抗高甘油三酯血症的组合物 本发明涉及一种用于预防或治疗高血脂的抗高甘油三酯血症(降低血浆甘油三酯浓度)的药物组合物。
血清(血浆)脂含量异常升高公认为是血脂过多或高脂血。虽然血清(血浆)脂包括胆固醇(胆固醇酯，游离胆固醇)，磷脂(卵磷脂，鞘磷脂，等等)，甘油三酯(中性脂肪)，游离脂肪酸以及其它甾醇类，但是，胆固醇和甘油三酯浓度升高特别具有临床重要性(Common Disease Series No.19，Hyperlipemia，ed.HaruoNakamura，October 10，1991，Nankodo)。
因此，适当控制血脂浓度对预防和治疗以心脏局部缺血，大脑梗塞等为代表的动脉粥样硬化疾病是十分重要的。而且，人们怀疑高甘油三酯血症会因胰腺失调并发而加剧。
作为降低血液胆固醇的药剂，适于结合胆酸和抑制其吸收的药物，如消胆胺，降脂二号树脂，等等(例如，美国专利4027009)，适于抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)和控制胆固醇肠吸收的化合物，如亚油甲苄胺(法国专利1476569)，以及抑制胆固醇生物合成的药物正在引起人们的注意。作为这类胆固醇生物合成抑制剂的洛伐他汀(美国专利4231938)，斯伐他汀(美国专利4444784)和萘为太定(美国专利4346227)可抑制3—羟基—3—甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶，它们已用于临床。然而，抑制HMG—CoA还原酶不仅抑制胆固醇生物合成，还导致对其它重要因子如泛醌，多萜醇和血红素A生物合成的抑制，还要考虑相关副作用的危险。
作为降低血液甘油三酯浓度的药物，纤维酸相关化合物，如安妥明(英国专利860303)和phenofibrate(德国专利2250327)已广泛用于临床，但由于对肝的毒性，禁止这些化合物与statin化合物合用。
高脂血也称为高脂蛋白血，根据脂蛋白的种类，已分为下列六种类型(WHO分类)。I型：以乳糜微粒浓度升高为特征的高乳糜微粒血症IIa型：以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高LDL疾病(高胆固醇血症)IIb型：以LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)升高为特征的化合物高脂血症III型：以存在β极低密度脂蛋白(βVLDL)为特征的异常β脂蛋白血症IV型：以VLDL升高为特征地内源甘油三酯血症V型：以VLDL和乳糜微粒浓度升高为特征的混合高脂血症
本发明提供了具有预防或治疗高脂血价值的抗高甘油三酯血症药物，特别是通过新的作用表现其活性的抗高甘油三酯血症药物。
本发明的发明者研究了现有技术并做了大量探索，发现了一类具有显著降低血浆甘油三酯活性的稠环化合物，因而完成了本发明。
因此，本发明涉及：(1)一种含有式(I)化合物或其药物上可接受的盐的抗高甘油三酯血症的药物组合物其中R1代表氢原子或可以被取代的烃基；R2和R3可以相同或不同，分别代表氢原子，可以被取代的烃基，或可以被取代的杂环基；X′代表一个取代基，该取代基含有可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲酰基，可以被取代的羟基，可以被取代的氨基，或被任意取代的杂环基，其含有可以被去质子的氢原子；环A代表可以被取代的苯环或可以被取代的杂环；环J′代表环中最多有3个杂原子的7—或8—元杂环；另外，环J′除含有取代基R1，R2，R3和X′之外，还可以含有一个取代基；及(2)一种(1)的抗高甘油三酯血症的药物组合物其中R2和R3分别为氢原子，可以被取代的烷基，可以被取代的苯基，或可以被取代的芳族杂环基。(3)一种含有式(I′)化合物或其药物上可接受的盐的抗高甘油三酯血症的药物组合物其中R1代表氢原子或可以被取代的烃基；R2和R3可以相同或不同，分别代表氢原子，可以被取代的烃基，或可以被取代的杂环基；X1代表一个键或二价原子链；Y代表可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲酰基，可以被取代的羟基，可以被取代的氨基，或被任意取代的杂环基，其含有可以被去质子的氢原子；环B代表可以被取代的苯环，以及(4)用于预防或治疗高脂血(特别是高甘油三酯血症)的抗高甘油三酯血症药物组合物(1)，(2)或(3)。
参照式(I)和(I′)，用R1表示的被称为“可以被取代的烃基”的烃基包括脂族无环烃基，脂环族烃基和芳基，并优选脂族无环烃基。
所说烃基的脂族无环烃基包括直链或支链脂族烃基，如烷基，链烯基和炔基，优选支链烷基。上述烷基包括C1-7烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，1—甲基丙基，正己基，异己基，1，1—二甲基丁基，2，2—二甲基丁基，3，3—二甲基丁基，3，3—二甲基丙基，2—乙基丁基，正庚基等等，优选C3-5烷基，如正丙基，异丙基，异丁基，新戊基等，特别优选的是异丁基和新戊基。链烯基包括C2-6链烯基，如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，2—甲基烯丙基，1—丙烯基，2—甲基—1—丙烯基，2—甲基—2—丙烯基，1—丁烯基，2—丁烯基，3—丁烯基，2—乙基—1—丁烯基，2—甲基—2—丁烯基，3—甲基—2—丁烯基，1—戊烯基，2—戊烯基，3—戊烯基，4—戊烯基，4—甲基—3—戊烯基，1—己烯基，2—己烯基，3—己烯基，4—己烯基，5—己烯基，优选乙烯基，烯丙基，异丙烯基，2—甲基烯丙基，2—甲基—1—丙烯基，2—甲基—2—丙烯基以及3—甲基—2—丁烯基。炔基包括C2—6炔基，如乙炔基，1—丙炔基，2—丙炔基，1—丁炔基，2—丁炔基，3—丁炔基，1—戊炔基，2—戊炔基，3—戊炔基，4—戊炔基，1—己炔基，2—己炔基，3—己炔基，4—己炔基，5—己炔基等等，优选乙炔基，1—丙炔基或2—丙炔基。
