本发明的主题是吡咯衍生物，其制备方法及其在治疗上的应用。 本发明涉及式（Ⅰ）化合物
其中R1为氢或卤原子，直链或支链C1-6烷基，C3-6烯基，C1-4烷氧甲基，苄基，被一个或多个卤原子或烷基任选取代的苯基，基团CO2R（其中R为直链或支链C1-4烷基，苯基或苄基）或基团CONR′R″（其中R′和R″各自相互独立地代表氢或直链或支链C1-4烷基），
R2为氢或卤原子或直链或支链C1-4烷基且R3为4，5-二氢-1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-基。
本发明化合物与药用酸形成的盐也构成了本发明的一部分。
式（Ⅰ）化合物可按附件1所示方法制备，该方法包括将式（Ⅱ）化合物
其中R1和R2定义同上，与2-氯甲基-4，5-二氢-1H-咪唑或4-氯甲基-1-三苯基甲基咪唑反应，该反应是在超声波浴内，在溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）中于N，N-二异丙基乙基胺存在下进行，分别得到式（Ⅰ）中R3为4，5-二氢-1H-咪唑-2-基的化合物或式（Ⅰa）1-三苯基甲基咪唑-4-基衍生物，后者可去保护而得到式（Ⅰ）中R3为1H-咪唑-4-基的化合物。
式（Ⅰ）中R3为4，5-二氢-1H-咪唑-2-基的化合物也可按附件2所示的方法制备，该方法包括在室温下在溶剂如DMF或二甲亚砜（DMSO）中在碳酸钾存在下将式（A）中Y为卤原子的化合物与2-氨基乙酸乙酯反应后，在溶剂如甲苯中，回流温度下，在三甲基铝存在下将所得2-（5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基）乙酸乙酯衍生物与乙二胺反应。
式（Ⅰ）中R3为1H-咪唑-4-基且R1和R2为氢的化合物也可通过式（Ⅰa）中R1和R2为溴原子的化合物与甲酸铵在钯/炭（Pd/C）存在下反应后，将所得式（Ⅰa）中R1和R2为氢的化合物去保护而得到。
式（Ⅱ）化合物制备方法取决于取代基R1和R2的性质，这些方法参见于附件3-6。
附件3所示方法涉及式（Ⅱ）中R2为氢且R1为烷基，烯基，苄基或烷氧甲基的化合物[式（Ⅲ）化合物]或式（Ⅱ）中R2为氢且R1为支链烷基的化合物[式（Ⅴ）化合物和类似化合物]的制备方法。
根据这些方法中的一种方法是：在-70℃左右温度下在溶剂如四氢呋喃（THF）中将式（Ⅷ）中R4为甲苯磺酰基或叔丁氧羰基的化合物与强碱如式R6Li（其中R6为烷基或二烷基氨基，尤其是正丁基或二异丙基氨基）化合物反应，然后与式R7X（其中X为氯，溴或碘原子且R7为烷基，烯基，苄基或烷氧甲基）卤化物反应而得到式（Ⅳ）化合物，之后在溶剂如甲苯中回流温度下用氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠处理或在90℃左右温度下用氢溴酸处理或在0℃左右温度下用三氟乙酸处理而得到式（Ⅲ）化合物。
按另一方法，将式（Ⅷ）中R4为叔丁氧羰基的化合物与强碱如R6Li（其中R6为二烷基氨基）化合物反应后，与丙酮反应而得到式（Ⅶ）化合物，然后在溶剂如氯仿中于氯化钙存在下用乙酸处理后，在Pd/C存在下用甲酸铵处理得到式（Ⅵ）化合物，再用三氟乙酸处理该化合物得到式（Ⅴ）化合物。用另外的酮代替丙酮可得异丙基用其它支链烷基代替的类似化合物。
式（Ⅷ）中R4为叔丁氧羰基地化合物可在溶剂如甲醇中约65℃下并在Pd/C存在下将式（Ⅹ）中R5为氯或溴原子的化合物与碳酸二（1，1-二甲基）乙基酯反应后，将式（Ⅸ）中R4为叔丁氧羰基的化合物与甲酸铵反应而得到。
式（Ⅷ）中R4为甲苯磺酰基的化合物可在溶剂如甲醇中约65℃下并在钯/炭存在下将式（Ⅸ）中R5为氯原子且R4为甲苯磺酰基的化合物与甲酸铵反应而得到。
式（Ⅹ）中R5为氯或溴原子的化合物可在乙酸存在下用氢溴酸分别处理1，3-二氯-5，6-二氢-5-甲苯磺酰基-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯或5，6-二氢-5-甲苯磺酰基-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯而得到。
附件4所示方法涉及式（Ⅱ）化合物的制备，式（Ⅱ）中R2为氯原子且R1为基团CO2R[式（Ⅺ）化合物]或其中R2为氢且R1为基团CONR′R″或CO2R[式（ⅩⅣ）和式（ⅩⅥ）的化合物]，R、R′和R″定义同上。
根据这些方法中的一种方法是：将式（Ⅸ）中R4为叔丁氧羰基的化合物与强碱如叔丁基锂在溶剂如THF中反应后与二氧化碳反应而得到式（ⅩⅢ）化合物后，用式（RO）2SO2（其中R定义如上）的硫酸酯处理而得到式（Ⅻ）化合物，再用三氟乙酸处理而得到式（Ⅺ）化合物。
根据另一方法，按上述已知方法将式（Ⅸ）中R4为甲苯磺酰基的化合物转化成式（Ⅷ）化合物后，在溶剂如THF中-70℃左右温度下用强碱如正丁基锂处理该化合物，然后用二氧化碳处理并最后用在乙酸中的氢溴酸处理而得到式（ⅩⅦ）化合物，之后该化合物在溶剂如乙酸乙酯中20℃左右温度下用碳酸二（1，1-二甲基）乙基酯处理后在三乙胺存在下用氯甲酸乙酯处理并且最后用式R′R″NH（其中R′和R″定义同上）胺处理而得到式（ⅩⅤ）化合物，然后，与盐酸气进行反应而得式（ⅩⅣ）化合物或该化合物在70℃左右温度下用盐酸气和式ROH醇处理而得到式（ⅩⅥ）中R定义同上的化合物。
