新的咪唑并喹喔啉酮及其 制备方法和用途 本发明涉及新的咪唑并喹喔啉酮、其制备方法及其防治疾病的用途。
ED-A 3004750和DE-A3004751描述了许多具有抗过敏效应的咪唑并-喹喔啉酮衍生物[sic]。此外，在US 5166344(＝EP400583)中，要求保护取代的咪唑并喹喔啉酮作为磷酸二酯酶抑制剂或具有心血管效应的药剂。
在CNS部分，US 5163196(＝EPS18530)指定了包括某些咪唑并-喹喔啉酮在内的多种杂环，它显示出氨基酸拮抗剂的效应，以及具有很强的兴奋效应(EAA拮抗剂)。此外，US 5182 386描述了作为GABA受体的拮抗剂或反促效药并可用来防治焦虑状态、睡眠紊乱、惊厥状态和改善记忆的咪唑并喹喔啉酮。
我们现在发现，新的式I咪唑并[1，2-a]喹喔啉酮是新的具有兴奋活性的高效氨基酸拮抗剂(EAA拮抗剂)。因此，它们特别适合于神经病学紊乱的治疗。式I如下：式中
A是饱和或不饱和的具有1-5个碳原子的亚烷基，或者是一个键；
R6是甲酰基或者是羧基该羧基可以是与生理学上可耐受的胺或金属阳离子形成盐的形式、基团COOR7(其中R7是C1-C8烷基)、环中有3-8个碳原子的环烷基、苄基、-(CH2)n-OR8(其中n是2-4且R8是C1-C3烷基)，或者是C1-C4羟基烷基、C1-C4烷基羰基、次氮基[sic]、四唑基、羰基氨基四唑[sic]、乙醛肟[sic]、C1-C3烷氧基乙醛肟或未被取代的或被取代的氨基甲酰基，
R1-R4，它们[sic]相同或不同，各自是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、一或二烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基或C1-C4烷氧羰基，或者R1与R2、R2与R3和R3与R4中的一对也是-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，
R5是氢、C1-C5烷基或苯基或被氯、氟、三氟甲基或C1-C4烷基取代的苯基，
但不同时出现下述情况：
A是一个键
R6是羧基、乙氧羰基、羟甲基、甲酰基、四唑基、甲酰胺[sic]或5-氨基四唑基，
R1，R4和R5各自是氢，
R2和R3相同，各自是7位和8位上的氯或溴。
优选的化合物是在苯环上具有取代基R2-R4的化合物或者是在苯环上具有一个或两个诸如卤原子、硝基或三氟甲基之类地吸电子取代基的化合物。
咪唑环上的取代基R5优选甲基、乙基或苯基，而R6最好是直接与环相连或与亚烷基链相连(A＝键)的羧基或其酯。
用氨或适宜的有机氮碱可以按常规方法将羧酸转变为其金属盐或转变为生理学上可耐受的铵盐。
特别优选下列化合物：
a.4.5-二氢-7-氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
b.4.5-二氢-1-甲基-7-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
c.4.5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
d.4.5-二氢-7，8-二氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
e.4.5-二氢-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
f.4.5-二氢-8-氯-1-异丙基三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
g.4.5-二氢-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
h.4.5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
i.4.5-二氢-1-异丙基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
j.4.5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸
k.4.5-二氢-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸甲酯
l.4.5-二氢-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
m.4.5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
n.4.5-二氢-8-氯-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
o.4.5-二氢-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
p.4.5-二氢-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
q.4.5-二氢-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
r.4.5-二氢-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
s.4.5-二氢-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸甲酯
t.4.5-二氢-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
u.4.5-二氢-1-甲基-7-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
v.4.5-二氢-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯
w.4.5-二氢-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
x.4.5-二氢-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
y.4.5-二氢-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯。
式I化合物可以用多种常规方法制备。
