一种无定形阿托伐他汀钙及其制备方法.pdf

本发明公开了一种无定形阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)，其x衍射图谱在28.0、15.5、9.8、4.7有衍射峰。本发明还公开了一种通过将阿托伐他汀钙溶于醇类溶剂中；搅拌下滴加入水，或搅拌下将阿托伐他汀钙溶液滴加入到水中，析出阿托伐他汀钙固体；过滤掉溶剂得到无定形的阿托伐他汀钙的方法。

1.  一种无定形形式的阿托伐他汀钙，其x衍射数据为：28.0、15.5、9.8、4.7。

2.  根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：
(a)将阿托伐他汀钙溶于醇类溶剂中；
(b)搅拌下滴加入水，或搅拌下将阿托伐他汀钙溶液滴加入到水中，析出阿托伐他汀钙固体；
(c)过滤掉溶剂得到无定形的阿托伐他汀钙。

3.  根据权利要求2所述的方法，其中醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或其混合物。

4.  根据权利要求2所述的方法，其特征在于反溶剂为水。

5.  根据权利要求2所述的方法，其中所述的无定形阿托法他汀钙通过过滤或离心分离得到。

一种无定形阿托伐他汀钙及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的无定形阿托法他汀钙(atorvastatin calcium)，及其制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙的化学名是[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。阿托伐他汀钙是全合成、高选择性抑制HMG-CoA还原酶的药物，美国华纳-兰伯特(后并入辉瑞)研制，与1997年在英国、美国上市，为第三代他汀类药物。阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病和脑中风的防治。
用于制备阿托伐他汀的方法和关键中间体公开在美国专利5,003,080、5,097,045、5,103,024、5,124,428、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,174、5,248,793、5,280,126、5,342,952和5,397,792中。
阿托伐他汀钙可以以无定形的或结晶形两种形式存在，其中以确定的结晶形的阿托伐他汀钙公开在WO97/03958中。
在现有技术中，公开了四种阿托伐他汀钙不同结晶形物，WO97/03958涉及阿托伐他汀钙结晶形式(III)，在WO97/03959中公

开了阿托伐他汀钙结晶形式(I)、(II)和(IV)，结晶形阿托伐他汀钙(I)、(II)、(III)和(IV)的制备方法已经被现有技术公开。
与结晶形的相比，无定形的阿托伐他汀钙有许多优点，无定形的阿托伐他汀钙具有可变的溶解特性，和在一些情况下获得可变的生物利用性。在一些治疗中，某些生物可利用性特征比其它一些更具有优越性。
在公开的CN1379760A、CN1196679C、WO02083638、WO02057228、WO02083637、WO03078693、WO03068739、WO03018547、WO0142209、WO0071116和WO0128999专利中都介绍了无定形与非结晶形阿托伐他汀钙及其水合物的制备方法。
发明内容
本发明提供一种无定型的阿托伐他汀钙，其具有以下X-RAY衍射光谱特征：
仪器型号：Bruker-AXS D8 Advance
Ccanspeed：0.5 Increment：0.25
辐射：铜靶发射
开机扫描电压：40KV
阳极电流：40mA
样品：平滑表面，厚度0.5mm
X射线衍射的测定基于点阵原子的衍射和干扰，表征结晶材料的有序；点阵结构由X射线图的反射(最大干扰)显示，由于它们的无序结构，非晶行材料在衍射中并不显示出尖峰，它们仅用平的曲线表征。使用X射线衍射，因此人们可以毫无含糊的检验材料的结晶态或非晶态。
本发明的进一步提供一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，它消除了现有技术中的问题并便于商业规模的应用。
本发明提供一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，将阿托伐他汀钙粗品或结晶形式的阿托伐他汀钙溶于乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或其混合物中，加入合适的水析出阿托伐他汀钙的沉淀，通过过滤或离心得到固体，固体真空干燥，得到无定形的阿托伐他汀钙。
本发明提供的无定形的阿托伐他汀钙，与现有技术相比，收率高，操作简单，有益于工业化生产。
本专利提供了的制备无定形阿托伐他汀钙的方法，包括：
(1)将阿托伐他汀钙粗品或结晶形式的阿托伐他汀钙溶于醇中；
(2)加入水或将阿托伐他汀钙溶液滴加入到水中沉淀出来；
(3)通过过滤或离心除去溶剂得到无定形阿托伐他汀钙；
本发明可选用的醇类溶剂可选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或其混合物，优选乙醇；反溶剂为水；沉淀离心分离，获得无定形阿托伐他汀钙。
附图说明：
图1是无定行阿托伐他汀钙的X衍射图谱，水平轴代表2θ，垂直轴代表峰的强度。
产物的X射线粉末衍射图见附图1
具体实施方式
实施例1
向2L三口瓶加入300ml无水乙醇，搅拌下阿托伐他汀钙粗品30g，加热固体全溶。停止加热，降温至35℃-40℃，搅拌下向滤液中滴加300ml水，约20分钟滴加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时补加入300ml水搅拌10分钟，离心，滤饼用1L水洗得白色固体。滤饼35℃真空干燥20小时得白色固体27.5克，收率为91.7％。
实施例2
向2L三口瓶加入300ml无水甲醇，搅拌下加入结晶形阿托伐他汀钙30g，加热固体全溶。停止加热，降温至35℃-40℃，搅拌下向滤液中滴加300ml水，约20分钟滴加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时补加入300ml水搅拌10分钟，离心，滤饼用1L水洗得白色固体。滤饼35℃真空干燥20小时得白色固体27.0克，收率为90％。
实施例3
向2L三口瓶加入300ml异丙醇，搅拌下加入形阿托伐他汀钙粗品30g，加热固体全溶。停止加热，降温至35℃-40℃，搅拌下向300ml水中滴加滤液，约20分钟滴加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时补加入300ml水搅拌10分钟，离心，滤饼用1L水洗得白色固体。滤饼35℃真空干燥20小时得白色固体27.0克，收率为90％。