附件5所示方法涉及式（Ⅱ）化合物的制备，式（Ⅱ）中取代基R1和R2之一为氢且另一个为溴[式（ⅩⅧ）化合物]或式（Ⅱ）中R2为氢或溴且R1为苯基[式（ⅩⅩ）和式（ⅩⅫ）的化合物]。
根据这些方法中的一种方法是：在溶剂如THF中-70℃左右温度下用强碱如叔丁基锂处理式（Ⅸ）化合物后，用水处理而得到式（ⅩⅨ）化合物。
根据另一方法，在溶剂如甲苯/水混合物中90℃左右温度下并在钯（O）催化剂和碱如碳酸钠存在下用苯基硼酸处理式（Ⅸ）化合物而得到式（ⅩⅩⅢ）化合物，然后在溶剂如甲醇中65℃左右温度下并在Pd/C存在下用甲酸铵处理而得式（ⅩⅪ）化合物。式（ⅩⅧ），（ⅩⅩ）和（ⅩⅫ）化合物分别用式（ⅩⅨ），（ⅩⅪ）和（ⅩⅩⅢ）化合物与三氟乙酸反应而得到。
式（Ⅱ）中R1和R2为氢，氯或溴原子或烷基的化合物可按附件6所示反应流程得到。在溶剂如DMF中100℃左右温度下并在碳酸钾存在下将式（A）中Y为卤原子且R1和R2为氢或氯原子或烷基的化合物与芳基磺酰胺如苯基磺酰胺或对甲苯磺酰胺反应，然后将所得式（B）化合物在溶剂如甲苯中回流温度下与氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠反应或在乙酸中约90℃温度下与氢溴酸反应。
式（A）化合物已见于文献或可按已知方法制得。
下述实施例说明本发明，实施例1-5涉及按附件3-6所示方法制备式（Ⅱ）化合物。分析证实了这些化合物的结构。
实施例1
1-甲基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯氢溴酸盐
1.1 5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
氮气氛下向28.34g（0.81mol）1，3-二氯-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的800ml甲醇溶液中加入28g含50%水的10%Pd/C，然后加入96g（1.52mol）甲酸铵。混合物加热回流3小时后加入28g湿Pd/C并回流24小时。硅藻土过滤后，滤液蒸发至干并用甲醇将剩余物重结晶而得到16.64g白色固体。
收率：73%，熔点：125-127℃。
1.2 1-甲基-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
-70℃向3.5g（12.5mmol）5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的40ml无水THF溶液中加入9.4ml（15mmol）1.6M丁基锂的己烷溶液，15分钟后加入1ml（16mmol）碘甲烷后，将混合物室温搅拌30分钟，然后倒入200ml水中。形成的沉淀过滤后用己烷洗涤，再经硅胶层析纯化（洗脱混合物：乙酸乙酯/己烷1/9）而得到3.16g白色固体。
收率：86%，熔点：158-160℃。
1.3 1-甲基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]氢溴酸盐
90℃下在水浴中将置于密封管中的3.1g（10.6mmol）1-甲基-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯和3.1g（32.9mmol）苯酚在43ml 33%氢溴酸的乙酸溶液中的混合物加热3小时。将反应混合物过滤后倒入150ml水中并三次用150ml乙醚萃取。水相蒸发至干后，剩余物用丙酮洗涤。最后得到0.64g糊状固体。
收率：27%。
实施列2
1，3-二氯-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
90℃下在水浴中将放在密封管中的6.98g（0.02mmol）1，3-二氯-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯和50ml 33%氢溴酸的乙酸溶液中的混合物加热90分钟。反应混合物冷却后滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤两次，然后干燥。得到4.75g氢溴酸盐形式的化合物（熔点：＞270℃）。该盐用碳酸钠水溶液处理后得到3.35g碱。
熔点：80.5-82.5℃。
实施例3
1-溴-3-苯基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
3.1 1，3-二溴-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯氢溴酸盐
90℃下将5.5g（0.019mol）5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯和60ml 33%氢溴酸的乙酸溶液的混合物加热1小时。混合物冷却后滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤两次，然后干燥。最后得到4.6g产物。