在一种类似于EP400583所述的方法中，可以将式II咪唑与双活化碳酸衍生物如光气，碳酸二苯酯或者优选的羰基二咪唑在惰性非质子传递溶剂中于150-200℃反应。式II如下：式中R1-R5和A具有上述意义，R6是氰基、羧酸酯基、醛基或烷酰基。
适宜的溶剂是1，2，3，4-四氢化萘、十氢化萘、1，2-二氯代苯或1，3-二甲基乙烯脲或1，3-二甲基丙烯脲。
这样便得到其中R6是氰基、甲酰基、羧酸酯基或烷酰基的式I化合物。
优选的化合物还可以是其中R1-R4和A具有上述定义，而R6是羧酸酯基团的那些化合物。
可以将R6中酯基的式I化合物进行酸水解或碱水解，给出R6是羧基的式I化合物。
水解最好在碱性条件下进行，例如在碱金属氢氧化物或碳酸氢钠的存在下在溶剂如水、低级醇、四氢呋喃或其混合物中进行。这样得到的有机酸在必要时可转变为生理学上可耐受的胺或金属盐，特别是指碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐、其它金属的盐如铝盐，和有机碱盐如吗啉、哌啶、一、二或三乙醇胺或三(羟基甲基)氨基甲烷的盐。
方法Ia[sic]的原料化合物可按如下反应路线制得：
人们知道，邻卤代硝基苯可以与在其氮原子N1上未被取代的咪唑在适宜的溶液如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或乙腈中于0-140℃加入碱例如碳酸钾进行反应。
人们还知道，4-和4，5-二取代的咪唑的卤原子的取代是这样进行的：这种亲核进攻在咪唑的最少空间阻碍的N原子上发生，这样就可得到均一的产物。
硝基化合物可以通过常规的方法还原，例如可用铂或镍催化剂或应用氯化锡(II)进行催化氢化。
式III的邻卤硝基苯可从市场购买或通过常规方法制备。
R6为羟烷基、醛基、肟基或肟醚基的式I的化合物通过下文所述的操作方法制备。这类方法包括将R6羧酸酯基的式I化合物还原，得到R6为羟烷基的式I化合物。
这种还原作用可通过在诸如乙醚或四氢呋喃等适宜溶剂中用硼氢化锂等金属氢化物配合物来进行。这种还原最好在高温下进行，特别是在溶剂的沸点温度下进行。
如需要，可通过用诸如三氧化二铬和二氧化锰等氧化剂氧化来将这些羟烷基化合物转变成式I的醛(R6＝甲酰基)。
肟和肟醚可通过将式I的醛和羟胺和羟胺-O-烷基醚反应来得到。
R6为未取代或取代的氨基甲酰基或羰基氨基四唑[sic}的式I化合物可通过将R6为羧基的式I的一种酸或其活化形式与氨、胺或5-氨基四唑反应未得到。
特别适合的胺是C1-C6烷基胺和在苯环上被一个硝基或CF3基或1-2个C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤原子取代的苯胺、苄胺和苯乙胺。
这种反应通过使用酰基氯或在羰基二咪唑的存在下进行。最好是在二甲基甲酰胺中进行。
R6为羰基氨基四唑[sic]基(R6＝CO-NH-CHN4的式I的化合物可通过基本羧酸和式IV的5-氨基四唑缩合的已知的方法而得到。通常这种反应在诸如二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺等惰性溶液中进行，最好于20℃至120℃在从肽类化学中知悉的诸如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二环已基碳化二亚胺等缩合剂存在下进行。
如果在起始化合物中不存在取代基R1和R2，它们可在后来导入。这可通过例如在Houben-Weyl Vol.X/l，Page 471 et seq.，Vol.IX，Page 572 et seq和Vol.V/3，Page 873中所述的常规方法将产生的其中R1和/或R2为氢的式I化合物进行亲电子的芳族取代来完成。
要制备其中R1、R4-R6和A具有上述意义、R2或R3为氢、硝基或烷基而且R2或R3中和至少一个必须为硝基的式I的硝基化合物的一种方法包括将其中R1、R4-R6和A具有上述意义，R3或R3为氢或烷基，而且R2或R3基团中的至少一个必须为氢的式I的化合物用硝酸或硫酸/硝酸钾在低温下硝化。已证明对于这种硝化反应在0℃使用浓度硝酸是有利的。
R1-R5和A具有上述意义并且R6为四唑的式I的化合物可通过例如在Synth.1973，80中所述的常规方法来合成，即在成存在或不存在诸如氯化铝和氯化锡或氯化铵等Lewis酸的情况下将相应的腈和叠氮酸或其盐的一种例如碱金属的或碱土金属的叠氮化物反应来合成。最好是将叠氮化钠和氯化铵混合使用。这种反应一般于室温至150℃的温度在诸如苯，四氢呋喃或二甲基甲酰胺等惰性溶剂的存在下进行。所述四唑化合物是强酸，可按常规方式与生理上可耐受的胺或金属阳离子形成它们的盐。
按照本发明的化合物适合于作为人用医药品的活性成份而用来制备治疗神经变性紊乱和中枢神经系统的神经中毒性[sic]失调的药物和用来制备解痉剂、抗癫药、抗焦虑药和抗抑郁药。
在从鼠脑分离出的膜材料上研究了按本发明的化合物I的药理学活性。具体的做法是将膜材料在本发明的化合物的存在下用结合到具体受体(分别为AMPA和NMDA受体(N-甲基-D-天冬氨酸盐)上的放射性标记物质3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(3H-AMPA)和3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(3H-AMPA)[sic]和3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸处理。然后被处理的膜的放射性通过闪烁计数计来测定。结合的3H-AMPA和3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸的量，或任何情况下被置换的这些放射性标记的物质的量，可根据结合物放射性来测定。起源于此而得到的并作为量度本发明的活性组分的置换作用的离解常数K1(I＝抑制剂)通过使用在IBM计算机上的统计分析系统(SAS)的重复的非线性回归分析来得知，SAS类似于P.J.Munson或[sic]D.Rodbard(Analgtical Biochem.[sic]107(1980)220，Ligand：Versatile Computeriaed Approach for Charakterization of LigandBinding Systems)的“Ligand”程序。
下面进行体外试验：
1. 3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(3H-AMPA)的接合。
