定义的化合物。
本发明的主题也在于，至少一种可减少和/或延缓头发或体毛的脱落，或甚至诱导和/或刺激其生长具有式(I)的化合物的应用，特别是在一种组合物中，尤其化妆品组合物，或者在一种生理上可接受的组合物的制备中的应用。
本发明的优点之一包含以下事实，即本发明的化合物没有副作用，因为它们被代谢转化为一种没有抗雄激素作用的酸。
本发明的化合物由下式(I)代表：
式中
*R1代表：
—线性的或支链的C1-C12脂族烷基，任选地被OH、NH2、SH中的一个或多个基团取代；CONHR5、COOR5、OR5、SR5、SiOR5、NHR5，其中R5是线性的或支链的C1-C4烷基；CN、CF3、卤素、或具有一个或多个C3-C6的脂环或芳环、任选的杂环；
-芳基，任选地被一个或多个基团OH、NH2、SH、COOH取代；CONHR6、COOR6、OR6、SR6、NHR6，其中R6是线性的或支链的C1-C12烷基；CN、CF3、卤素、或具有一个或多个的C3-C6脂环或芳环、任选的杂环，或
-天然的或合成的聚合物或共聚物，具有一个或多个以下的基团的组合：羟基、羧酸根、伯胺、仲胺、叔胺、硫醇、醛。
*R2代表氢或卤素原子，基团CN、CF3、OH、OCF3、COOH、R7、OR7或OCOR7，其中R7代表一个线性的或支链的C1-C4脂族烷基。
*R3代表单或多卤代线性的或支链的C1-C4烷基，或一个芳基，任选地被以下基团中的一个或多个取代：OH、NH2、SH、CN、CF3、卤素、COOH、CONHR8、COOR8、OR8、SR8、NHR8，其中R8是线性的或支链的C1-C12烷基。
*R4代表线性的或支链的C1-C4烷基，任选地被卤素原子取代；或代表CF3基团。
在那些可能代表R1的天然聚合物中，可能有曾经提及的被改性过的天然聚合物如纤维素、多糖，寡糖及糖胺聚糖的醚或酯的衍生物。
优选地，R1代表一个被任意取代的芳基，特别是苯基或苄基。
优选地，R2代表一个氢原子，一个卤素原子特别是氯原子，或者一个羟基。
优选地，R3代表一个卤代的特别是氟代的烷基，或者是苯基。特别地，R3可代表CF3基。
优选地，R4代表一个甲基。
在式(I)型的化合物中，可能还有更加特别被提及的：
-2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-(邻甲基肟)苯酯；
-2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯；
-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯；
-2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸对甲苯酯；
-2-羟基-4-(2-苯基-2-羟基丙酰氨基)苯甲酸苯酯；
-2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯；
-2-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯；
-2-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯；
-2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3，5-双(三氟甲基)苄酯；
-2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯；
-2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3-吗啉基丙酯；
-2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-辛基苯酯；及
-2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯。
式(I)型化合物可单独应用或以混合物的形式应用。
用于本发明的组合物中的化合物的数量，本领域中的技术人员可以根据所用化合物的性质，使用者的情况及/或希望达到的效果简单地加以确定。总的来说，这个数量可能介于组合物总重量的0.0001％和30％(重量)之间，特别是0.01％和10％之间(重量)，优选为0.1％和5％之间(重量)。