熔点：＞270℃。
3.2 1，3-二溴-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
0℃向1g（2.74mmol）1，3-二溴-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯氢溴酸盐在6.5ml二噁烷中的悬浮液中滴加0.9g（4.12mmol）碳酸二（1，1-二甲基）乙基酯的3.5ml二噁烷溶液，然后加入4ml 2M氢氧化钠溶液。室温搅拌1小时后滤出沉淀，2次用5ml水冲洗后70℃干燥。最后得到0.95g白色固体。
收率：91%，熔点：144-145℃。
3.3 1-溴-3-苯基-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
向3.2g（8.3mmol）1，3-二溴-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的45ml甲苯溶液中加入0.91g（7.5mmol）苯基硼酸，0.209g（0.38mmol）二亚苄基丙酮钯（O），0.397g（1.5mmol）三苯膦和7.5ml（15mmol）2M碳酸钠溶液。混合物加热回流5.5小时后冷却。有机相倾倒出来后用水洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发至干。剩余物用硅胶层析提纯（洗脱混合物：乙酸乙酯/己烷5/95）而得到0.98g白色固体。
收率：34%，熔点：139-140℃。
3.4 1-溴-3-苯基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
向0.98g（1.32mmol）1-溴-3-苯基-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯中加入1.5ml三氟乙酸。室温保持10分钟后，将溶剂蒸发至干。加入5ml甲苯并再将混合物蒸发至干。剩余物用5ml乙醚研磨，过滤后干燥。最后得到0.95g暗黄色固体。
收率：91%。
实施例4
1，3-二甲基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
4.1 1，3-二甲基-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
6小时内向已加热到100-110℃并进行搅拌的180g碳酸钾在900ml DMF的悬浮液中滴加10g（0.048mol）3，4-双（氯甲基）-2，5-二甲基噻吩和8.22g对甲苯磺酰胺在600ml无水DMF中的溶液。加料结束后在相同温度下将混合物保持30分钟，然后过滤并用DMF洗涤固体。滤液真空浓缩，用100ml乙醇处理剩余物，然后再过滤并用乙醇洗涤留下的固体，最后干燥而得到9.39g产物。
熔点：163-164℃。
4.2 1，3-二甲基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
室温下向9.1g（0.03mol）1，3-二甲基-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯在42ml无水甲苯中的悬浮液中加入38ml 3.4M氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠在甲苯和10ml无水甲苯中的溶液。然后将混合物加热回流2小时30分钟后冷却到室温并将其倒入400ml 1N氢氧化钠中。有机相3次用50ml水洗涤后用0.5N盐酸溶液萃取。加入碳酸钠溶液所得的固体沉淀过滤后用水洗涤，最后干燥而得3.12g产物。
熔点：110-112℃（分解）。
实施例5
1-[（1-甲基）乙基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
5.1 1，3-二氯-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
0℃下向50g（182mmol）1，3-二氯-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯氢溴酸盐在500ml二噁烷中的悬浮液中滴加61.64g（282mmol）碳酸二（1，1-二甲基）乙基酯在275ml二噁烷中的溶液，然后加入274ml 2M氢氧化钠溶液。室温搅拌1小时后滤出沉淀。2次用500ml水冲洗后70℃干燥而得到51g白色固体。
收率：95%，熔点：112-114℃。
5.2 5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氧-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
向8.82g（30mmol）1，3-二氯-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯在75ml甲醇中的溶液中加入17.6g含50%水的10% Pd/C后加入41.6g（600mmol）甲酸铵。回流加热24小时后冷却，用硅藻土柱过滤后，2次用50ml二氯甲烷冲洗并蒸发至干。剩余物溶于100ml二氯甲烷中，过滤后蒸发至干而得到4.54g油状产物，该产物可缓慢结晶。