用Ultra TURRAX将新摘下的鼠脑和约15倍其体积的由30mM α，α，α-三羟甲基甲胺盐酸(PRIS-HCl)和0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)新组成的pH7.4的缓冲液一起均化以制备膜部分[sic]。
除去上清液后，存在于沉积物中的含蛋白质的膜材料通过悬浮于缓冲溶液A中洗涤三次，每次最后均以48000g离心20分钟。然后将膜材料悬浮于15倍其体积的缓冲溶液A中并在37℃保温30分钟。然后通过离心和悬浮将该蛋白质材料洗二次并在-70℃冷冻待用。
将蛋白质材料在37℃解冻并通过以48000g(20分钟)离心和随后悬浮于缓冲溶液B中来洗涤二次以备接合测定，其中缓冲溶液B由50mM TRIS-HCl、0.1M硫氰酸钾和2.5mM氯化钙组成，pH7.1。随后，0.25mg膜材料，l.[sic]μCi(微居里)的3H-AMPA(60Ci/mmol)和化合物I溶解于1ml的缓冲溶液B中并在冰中培养60分钟。培养后的溶液通过先已用0.5％浓度的聚乙烯亚胺的水溶液至少处理二小时的CF/B过滤器(Whath man[sic])过滤。随后为了将接合的与游离的3H-AMPA相互分离，而将滤液[sic]用5ml冷的缓冲液B洗涤。通过闪烁计数测定了膜材料上接合的3H-AMPA的放射性后，通过位移曲线图的回归分析测定K1值。
2. 3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸的接合
将新鲜摘下的鼠脑和10倍于其体积的由50mM TRIS-HCl和10mM EDTA组成的pH为7.4的缓冲液A′一起均化以制备膜材料。将该悬浮液于48000g离心20分钟。除去上清液后，通过在缓冲液A′中悬浮并随后离心而将存在于沉积物中的膜材料洗涤二次，每次悬浮[sic]时间为20分钟。将膜在缓冲液A′中再次悬浮后在液氮中冷冻，将悬浮液在37℃再解冻并在进一步洗涤后在37℃保温培养15分钟。
然后通过离心和悬浮将该蛋白质材料洗涤四次并在-70℃冷冻待用。
为了进行接合分析，将该蛋白质材料在37℃解冻并通过于48000g(20分钟)离心和洗涤两次以及随后在缓冲液B′(由50mMTRIS-HCl组成，pH7.4)。随后，将0.15mg膜材料，0.3μCi的3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸(16Ci/mmol)和化合物I溶解在1ml的缓冲液B′中并在冰中培养30分钟。培养后的溶液于150000g离心2分钟。除去上清液后，每次将沉降物在1.5ml冷的缓冲液B′中悬浮二次。在测定了在沉降物中结合于膜上的3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸的放射性后，通过位移曲线图的回归分析来得知K1值。
药物配制可通过常规方式进行，例如通过将活性成份和另外的[sic]常规赋形剂和稀释剂相混合。
这种药制品可通过各种方式使用，诸如口服、肠胃外、皮下、腹膜内和局部用药。因此，可采用的药物剂型片剂、乳剂、浸剂和注射液、软膏、油膏、凝胶、乳膏、洗剂、粉剂和喷雾剂。
按照本发明的药制品除了含有常规助剂外还含有治疗有效量的化合物I。对于例如在粉剂和油膏等局部外用药中的活性成份可以是常规的浓度。活性成份的量按重量计一般为0.001-5％，最好为0.02-0.5％。
对于内用，制剂按单剂使用。在一单剂中按每公斤体重计给药0.1至50mg活性成份，最好是0.1至10mg活性成份。按机能失调的性质和严重程度不同每天可用药一剂成多剂。一般来说口服用药的日剂量为每公斤体重0.1至20mg，肠胃外用药剂量为每公斤体重0.01至10mg。
除活性成分外，发本发明的药制剂按所需的不同用药方式还含有适用的常规助剂和稀释剂。对于局部外用药来说会使用诸如乙醇、异丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化加氢蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚硬脂酸乙二醇酯、乙氧基化脂肪族醇、液体石蜡、凡士林和羊毛脂等药用辅助物质。适合于内用的是例如乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
此外还可以存在诸如生育酚、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯等抗氧化剂、调味剂、稳定剂、乳化剂和漂白剂[sic]。
除活性成份外在制备这种药剂中使用的物质以及药剂中存在的物质均必须是毒理学上允许使用并可与具体活性成份相配伍的物质。
下面实施例将详细解释本发明的情况。
实验说明
A起始物质的制备
a.1-(2-硝基苯基)咪唑
1)1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-5-乙酯基-4-甲基咪唑
将10.45g(0.05mol)2-氟-4-三氟甲基硝基苯、7.7g(0.05mol)4(5)-乙酯基-5(4)-甲基咪唑和13.8g碳酸钾在100ml乙腈中的混合物沸腾4小时。
将反应混合物冷却，加入1000ml水，所述混合物用250ml二氯甲烷提取，然后用硫酸镁干燥二氯甲烷相。将干燥后的溶液蒸发，残留物用乙醚研制而被诱导结晶。对于下述反应来说该物质纯度已足够了。
产量：11.4g(理论值的66％)
熔点：142-144℃
通过变更不同的硝基苯衍生物、咪唑、溶剂、温度和反应时间可以得到下列化合物。
No. R2 R3 R5 A R6 M.p.℃
2) H H CH3 - COOEt 94-96
3) H CH3 CH3 - COOEt 110
4) H F CH3 - COOEt 122-124
5) H H H CH2 COOEt oil
6) Cl H CH3 - COOEt 112-115
7) CF3 Cl CH3 - COOEt 118-119
8) Cl H H - COCH3 151
9) CF3 H CH3 - COOEt 142-144
10) H i-BuO CH3 - COOEt 65
11) Cl Cl CH3 - COOEt 152
12) H H C2H5 - COOMe 110-113
13) COOEt H CH3 - COOEt 119
14) CF3 H i-C3H7 - COOEt oil
No. R2 R3 R5 A R6 M.p.℃