所说烃基的脂环族烃基包括饱和或不饱和脂环族烃基，如环烷基，环烯基，环二烯基等等。上述环烷基包括C3-9环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基等等，优选C3—6环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。环烯基包括C3-6环烯基，如2—环戊烯—1—基，3—环戊烯—1—基，2—环己烯—1—基，3—环己烯—1—基，1—环丁烯—1—基以及1—环戊烯—1—基。环二烯基包括C3—6环二烯基，如2，4—环戊二烯—1—基，2，4—环己二烯—1—基以及2，5—环己二烯—1—基。
所说烃基的芳基包括C6-16单环和稠多环芳族烃基，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等等，优选以苯基，1—萘基和2—萘基为代表的C6-10芳基。
由R1表示的所说可以被取代的烃基的取代基包括可以被取代的芳基，可以被取代的环烷基或环烯基，可以被取代的杂环基，可以被取代的氨基，可以被取代的羟基，可以被取代的巯基，卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，氧基等等，这些烃基可在可被取代的位置上被1—5个，优选1—3个取代基取代。所说可以被取代的芳基包括C6-16芳基，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等等，优选C6-10芳基，如苯基，1—萘基和2—萘基。所说可以被取代的芳基的取代基包括C1-3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等)，卤素(例如，氟，氯，溴，碘)和C1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)，所说芳基可以被1—2个这样的取代基取代。所说可以被取代的环烷基包括C3-7环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。这些可以被取代的环烷基的取代基可以在种类和数量上与上述可以被取代的芳基的取代基相似。所说可以被取代的环烯基包括C3-6环烯基，如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等等。这些可以被取代的环烯基的取代基可以在种类和数量上与上述可以被取代的芳基的取代基相似。所说可以被取代的杂环基包括芳族杂环基和含有至少一个杂原子，优选1—4个选自氧，硫和氮作为环成员(环原子)的杂原子的饱和或不饱和非芳族杂环基(杂脂族基)，优选芳族杂环基。上述芳族杂环基包括5—8元芳族单环杂环基(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3—噁二唑基，1，2，4—噁二唑基，1，3，4—噁二唑基，呋咱基，1，2，3—噻二唑基，1，2，4—噻二唑基，1，3，4—噻二唑基，1，2，3—三唑基，1，2，4—三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等等)和含有2—3个5—8元环的稠合芳族杂环基(例如，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并〔b〕噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H—吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2—苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2—苯并异噻唑基，1H—苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3—二氮杂萘基，1，5—二氮杂萘基，嘌呤基，喋呤基(pteridinyl)，咔唑基，α—咔啉基，β—咔啉基，γ—咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩噁噻嗪基(phenoxathiinyl)，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并〔1，2—b〕哒嗪基，吡咯并〔1，5—a〕吡啶基，咪唑并〔1，2—b〕吡啶基，咪唑并〔1，5—a〕吡啶基，咪唑并〔1，2—b〕哒嗪基，咪唑并〔1，2—a〕嘧啶基，1，2，4—三唑并〔4，3—a〕吡啶基，1，2，4—三唑并〔4，3—b〕哒嗪基等等)。特别优选的是5或6元芳族单环杂环基，如呋喃基，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，吡啶基和嘧啶基。上述非芳族杂环基(杂脂族基)包括4—8元非芳族杂环基，如环氧乙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，thiolanyl，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基以及哌嗪基等等。所说可以被取代的杂环基可有1—4个取代基，优选1—2个取代基，以C1-3烷基为例(例如，甲基，乙基，丙基等等)，等等。所说可以被取代的氨基(包括被一个或两个取代基取代的氨基)，所说可以被取代的羟基或所说可以被取代的巯基的取代基包括(但不仅限于)低级(C1-3)烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)。当由R1表示的可以被取代的烃基的烃基部分是脂环族烃基或芳基时，取代基还包括C1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)。