收率：68%，溶点：36-38℃。
5.3 1-（2-羟基-2-丙基）-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
0℃下向0.7ml（5mmol）N，N-二异丙基胺在20ml无水THF中的溶液中加入3.15ml（5mmol）1.6M丁基锂的己烷溶液，30分钟后将混合物冷却到-70℃并加入0.95g（4.2mmol）5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯在15mlTHF中的溶液，-70℃保持1小时后加入1.54ml（21mmol）丙酮后室温搅拌过夜。将反应混合物倒入50ml水中并3次用30ml二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥后蒸发至干。剩余物经硅胶柱层析（洗脱混合物：乙酸乙酯/环己烷1/4）而得到0.425g白色固体。
收率：36%，溶点：113.5℃。
5.4 1-（1-丙烯-2-基）-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
向0.81g（2.86mmol）1-（2-羟基-2-丙基）-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的60ml氯仿溶液中加入5g氯化钙和0.17ml（3mmol）乙酸。混合物加热回流24小时，过滤后用5%碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥后蒸发至干而得到0.78g油状产物。
5.5 1-[（1-甲基）乙基]-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
向0.78g（2.9mmol）1-（1-丙烯-2-基）-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯在40ml甲醇的溶液中加入3.7g（59mmol）甲酸铵，然后加入0.9g 10%Pd/C。反应混合物加热回流8小时后用硅藻土柱过滤并蒸发至干。将剩余物溶于50ml乙酸乙酯中，用20ml水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发至干。经硅胶柱提纯（洗脱混合物：乙酸乙酯/己烷1/4）而得到0.49g油状产物。
收率：63%。
5.6 1-[（1-甲基）乙基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
在20℃左右温度下将0.49g（1.8mmol）1-[1-（1-甲基）乙基]-5-[（1，1-二甲基）乙氧基]羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的0.5ml三氟乙酸溶液搅拌30分钟。溶剂蒸发后得到0.51g油状产物。
定量收率。
实施例6
1，3-二氯-5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
将2.13g（0.011mol）1，3-二氯-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯和2.5mlN，N-二异丙基乙基胺的25ml DMF溶液倒入1.95g（0.0125mol）2-氯甲基-1H-4，5-二氢咪唑盐酸盐，2.5ml N，N-二异丙基乙基胺和25ml DMF的混合物中。混合物超声处理8小时后真空蒸发。将剩余物溶于75ml盐水中并5次用50ml二氯甲烷萃取。有机溶液干燥后浓缩而得到剩余物，将该剩余物溶于50ml异丙醇中并用14ml 1N盐酸的异丙醇溶液处理。冷却形成的晶体过滤后用乙醚洗涤而得到0.5g产物。
熔点：206-213℃（分解）。
实施例7
5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯盐酸盐
7.1 2-（5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基）乙酸乙酯
在250ml圆底烧瓶中氩气下加入13.18g（0.0945mol）氨基乙酸乙酯盐酸盐，33.8g（0.245mol）碳酸钾和60ml DMF。将该混合物冷却到5℃并于25分钟内加入8.5g（0.0315mol）3，4-双（溴甲基）噻吩在30ml DMF中的溶液。该混合物室温搅拌67小时，然后将混合物倒入500ml冰冷水中并3次用乙醚萃取。有机相3次用水洗涤，合并后干燥，过滤并减压浓缩而得到1.57g（0.007mol）产物。
收率：24%。
7.2 5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯盐酸盐