15) CF3 Cl C2H5 - COOMe 142-144
16) CH3 CH3 CH3 - COOEt 128-132
17) CF3 H CH3 -CH＝CH- COOMe 168-172
18) Cl Cl H - COOMe 160-163
19) CF3 H H - COOMe 146-150
20) NO2 H CH3 - COOEt 128-131
21) CF3 Cl H - COOMe 99-103
22) F Br CH3 - COOEt 140-145
23) Br CH3 CH3 - COOEt 133-134
24) Br H CH3 - COOEt 125-130
25) H Cl CH3 -CH＝CH- COOEt 128-129
26) CF3 Cl H -CH2- COOEt 122-123
27) CF3 H C6H5 -CH＝CH- COOEt 164-165
28) CF3 Cl CH3 -CH＝CH- COOEt 208-209
29) CF3 H CH3 -CH＝CH- COOMe 168-173
30) (CH3)2NSO2 H CH3 - COOEt 248-250
31) CF3 H C6H5 - COOEt 138-141
32) CF3O H CH3 - COOEt 98-101
33) CH3CONH H CH3 - COOEt 129-134
34) i-Bu H CH3 - COOEt oil
35) CF3 Cl CH3 -CH2CH2- COOEt 185-190
36) Cl (6-Cl) CH3 - COOEt 143-144
37) F Br CH3 - COOEt 133-134b.1-(2-氨基苯基)咪唑
1)1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-5-乙酯基-4-甲基咪唑
在室温常压下将11.6g(0.034mol)的1-(2-硝基-4-氟甲苯基)-5-乙酯基-4-甲基咪唑用在100ml乙醇中的铂/碳催化剂(10％铂)进行催化氢化。加氢完成后，从溶液中除去催化剂，然后减压浓缩，其残余物用少量乙醚诱导结晶。
产量：9.8g(理论值的93％)
熔点：189-190℃
用同样的方式获得下列化合物，对于含氯化合物使用Raney镍作为催化剂。
No. R2 R3 R5 A R5 M.p.℃
2) H H CH3 - COOEt 139
3) H CH3 CH3 - COOEt 123
4) H F CH3 - COOEt 188
5) H H H CH2 COOEt oil
6) Cl H CH3 - COOEt 165
7) CF3 Cl CH3 - COOEt 202-205
8) Cl H H - COCH3 210
9) H i-BuO CH3 - COOEt oil
10) Cl Cl CH3 - COOEt 224
11) H H C2H5 - COOEt 141-143
12) COOEt H CH3 - COOCH3 158-160
13) CF3 H i-C3H7 - COOEt 98-103
No. R2 R3 R5 A R6 M.p.℃
14) CF3 Cl C2H5 - COOEt 196-198
15) CH3 CH3 CH3 - COOEt 154-158
16) Cl Cl H - COOMe 197-200
17) CF3 H H - COOMe 209-212
18) NO2 H CH3 - COOEt 114-117
19) CF3 Cl H - COOMe 237-241
20) CF3 H CH3 -CH2-CH2- COOMe 99-103
21) F Br CH3 - COOEt 172-174
22) Br CH3 CH3 - COOEt 204-206
23) Br H CH3 - COOEt 190-195
24) t-Bu H CH3 - COOEt 143-144
25) Cl (6-Cl) CH3 - COOEt 189-190
26) i-Bu H CH3 - COOEt 143-145
27) CH3CONH H CH3 - COOEt 100-103
28) CF3O H CH3 - COOEt 157-160
29) CF3 H C6H5 - COOEt 273-275
30) (CH3)2NSO2 H CH3 - COOEt 248-250
31) NO2 H CH3 -CH2-CH2- COOEt 163-164
32) CF3 Cl CH3 -CH2-CH2- COOEt 128-129
33) CF3 H C6H5 -CH2-CH2- COOEt 114-116
34) CF3 Cl H -CH2- COOEt 151-152
35) H Cl CH3 -CH2-CH2- COOEt 112-113
B.终产物的制备
1-(2-氨基苯基咪唑和羰基二咪唑的反应：
实施例[sic]1
4，5-二氢-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a)喹喔啉-2-羧酸乙酯
将3.5g(0.143mol)的1-(2-氨基苯基)-4-乙酯基-5-甲基咪唑[Lac una](0.154mol)的羰基二咪唑在50ml的1，2-二氯苯中沸腾1.5小时。
冷却后，将固形物吸滤出来，用丙酮洗涤并从二甲基甲酰胺中重结晶。
产量：3.0g[理论值的77％]
C14H13N3O3 MW(分子量)271 M.P(熔点)：＞300℃
用类似方法可获得下列物质：
2. 4，5-二氢-1，8-二甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C15H15N3O3 MW 285 M.p.255-257℃
3. 4，5-二氢-8-氟-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C14H12FN3O3 MW 289 M.p.255-257℃
4. 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C15H12F3N3O3 MW 339 M.p.270-271℃
5. 4，5-二氢-8-异丁氧基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C18H21N3O4 MW 343 M.p.190-195℃