因此，本发明的具有式(I)的化合物可以特别应用于一种组合物中或者是用于一种组合物的制备，该组合物还包括一种生理上可接受的介质。
这种组合物可以以一种化妆品组合物的形式出现因此它包括一种化妆品中可接受的介质。
本领域技术人员可以很容易地确定其中可使用本发明化合物的前述生理上可接受的介质。
通常，它可以是无水的或含水的。
所指的无水介质可以理解为一种水重量含量少于1％的溶剂介质。这种介质可以由一种有机溶剂或几种有机溶剂混合物组成，这些有机溶剂选自C1-C4醇如乙醇、烷撑二醇如丙二醇、烷撑二醇或二烷撑二醇的烷基醚，其中的烷基或亚烷基含有1至4个碳原子。
所指的含水介质可以理解为一种由水或水与另一种生理上可接受的溶剂形成的混合物组成的介质，有关溶剂如上所述。在后一种情况下，那些其它溶剂可以占组合物总重量的5至95％(重量)。
与本发明的化合物组合的方式，向组合物中加入一种或多种化合物是可行的，所加化合物能进一步提高对头发再生的活性和/或延缓头发脱落，并已对有关它们的活性进行了描述。
以下化合物可以被特别提及，但并不局限于：
-烟酸酯类，特别包括维生素E烟酸酯，苄基烟酸酯及C1-C6烷基酸酯如甲基或己基烟酸酯；
-嘧啶衍生物，如2.4-二氨基-6-哌啶基嘧啶3-氧化物或“Minoxidil”(描述于US4,139,619及US4,596,812)；
-如那些描述于专利申请EP0648488的能够促进头发再生的试剂；
-有抗菌剂，如大环内酯、吡喃糖甙及四环素特别是红霉素；
-钙拮抗剂，如肉桂苯哌嗪、硫氮酮、尼莫地平及硝苯吡啶；
-激素，如雌三醇及其同系物，或甲状腺素及其盐类；
-甾族的或非甾族的消炎药，如皮质甾族化合物(如：氢化可的松)；
-抗雄激素药，如异乙诺酮，螺内酯，己烯雌酚及氟硝丁酰胺；
-5-α-还原酶的甾族的或非甾族抑制剂，如芳甾酮；
-钾兴奋剂，如Cromakalim及nicorandil；
-retinoid RXR受体的兴奋剂及retinoid的拮抗剂；
-羟基自由基清除剂，如二甲亚砜；
-肽类，如三肽Lys-Pro-Val，及更常见的α-MSH及其衍生物。
以下化合物亦可列入以上系列：
-二氮嗪，去氧安体舒通，
-磷脂如卵磷脂；
-亚油酸和亚麻酸；
-描述于法国专利FR2,581,542的水杨酸及其衍生物，如在苯环的5位有一个C2-C12烷酰基的水杨酸衍生物；
-羟基羧酸或酮羧酸及其酯类，
-内酯及其相应的盐类，
-蒽林、类胡萝卜素，
-二十碳四烯酸及二十碳三烯酸或它们的酯及酰胺，
-维生素D及其衍生物。
-植物或细菌源的提取物。
另外，也可以向生理上可接受的介质中加入一些辅剂，这些辅剂通常用于特定的应用(application considered)领域尤其是化妆品领域，如广泛用于该领域的表面活性剂、增稠剂或胶凝剂、美容剂、防腐剂、碱化剂或酸化剂。
这些辅剂的性质和数量可由本领域的技术人员根据他们掌握的一般知识加以选择，以得到组合物的预期的表现形式。任何情况下，本领域技术人员都应仔细选择所有可能的添加化合物和/或其用量，以保证本发明的组合物的优良性质不至于或基本不会因为预计的添加而减弱。
本发明的组合物可以洗剂(该洗剂可稠化到较高或较低的程度)、一种凝胶、一种乳剂或一种膏霜的形式提供。它们可以任选地以气雾剂或来自泵分配器的喷雾剂的压缩形式来使用。
这些组合物也可被制成脂质体形式(参见专利申请WO94/22468)。在此情况中，包封在脂质体中的化合物可以选择性传递到头发毛囊中。
本发明的组合物可以施用于人的头皮和/或头发和/或体毛的脱发区，然后任选保持接触几小时，并可以随时冲洗掉。
可能的例子是，晚上施加含有效含量的本发明化合物的一种组合物到头发或头皮上，保持接触过夜然后任选地在早上清洗掉，根据个人情况上述日常过程可以重复一个或几个月。
因此，本发明的主题也是一种头发、体毛和/或头皮的化妆品处理方法，其中，含有有效量的至少一种具有式(I)的化合物的组合物被施用于头发、体毛和/或头皮，使之与头发和/或头皮和/或体毛相接触，并任选冲洗掉。
上述处理方式展示了一种美容方法的特征，即：通过给头发更大的活性及改善的外观来提高头发的美学外观成为可能。
在以下实施例中更详细地说明本发明。实施例1：2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯的制备