在150ml三颈圆底烧瓶中氩气氛下加入17ml甲苯和8.9ml（0.0213mol）25%三甲基铝的己烷溶液。用冰冷却混合物并滴加2.18g（0.0213mol）乙二胺在5ml甲苯中的溶液。将反应混合物加热到60℃并加入1.5g（0.0071mol）2-（5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基）乙酸乙酯在17ml甲苯中的溶液。将该混合物加热到回流温度，蒸出15ml溶剂并让混合物沸腾1小时30分钟。冷却后将混合物温度降到-10℃，加入10ml水，40ml二氯甲烷和20ml乙酸乙酯并搅拌30分钟。将悬浮液倒入100ml乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥并减压蒸发。得到固体产物（0.9g），再用0.1N盐酸的异丙醇溶液将其转化成盐酸盐。用异丙醇和乙酸乙酯（4/1）的混合物重结晶后得到0.5g（0.002mol）白色固体。
收率：28%，熔点：212-215℃。
实施例8
1，3-二溴-5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
将1.82g（0.005mol）1，3-二溴-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯氢溴酸盐和2.5ml N，N-二异丙基乙基胺的25ml DMF溶液倒入1.15g（0.0073mol）2-氯甲基-1H-4，5-二氢咪唑盐酸盐，1ml N，N-二异丙基乙基胺和25ml DMF的混合物中。反应混合物超声处理12小时后真空蒸发。将剩余物溶于75ml盐水后5次用30ml二氯甲烷萃取。有机溶液干燥并浓缩而得到剩余物，该剩余物再溶于50ml水中。加入5N氢氧化钠溶液而形成的沉淀用水洗涤。最后得到1.3g化合物。
熔点：175℃（分解）。
实施例9
1-氯-5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
9.1 2-氯-3，4-双（羟甲基）噻吩
将20g（0.095mol）2，5-二氯-3，4-双（羟甲基）噻吩倒入20g10%Pd/C在500ml溶解了20g（0.35mol）氢氧化钾的甲醇中的悬浮液中。混合物搅拌并加热回流，同时通入氢气流。24小时后混合物过滤并将滤液浓缩后将剩余物倒入50ml冷水中，再2次用100ml后6次用50ml乙醚萃取。乙醚相用硫酸镁干燥后浓缩而得到8.49g产物。
熔点：68-69℃。
9.2 2-氯-3，4-双（溴甲基）噻吩
30分钟内将20ml三溴化磷的75ml四氯化碳溶液倒入8.29g（0.0464mol）2-氯-3，4-双（羟甲基）噻吩和300ml四氯化碳的混合物中，同时用水浴冷却。然后室温下将混合物搅拌1小时并加入175ml冷水。有机相分离后用50ml 10%碳酸氢钠溶液和100ml水洗涤并用硫酸镁干燥。溶剂再浓缩而得到12.94g油状产物，可直接用于后续步骤。
9.3 2-（1-氯-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基）乙酸乙酯
将12.58g（0.041mol）2-氯-3，4-双（溴甲基）噻吩在40ml DMF中的溶液滴加入冷至5℃的17.77g2-氨基乙酸乙酯盐酸盐，45.5g细粉碎碳酸钾和80ml DMF的混合物中。混合物室温搅拌2小时后倒入400g冰/水混合物中并搅拌15分钟。该混合物5次用100ml乙醚萃取后醚相2次用100ml盐水洗涤，再用硫酸镁干燥后浓缩而得到9.49g油状产物。
9.4 1-氯-5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
将6.85g（0.114mol）乙二胺在30ml甲苯中的溶液滴加入冷至0℃的90ml无水甲苯和57ml（0.114mol）2M三甲基铝的甲苯溶液的混合物中。然后在油浴中将混合物加热到60℃，之后加入9.38g（0.038mol）2-（1-氯-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基）乙酸乙酯的90ml甲苯溶液。该混合物加热回流1小时30分钟后冷至-10℃并用60ml水水解，同时将温度保持为-10℃至-5℃。加入250ml二氯甲烷和150ml乙酸乙酯后过滤去除无机盐，有机相分离后3次用250ml水洗涤，干燥后真空浓缩。得到4.41g产物，将其溶于75ml异丙醇后用40ml 1M盐酸的异丙醇溶液处理。该溶液浓缩后产物用45ml乙醇重结晶而得到4.50g产物。
熔点：217-219℃（分解）。
实施例10
1-乙氧羰基-5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
10.1 1-羧基-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
氩气下-70℃向3.5g（12.5mmol）5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的40ml无水THF溶液中加入9.4ml（15mmol）1.5M丁基锂的己烷溶液。10分钟后混合物倒入200g固体二氧化碳中并蒸发至干。加入50ml水后将所得悬浮液过滤，然后再倒入1M盐酸中。得到的沉淀过滤和干燥而得到2.85g淡黄色固体。