6. 4，5-二氢-7-氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C14H12ClN3O3 MW 305 M.p.277-279℃
7. 4，5-二氢-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-乙酸乙酯
C14H13N3O3 MW 271 M.p.265-270℃
8. 4，5-二氢-1-乙基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸甲酯
C14H13N3O3 MW 271 M.p.264-266℃
9. 4，5-二氢-2-乙酰基-7-氯-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
C12H8ClN3O2 MW 261 M.p.＞320℃
10. 4，5-二氢-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2，7-二羧酸二乙酯
C17H17N3O5 MW 343 M.p.295-300℃
11. 4，5-二氢-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C15H11ClF3N3O3 MW 373 M.p.310-315℃
12. 4，5-二氢-1-异丙基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C17H16F3N3O3 MW 367 M.p.215-220℃
13. 4，5-二氢-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸甲酯
C15H13N3O3 MW 283 M.p.＞300℃
14. 4，5-二氢-7，8-二氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C14H11Cl2N3O3 MW 340 M.p.285℃(分解)
15. 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸乙酯
C17H14F3N3O3 MW 365 M.p.＞280℃
16. 4，5-二氢-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C15H11ClF3N3O3 MW 373 M.p.304-308℃
17. 4，5-二氢-1-甲基-7-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C14H12N4O5 MW 316 M.p.＞300℃
18. 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸甲酯
C16H14F3N3O3 MW 353 M.p.203-206℃
19. 4，5-二氢-8-氯-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸甲酯
C13H7ClF3N3O3 MW 345 M.p.270-280℃
20. 4，5-二氢-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸甲酯
C13H83F3N3O3 MW 311 M.p.281-283℃
21. 4，5-二氢-8-溴-7-氟-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C14H11BrF3N3O3 MW 368 M.p.298-300℃
22. 4，5-二氢-7-异丁基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C18H21N3O3 MW 327 M.p.270-273℃
23. 4，5-二氢-7-乙酰氨基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C16H16N4O4 MW 328 M.p.＞300℃
24. 4，5-二氢-7-溴-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C14H12BrN3O3 MW 350 M.p.＞300℃
25. 4，5-二氢-1-苯基-7-三氟甲氧基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯 C15H12F3N3O4 MW 355 M.p.＞300℃
26. 4，5-二氢-1-苯基-7-氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C20H14F3N3O3 MW 401 M.p.292-295℃
27. 4，5-二氢-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯
C17H15ClF3N3O3 MW 402 M.p.233-235℃
28. 4，5-二氢-8-氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯
C16H16ClN3O3 MW 334 M.p.291-293℃
29. 4，5-二氢-8-氯-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-乙酸乙酯
C15H11ClF3N3O3 MW 373 M.p.＞300℃
30. 4，5-二氢-7-二甲基氨基磺酰基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C16H18N4O5S MW 378 M.p.＞300℃
31. 4，5-二氢-1-甲基-7-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯
C16H16N4O5 MW 344 M.p.250-255℃
32. 4，5-二氢-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯
C22H18F3N3O3 MW 429 M.p.192-193℃
33. 4，5-二氢-1，7，8-三甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C16H17N3O3 MW 299 M.p.＞300℃