如上所述，R1取代基的实例包括氧基，以及当该烃基被氧基取代时相应的R1包括从羧酸衍生出的酰基。这种R1的实例有可以被取代的C1-6酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，二甲基乙酰基，三甲基乙酰基等等)。这些酰基在任何取代位置可以有1—5个取代基，典型的取代基为卤素(例如，氟，氯，溴)。
如果烷基，芳基和它们的取代基是下列优选的，则上述式(I)和(I′)中作为R2和R3代表的“可以被取代的烃基”有对R1代表的“可以被取代的烃基”所述的烃基。即，由R2和R3代表的可以被取代的烷基包括低级(C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基等等)，优选C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等。所说可以被取代的烷基可以有1—4个取代基，它们以卤素(例如，氟，氯，溴，碘)和低级(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等等)为代表。由R2和R3代表的所谓“可以被取代的芳基”包括单环和稠合多环芳族烃基，例如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等等，优选的芳基是苯基。
所说由R2和R3代表的可以被取代的芳基的取代基包括(但不仅限于)卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，可以被取代的低级烷基，可以被取代的低级烷氧基，可以被取代的羟基，硝基和氰基，所说的苯基可以被1—3(优选1—2)个相同或不同的取代基取代。上述低级烷基包括C1-4烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，优选甲基或乙基。上述低级烷氧基包括C1-4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。所说可以被取代的低级烷基或所说可以被取代的低级烷氧基的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，以及在任何适当的位置可以有1—5个取代基。所说可以被取代的羟基的取代基包括(但不仅限于)低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等)，C3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等)，C6-10芳基(例如，苯基，1—萘基，2—萘基等等)，C7-12芳烷基(例如，苄基，苯乙基等等)。这些彼此相邻的取代基可以形成下列环体系：当由R2和R3代表的芳基是苯基时。这样形成的环体系还可以含有1—4个取代基，例如低级(C1-3)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等等)，以及其它基团。
由R2和R3代表的所说可以被取代的杂环基的芳族杂环基包括作为由R1代表的烃基取代基提到的杂环基，优选5或6元芳族单环杂环基，如呋喃基，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基。所说杂环基可以有1—4个取代基，而且所说杂环基的取代基包括C1—3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)，以及其它基团。
上述由R2和R3代表的基团中优选可以被取代的苯基，特别优选被卤素(例如，氯，溴)取代的苯基，低级(C1—3)烷氧基和/或类似基团。而且，R2或R3优选氢。
参照式(I)，所说含有由X′代表的可以酯化的羧基的取代基包括可以酯化的羧基和具有可以酯化的羧基的取代基。可以酯化的羧基包括下述由Y代表的“可以酯化的羧基”中提到的基团。
含有由X′代表的可以被取代的氨基甲酰基的取代基包括可以被取代的氨基甲酰基和具有可以被取代的氨基甲酰基的取代基。可以被取代的氨基甲酰基包括下述由Y代表的“可以被取代的氨基甲酰基”中提到的基团。
含有由X′代表的可以被取代的羟基的取代基包括可以被取代的羟基和具有可以被取代的羟基的取代基。可以被取代的羟基包括下述由Y代表的“可以被取代的羟基”中提到的基团。
含有由X′代表的可以被取代的氨基的取代基包括可以被取代的氨基和具有可以被取代的氨基的取代基。可以被取代的氨基包括下述由Y代表的“可以被取代的氨基”中提到的基团。
含有由X′代表的取代或未取代的杂环基(其中具有可被去质子的氢原子即具有活性质子)的取代基包括具有可被去质子的氢原子的取代或未取代的杂环基和具有含氢原子的取代或未取代的杂环基的取代基。上述取代或未取代的杂环基包括下述由Y代表的“具有可被去质子氢原子的取代或未取代的杂环基”中提到的基团。
因此，X′比如可以是下式(a)的基团：其中X代表一个键或二价或三价原子链；Y代表可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲酰基，可以被取代的羟基，可以被取代的氨基，或具有可以被去质子的氢原子的被取代或未被取代的杂环基；虚线代表一个单键或双键。