收率：70%，熔点：234-236℃（分解）。
10.2 1-羧基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯氢溴酸盐
在水浴中60℃将放在密封管中的0.5g（1.54mmol）1-羧基-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯和5ml 33%氢溴酸的乙酸溶液的混合物加热15分钟。然后将反应混合物冷却，滤出形成的沉淀，2次用乙醚洗涤后干燥而得到0.32g氢溴酸盐产物。
收率：83%，熔点：281.3-281.7℃。
10.3 1-乙氧羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将盐酸流通入3.3g（13.2mmol）1-羧基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯氢溴酸盐的75ml乙醇溶液中，加热回流4小时。然后蒸发溶剂并2次用20ml乙醚研磨剩余物。得到2.46g米黄色固体。
收率：80%，熔点：163℃（分解）。
10.4 1-乙氧羰基-5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
将0.65g1-乙氧羰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯盐酸盐和1.47ml N，N-二异丙基乙基胺的15ml DMF溶液倒入0.75g2-氯甲基-1H-4，5-二氢咪唑盐酸盐，0.5ml N，N-二异丙基乙基胺和15ml DMF的混合物中。混合物超声处理4小时后真空蒸发。剩余物溶于3ml乙醇中并经硅胶柱层析（洗脱液：乙醇）。溶剂蒸发后用5ml用盐酸饱和的异丙醇处理剩余物，得到0.182g产物。
熔点：213-215℃（分解）。
实施例11
1-乙基-5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
11.1 1-乙基-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
-70℃向1.4g5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的15ml无水THF溶液中加入3.75ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液。然后加入0.51ml碘甲烷并将混合物室温搅拌2小时后，将溶液倒入100ml冰冷却水中。过滤形成的固体，用己烷洗涤并用乙醇重结晶而得到0.16g产物。
熔点：117-120℃。
11.2 1-乙基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯盐酸盐
室温下向4.8g1-乙基-5-甲苯磺酰基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的50ml无水甲苯溶液中加入20ml 3.4M氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠的甲苯溶液。混合物加热回流26小时后冷至室温，再将其倒入300ml 1N氢氧化钠溶液中。有机相3次用10ml水洗涤后蒸发至干。将剩余物溶于5ml用盐酸饱和的异丙醇中。之后过滤形成的晶体，用丙酮洗涤后干燥而得到0.3g产物。
熔点：149-151℃。
11.3 1-乙基-5-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
在25ml圆底烧瓶中加入0.53g1-乙基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯盐酸盐，1.47ml N，N-二异丙基乙基胺和15ml DMF，然后加入0.75g2-氯甲基-1H-4，5-二氢咪唑盐酸盐和0.5ml N，N-二异丙基乙基胺的15ml DMF溶液。反应混合物超声处理8小时后使溶剂蒸发并将剩余物进行硅胶柱层析（洗脱液：乙醇）提纯。产物用5ml用盐酸饱和的异丙醇重结晶而得到0.233g产物。
熔点：207-208℃（分解）。
实施例12
1，3-二溴-5-[（1H-咪唑-4-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
12.1 1，3-二溴-5-[（1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
在50ml圆底烧瓶中加入1.5g（4.1mmol）1，3-二溴-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯氢溴酸盐，2.12g（5.9mmol）1-三苯基甲基-4-氯甲基咪唑，30ml DMF和1.54ml（9mmol）N，N-二异丙基乙基胺。反应混合物超声处理2小时后倒入冰中。所得沉淀过滤，水洗后，将其溶于50ml乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥后，过滤并蒸发至干。剩余物经硅胶层析（洗脱混合物：乙酸乙酯/己烷1/1）提纯而得到0.8g白色固体。