34. 4，5-二氢-7-叔丁基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C18H21N3O3 MW 327 M.p.184-185℃
35. 4，5-二氢-7，9-二氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
C14H11Cl2N3O3 MW 340 M.p.261-267℃
咪唑并喹喔啉羧酸酯的水解：
实施例36
4，5-二氢-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
将29g(0.107mol)在实施例1中获得的酯与500ml 2N氢氧化钠溶液和300ml乙醇在80℃搅拌反应1.5小时。冷却后将混合物用浓盐酸酸化，产物经吸滤出后用二甲基甲酰胺重结晶。
产量；23g(理论值的88％)
C12H9N3O3 MW 243 M.p.：＞300℃
用同样方法可获得下列化合物：
37. 4，5-二氢-1，8-二甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C13H11N3O3 MW 257 M.p.＞300℃
38. 4，5-二氢-8-氟-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H8FN3O3 MW 261 M.p.＞300℃
39. 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C13H8F3N3O MW 311 M.p.＞300℃
40. 4，5-二氢-8-异丁氧基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C16H17N3O4 MW 315 M.p.270-275℃
41. 4，5-二氢-1-乙基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C13H11N3O3 MW 257 M.p.335-340℃
42. 4，5-二氢-7-氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H8ClN3O3 MW 277 M.p.＞320℃
43. 4，5-二氢-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H9N3O3 MW 243 M.p.320-325℃
44. 4，5-二氢-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C13H7ClF3N3O3 MW 345 M.p.＞300℃
45. 4，5-二氢-1-异丙基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C15H12F3N3O3 MW 339 M.p. 245-250℃
46. 4，5-二氢-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸
C14H11N3O3 MW 269 M.p.＞300℃
47. 4，5-二氢-7，8-二氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H7Cl2N3O3 NW 312 M.p.＞300℃
48. 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸
C15H10F3N3O3 MW 337 M.p.＞320℃
49. 4，5-二氢-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C14H9ClF3N3O3 MW 359 M.p.＞300℃
50. 4，5-二氢-1-甲基-7-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H8N4O5 MW 288 M.p.＞300℃
51. 4，5-二氢-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H6F3N3O3 MW 297 M.p.＞300℃
52. 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
C15H12F3N3O3 MW 339 M.p.＞300℃
53. 4，5-二氢-1，7，8-三甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C14H13N3O3 MW 271 M.p.＞300℃
54. 4，5-二氢-7-溴-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H8BrN3O3 MW 322 M.p.＞300℃
55. 4，5-二氢-8-溴-7-氟-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H7BrFN3O3 MW 340 M.p.＞300℃
56. 4，5-二氢-8-氯-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H5ClF3N3O3 MW 331 M.p.＞300℃
57. 4，5-二氢-7-叔丁基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C16H17N3O3 MW 299 M.p.＞300℃
58. 4，5-二氢-7，9-二氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C12H7Cl2N3O3 MW 312 M.p.＞300℃
59. 4，5-二氢-7-异丁基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C16H17N3O3 MW 299 M.p.256-259℃
60. 4，5-二氢-7-乙酰氨基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C14H12N4O4 MW 300 M.p.＞350℃
61. 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲氧基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C13H8F3N3O4 MW 327 M.p.＞300℃