式(a)中由X表示的二价原子链优选二价链，其直链部分优选由1—7个原子，更优选1—4个原子组成，并可以有侧链。
实例有其中m和n分别代表0，1，2或3；E既可以代表一个键也可以代表一个氧原子，硫原子，亚砜，砜，—N(R5)—，—NHCO—，—CON(R6)—或—NHCONH—。这里，R4和R6各代表氢，可以被取代的低级烷基，可以被取代的芳烷基，或可以被取代的苯基；R5代表氢，低级烷基，芳烷基或酰基。
所说由R4和R6代表的可以被取代的低级烷基包括(但不仅限于)直链或支链低级(C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等等)。所说低级烷基可有1—4(优选1—2)个取代基。所说可以被取代的低级烷基的取代基包括芳族杂环基(例如，含有1—4个选自N，O或S杂原子的5—6元芳族杂环基，如呋喃基，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基等等)，可以被取代的氨基(例如，氨基，或单或双取代的氨基等等)，可以被取代的羟基，可以被取代的巯基，可以被酯化的羧基，以及卤素(例如，氟，氯，溴，碘)。所说可以被取代的氨基，所说可以被取代的羟基或所说可以被取代的巯基的取代基包括低级(C1-3)烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)，以及其它基团。可以被酯化的羧基包括C2-5烷氧基羰基和C7-11芳氧基羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，苯氧羰基，1—萘氧羰基等等，优选甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基。
所说由R4和R6代表的可以被取代的芳烷基包括C7-15芳烷基，如苄基，萘甲基，苯丙基和苯丁基等等。所说芳烷基可有1—4(优选1—2)个取代基。所说可以被取代的芳烷基的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，C1—3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等)，羟基，氨基，羧基和巯基等等。
所说由R4和R6代表的可以被取代的苯基的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，C1—3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等)，以及C1—3烷基(例如，甲基，乙基，丙基等等)等等。
应当理解，取代基R4可随不同的亚甲基单元而改变。
由R5代表的低级烷基和芳烷基分别包括低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等等)和C7—15芳烷基(例如，苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基和萘甲基等等)。
由R5表示的酰基包括低级(C1-6)链烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基等等)，低级(C3-7)链烯酰基(例如，丙烯酰基，异丁烯酰基，巴豆酰，异巴豆酰等等)，C4—7环烷烃羰基(环丙烷羰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基等等)，低级(C1—4)链烷磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等等)，芳酰基(C2-14)(例如，苯甲酰基，对甲苯酰基，1—萘甲酰基，2—萘甲酰基等等)，C6-10芳基(低级)(C2-4)链烷酰基(例如，苯乙酰基，苯丙酰基，α—苯丙酰基，苯丁酰基等等)，C6-10芳基(低级)(C3-5)链烯酰基(例如，肉桂酰基，阿托酰基等等)，以及C6-10芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，对甲苯磺酰基等等)。
X还可以是含双键碳链或—L—CH(OH)—(L代表一个键或一个直链或支链亚烷基链)。上述含双键碳链优选碳链，其直链部分由优选1—7个，更优选1—4个碳原子组成并可以有侧链。所说碳链中的双键既可以在直链部分也可以在支链部分或在这两个部分中，但优选在直链部分中。碳链上的双键数没有特殊限制，但优选1—2个双键。
含双键碳链包括次甲基，1，2—亚乙烯基，1，3—亚丙烯基，1，4—亚丁烯基，亚丁二烯基，甲基亚丙烯基，乙基亚丙烯基，丙基亚丙烯基，甲基亚丁烯基，乙基亚丁烯基，丙基亚丁烯基，甲基亚丁二烯基，乙基亚丁二烯基，丙基亚丁二烯基，亚戊烯基，亚己烯基，亚庚烯基，亚戊二烯基，亚己二烯基，亚庚二烯基等等，其中次甲基，1，2—亚乙烯基，1，3—亚丙烯基，1，4—亚丁烯基，亚丁二烯基是优选的。当碳链为三价时，其以双键的方式连接到环J′的一个可取代的环碳原子上。
L代表的直链或支链亚烷基链包括(但不仅限于)C1-6直链或支链亚烷基链。例如二价基团，如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，七亚甲基，亚丙基，乙基亚甲基，乙基亚乙基，丙基亚乙基，丁基亚乙基，甲基四亚甲基，甲基三亚甲基等等。优选C1-3亚烷基链，如亚甲基，亚乙基，三亚甲基和亚丙基。
在所述X表示的各种基团中，X′优选式(b)的基团：