收率：32%。
12.2 1，3-二溴-5-[（1H-咪唑-4-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
将0.7g（1.15mmol）1，3-二溴-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯在14ml 2M盐酸中的悬浮液加热回流1小时。形成的沉淀过滤并用水洗。合并的水相用乙酸乙酯洗涤后蒸发至干而得到0.45g栗褐色固体，该固体用异丙醇重结晶。得到0.082g淡黄色固体。
收率：17%，熔点：221℃（分解）。
实施例13
5-[（1H-咪唑-4-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
13.1 5-[（1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
在100ml圆底烧瓶中加入0.88g（1.45mmol）1，3-二溴-5-[（1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯和70ml甲醇。向所得悬浮液中加入1.83g（29mmol）甲酸铵和0.6g 10%Pd/C。混合物加热回流8小时后冷却并用硅藻土过滤。残余物2次用10ml二氯甲烷洗涤并将滤液蒸发至干。得到0.34g固体，经硅胶层析（洗脱混合物：二氯甲烷/甲醇29/1）提纯而得0.14g化合物。
收率：23%。
13.2 5-[（1H-咪唑-4-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
将0.14g（0.3mmol）5-[（1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯溶于1ml乙醇中后加入1.5ml 2M盐酸并加热回流1小时。形成的沉淀过滤后滤液2次用1ml乙酸乙酯洗涤并蒸发至干。剩余物溶于2ml甲醇中并用活性炭脱色后用异丙醇重结晶而得到0.075g乳白色固体。
收率：86%，熔点：260℃。
本发明化合物及其物理特征列于下表Ⅰ和Ⅱ。
表Ⅰ
（d）＝分解
本发明化合物具有α2-拮抗剂药理活性并在各种不同的生物试验中进行了试验。
1.拮抗氯压定对鼠输精管的作用
根据G.M.Drew，European Journal of Pharmacology，42，123-130（1977）所述方法，在30nmol哌唑嗪和1mmol可卡因存在下，用0.1Hz的频率刺激鼠输精管进行该项测定。本发明化合物的PA2值为6.5-9.4。
2.拮抗3H-氯压定与α2-肾上腺素能受体的结合
根据D.A.Greenberyg et al.，Life Sci.19，69（1976）所述方法，用鼠脑膜试样进行该项试验。在氚化氯压定（0.05-7nmol/l）存在下保持30分钟后，将制剂过滤并进行剩余物的放射性计数（按照P.B.M.W.M.Timmermans et al.，European Journal of Pharmacology 70，7（1981）所述方法）。本发明化合物的抑制性浓度50为0.02-3.02μmol/l。
生物试验结果表明本发明化合物体外显示出对α2类型肾上腺素能受体的拮抗性。考虑到本发明化合物的药理性质，本发明化合物也可用来治疗糖尿病，肥胖症，高血压，手术后麻痹性肠梗阻和/或哮喘。
本发明化合物还显示出α1-激动活性，已通过分离的兔肺动脉进行生物试验加以证实。
该试验在以下条件下进行：重2-3kg的兔（Fauve de Bourgogne）打晕并宰杀后取出其肺动脉、将其解剖并切成约1.2-2mm宽和约20mm长的片。将该血管组织片浸入生理溶液（其组成以mmol/l表示计为：氯化钠1.37，氯化钾2.7，氯化钙1.8，磷酸二氢钠0.4，碳酸氢钠11.9，氯化镁六水合物1.1，葡萄糖5.9，乙二胺四乙酸二钠盐0.027和抗坏血酸0.057），用95%氧气和5%二氧化碳的混合物氧化并将温度保持37℃。然后使其4小时内经受4g力的拉伸，并在试验开始前夕减为2g力拉伸。用待研究化合物使该组织收缩并用7D型多导程描记器和力转换器记录形成的张力。用化合物的累积浓度（100nmol/l至3mmol/l）作出两条浓度-效果曲线，然后在浴中加入α1-拮抗剂alfuzosine，浓度达到1μmol/l，并让其与组织接触30分钟。作出另一条浓度-效果曲线并将其与第二条对照曲线比较。
α1-激动效果由引起最大效果的50%收缩的浓度测定。
本发明化合物的这一浓度为1.3-2.6μmol/l。
这些结果表明，本发明化合物体外显示出对α1类型肾上腺素受体的激动性。因此，本发明化合物可用于治疗尿失禁。
本发明化合物可与各种适宜的赋形剂结合而制成宜于口服或肠胃外给药的各种剂型如制成片剂，糖衣丸，胶囊及溶液等。
日口服剂量为0.1-20mg/kg。
附件1
附件2
附件3
附件4
附件5
附件6