62. 4，5-二氢-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C18H10F3N3O3 MW 373 M.p.＜300℃
63. 4，5-二氢-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C13H7F3N4O5 MW 356 M.p.＞300℃
64. 4，5-二氢-7-二甲基氨基磺酰基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
C14H14N4O5S MW 350 M.p.＞300℃
65. 4，5-二氢-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
C15H11F3N4O5 MW 384 M.p.＞300℃
66. 4，5-二氢-1-甲基-8-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
C14H12N4O5 MW 316 M.p.＞300℃
67. 4，5-二氢-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
C15H11ClF3N3O3 MW 373 M.p.＞300℃
68. 4，5-二氢-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
C20H14F3N3O3 MW 401 M.p.275-279℃
69. 4，5-二氢-8-氯-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-乙酸
C13H7ClF3N3O3 MW 345 M.p.＞300℃
70. 4，5-二氢-8-氯-1-甲基-7-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
C14H11ClN4O5 MW 351 M.p.＞300℃
71. 4，5-二氢-8-氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
C14H12ClN3O3 MW 306 M.p.＞300℃
酯的还原
实施例72
4，5-二氢-2-羟甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
将37g(0.11mol)在实施例4中得到的4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯和3.65g硼氢化锂在500g无水四氢呋喃中在室温下搅拌48小时，然后再沸腾5小时。
反应混合物冷却后，加入100ml 2N盐酸溶液(放出气体)，减压蒸馏除掉溶剂后，加入300ml水，产物径吸滤后从二甲基甲酰胺中重结晶。产量：26g(理论值的78％)
C13H10F3N3O2 MW 297 M.p.＞300℃
用同样方法可获得下列化合物：
73. 4，5-二氢-1，7-二甲基-2-羟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
C13H13N3O2 MW 243 M.p.＞300℃
74. 4，5-二氢-2-羟甲基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
C12H11N3O2 MW 229 M.p.231-233℃
75. 4，5-二氢-7-氯-2-羟甲基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
C12H10ClN3O2 MW 263 M.p.＞300℃
羟烷基化合物氧化成醛：
实施例76
4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛(carbaldehyde)
将20.0g(0.067mol)在实施例72中得到的4，5-二氢-2-羟甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉和58g活性的二氧化锰(0.67mol)在500ml二甲基甲酰胺中于100℃搅拌2小时。
将溶液热过滤后减压蒸发，残余物加乙醚搅拌后进行吸滤。
产量：17g(理论值的85％)
C13H8F3N3O2 MW 215 M.p.＞300℃
用同样方法可获得下列化合物：
77. 4，5-二氢-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛
C12H9N3O2 MW 227 M.p.＞300℃
肟和肟醚的制备
实施例78
4，5-二氢-2-羟基亚氨基甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
将1.0g(0.0037mol)在实施例76中获得到的4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛和0.47g(0.0067mol)盐酸羟胺、0.6g醋酸钠、10ml水和12.5ml乙醇一起沸腾5小时。冷却后，沉淀物经吸滤后用乙醇、水和少量丙酮洗涤。
产量：0.5g(理论值的48％)
C13H9F3N4O2 MW 310 M.p.320-322℃
用同样方法可制备下述化合物：
79. 4，5-二氢-2-羟基亚氨基甲基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
C12H10N4O2 MW 242 M.p.315-320℃
原则上可用同样的方法用羟胺邻甲基或邻乙基醚盐酸和适合的醛制备下列化合物：
80. 4，5-二氢-2-甲氧基亚氨基甲基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
C13H12N4O2 MW 256 M.p.＞320℃
81. 4，5-二氢-2-甲氧基亚氨基甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
C14H11F3N4O2 MW 324 M.p.299-303℃
82. 4，5-二氢-2-乙氧基亚氨基甲基-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉
C14H14N4O2 MW 270 M.p.315-316℃
83. 4，5-二氢-2-乙氧基亚氨基甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
C15H13F3N4O2 MW 338 M.p.292-295℃
腈的制备：
84. 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟乙基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-腈
1.5g(0.005mol)在实施例78中所述的肟用20ml乙酸酐回流5小时。然后将该混合物加到碳酸钠溶液中，粗制品经吸滤后从二氯甲烷和甲醇中重结晶。
产量：0.7g(理论值的50％)
C13H7F3N3O MW 278 M.p.＞300℃
四唑化合物的制备：
实施例85
85. 4，5-二氢-1-甲基-2-(5-四唑基)-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉
将1.15g(0.004mol)所述的腈和0.45g叠氮化钠(0.007mol)和0.4g氯化铵在50ml二甲基甲酰胺中回流16小时。
然后将水加到该混合物中，将残渣吸滤出来用丙酮洗涤。
产量：0.5g(理论值的37％)
C13H8F3N7O MW 335 M.p.＞300℃
实施例86
86. 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸(5-四唑基)酰胺
将2.0g(0.006mol)在实施例41中获得的酸用3.9g(0.024mol)羰基二咪唑在30ml二甲基甲酰胺在80℃预处理2小时；随后加入含0.6g(0.006mol)无水5-氨基四唑的10ml二甲基甲酰胺溶液，将该溶液再在80℃加热5小时。将该混合物通过吸滤处理，将滤液倒入冰中酸化后，吸滤出沉淀物，这种得到的产物用含2％水的二甲基甲酰胺重结晶。
产量：0.8g(约理论值的30％)
C14H9F3N8O2 MW 378 M.p.＞300℃
硝基化合物的制备：
实施例87
87. 4，5-二氢-1-甲基-8-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
将2.5g(0.01mol)在实施例39中获得的4，5-二氢-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸在0-5℃在15分钟内边搅拌边分部分加入到20ml密度为1.50的硝酸中，然后将该混合物再搅拌1小时，随后倾入冰中，沉淀的产物用水和丙酮洗涤。
产量：2.3g(理论值的82％)
C12H8N4O5 MW 288 M.p.＞320℃
实施例88
88. 4，5-二氢-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯
将5g(0.015mol)如在实施例4中那样制备的4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯在室温下溶解于50ml浓硫酸中，再分次加入1.8g硝酸钾。混合物在室温下搅拌24小时后在60℃加热2小时。将混合物倒入冰中处理，沉淀产物吸滤出来后用二氯甲烷洗涤。
产量：4.1g(理论值的73％)
C15H11F3N4O5 MW 384 M.p.284-286℃
实施例89
用同样方法将(按实施例18制备的)4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸甲酯硝化而得到
4，5-二氢-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸甲酯
C16H13F3N4O5 MW 398 M.p.246-250℃
和
将(按实施例28获得的)4，5-二氢-8-氯-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯硝化得到
90. 4，5-二氢-8-氯-1-甲基-7-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯
C16H15ClN4O5 MW 379 M.p.172-174℃
硝基化合物的还原/氢化
实施例91
4，5-二氢-8-氨基-1-甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸在室温和25℃[sic]下将1.7g(按实施例88制备的)4，5-二氢-1-甲基-8-硝基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸(0.055mol)溶解在冰乙酸/甲醇中，并用1.5[Lacuna]Pd-C催化剂(10％Pd)催化氢化。
通过这种常规处理，得到了11.2g(理论值的68％)氨基化合物。
C12H10N4O3 Mg[sic]295 M.p.＞340℃
制备药剂的实例
实施例A
用常规方法在制片机上制备下列组合物的片剂：
40mg 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
120mg 玉米淀粉
13.5mg 明胶
45mg 乳糖
2.25mg AerosilR(亚微现精细分散状态的化学纯硅石)
6.75mg 马铃薯淀粉(6％浆料)
实施例B
按常规方法制备下列组合物的涂衣片剂：
20mg 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸
60mg 片芯组合物
60mg 包衣组合物
所述片芯组合物包括9份玉米淀粉，3份乳糖和1份LuviskolRVA64(60∶40乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯基酯共聚物，参看Pham.Ind.1962，586)。包衣组合物包括5份蔗糖，2份玉米淀粉，2份碳酸钙和1份滑石粉。这样制备的涂衣片剂后来还装上肠衣。
实施例C
将10g 4，5-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧杂咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸溶于5000ml水中并用0.1N NaOH调节到pH6.0并用NaCl调到与血液等的浓度。将该溶液每5ml配入一个安瓿并过进行消毒。