将2.1g 3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸溶于20ml无水N，N-二甲基乙酰胺中，介质被冷却到-20℃然后向其中滴加1ml亚硫酰氯。在-20℃搅拌反应介质1小时然后加入2.0g 4-氨基水杨酸苯酯。将温度提高到25℃并将混合物搅拌过夜(12小时)。将混合物倒入到100ml冰水中并以50ml二氯甲烷萃取3次。
有机相用水洗后以Na2SO4干燥并蒸发至干。
得到的黄色油状物通过硅胶柱层析法提纯(洗脱剂：二氯甲烷)。蒸干后所得到的油状物被溶解到20ml的正己烷/甲苯1∶1混合物中。
以10ml甲苯进行重结晶而得到一种白色固体，将其真空干燥。
得到1.35g2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯(收率＝50％)。
C17H14F3NO5 MW＝369
-NMR光谱：1H(400MHz)在CDCl3中：与预期的结构相符。
-元素分析 C H N F％计算值 55.28 3.79 3.79 15.45％测定值 55.23 3.73 3.85 15.71实施例2
以下化合物按与实施例1所述相同的方法制备：
(a)下式的4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯，
NMR光谱：1H(500MHz)在DMSO中：与预期结构相符。
(b)下式的2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸对甲苯酯，
NMR光谱：1H(500MHz)在DMSO中：与预期结构相符。
(c)下式的2-羟基-4-(2-苯基-2-羟基丙酰氨基)苯甲酸苯酯，
(d)下式的2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯，
(e)下式的2-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸苯酯，
(f)下式的2-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯，
(g)下式的2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3，5-双(三氟甲基)苄酯，
(h)下式的2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯，
(i)下式的2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸3-吗啉基丙酯，
(j)下式的2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-辛基苯酯，
(k)下式的2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸4-(O-甲基肟)苯酯，
(1)下式的2-羟基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)苯甲酸甲酯，
NMR光谱：1H(500MHz)在DMSO中：与预期结构相符实施例3：日用洗剂
制备包括以下组分的组合物：-实施例1中的化合物 1g-乙醇 30g-香精，色素 适量-去离子水 适量至100g实施例4：脂质体凝胶
制备包括以下组分的组合物：-实施例2(a)中的化合物 0.5g-聚羧乙烯制剂 0.25g-三乙醇胺 适量pH＝7-防腐剂 适量-去离子水 适量至100g实施例5：抗脱发洗剂
制备包括以下组分的组合物：-实施例2(b)中的化合物 1g-丙二醇 10g-异丙醇 适量至100g
将1ml本洗剂施加于头皮，每天一到二次。实施例6：抗脱发洗剂
制备包括以下组分的组合物：-实施例2(c)中的化合物 2g-丙二醇 30g-乙醇 40.5g-水 适量至100g将此洗剂施加于头皮，每天一到二次，每次1ml。实施例7：抗脱发洗剂
制备包括以下组分的组合物：-实施例2(d)中的化合物 1g-丙二酸单甲醚(Dow公司的Dowanol PM) 20g-羟丙基纤维素(Hercules的Klucel G) 3g-乙醇 40g-水 适量至100g
将此增稠的洗剂施加于头皮，每天一到二次，每次1ml。
通过上述实施例3至7中的每种组合物，根据处理对象的不同情况，经过几个月的使用后，可以观察到头发脱落过程的延缓。