—X1—Y其中X1代表一个键或一个二价原子链；Y代表可以被酯化的羧基，可以被取代的氨基甲酰基，可以被取代的羟基，可以被取代的氨基，或具有可以被去质子的氢原子的取代的或未取代的杂环基。
式(b)中的二价原子链X1可与下述X的二价原子链相同。
参照式(a)和(b)，二价原子链X或X1优选直链或支链亚烷基，其直链部分由1—7(更优选1—4)个碳原子组成。因此，该亚烷基链包括这样的二价基团，如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，七亚甲基，亚丙基，乙基亚甲基，乙基亚乙基，丙基亚乙基，丁基亚乙基，甲基四亚甲基，甲基三亚甲基等等，并且优选C1—4亚烷基链，如亚甲基，亚乙基，三亚甲基和亚丙基等等。
在式(a)和(b)中，由Y表示的可以被酯化的羧基包括低级(C2-7)烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，仲丁氧羰基，戊氧羰基，异戊氧羰基，新戊氧羰基等等)和C7-14芳氧羰基(例如，苯氧羰基，1—萘氧羰基等等)，C8-12芳烷基羰基(例如，苄氧羰基等等)。特别优选的是羧基，甲氧羰基和乙氧羰基。
由Y表示的“可以被取代的氨基甲酰基”的取代基包括可以被取代的低级(C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基等等)，可以被取代的C3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等)，可以被取代的C6-14芳基(例如，苯基，1—萘基，2—萘基等等)，以及可以被取代的C7-11芳烷基(例如，苄基，苯乙基等等)。这些氨基甲酰基的取代基可以有1或2个相同或不同的取代基。所说可以被取代的低级(C1-6)烷基或所说可以被取代的C3—6环烷基的取代基包括被低级(C1-5)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基等等)酯化的羧基，含有1—4个杂原子的5或6元芳族杂环基(例如，呋喃基，噻吩基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基等等)，氨基，羟基和苯基等等，可以存在1—3个相同或不同这样的取代基。所说可以被取代的芳基和所说可以被取代的芳烷基的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)和可以被低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等)酯化的羧基等等。在所说可以被取代的氨基甲酰基中的氮原子上的两个取代基可以与氮原子连接在一起形成一个环氨基，其实例为1—氮杂环丁烷基，1—吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代和1—哌嗪基。
由Y表示的“可以被取代的羟基”的取代基包括(但不仅限于)低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等)，C3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等)，可以被取代的C6-10芳基(例如，苯基，1—萘基，2—萘基等等)，以及可以被取代的C7-11芳烷基(例如，苄基，苯乙基等等)。所说可以被取代的芳基或所说可以被取代的芳烷基的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)和可以被低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等)酯化的羧基等等。
由Y表示的“可以被取代的氨基”包括单或二取代的氨基。由Y表示的“可以被取代的氨基”的取代基包括(但不仅限于)低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等)，C3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等)，可以被取代的C6-10芳基(例如，苯基，1—萘基，2—萘基等等)，以及可以被取代的C7-11芳烷基(例如，苄基，苯乙基等等)。所说可以被取代的芳基或所说可以被取代的芳烷基的取代基包括1—4(优选1—2)个选自卤素(例如，氟，氯，溴，碘)组成的基团和可以被低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等)酯化的羧基。在所说可以被取代的氨基中的氮原子上的两个取代基可以与氮原子连接在一起形成一个环氨基，其实例为1一氮杂环丁烷基，1—吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代和1—哌嗪基等等。
由Y表示的“具有可以被去质子的氢原子的取代或未取代的杂环基”包括具有可以被去质子的氢原子即有活性质子的至少含有一个选自N，S或O杂原子的5—7元(优选5元)单环杂环基(优选含氮杂环基)。比如，四唑—5—基和下式的基团其中i代表—O—或—S—；j代表＞C＝O，＞C＝S，或＞S(O)2(尤其是2，5—二氢—5—氧代—1，2，4—噁二唑—3—基，2，5—二氢—5—硫代—1，2，4—噁二唑—3—基，优选2，5—二氢—5—氧代—1，2，4—噁二唑—3—基)。
上述杂环基可用可以被取代的低级烷基(优选C1-4烷基)或酰基保护。可以被取代的低级烷基包括可以被苯基任意取代的C1-4烷基，该苯基可以被C1-3烷基，硝基或C1-3烷氧基取代，如乙基，三苯甲基，甲氧甲基，乙氧甲基，对甲氧苄基和对硝基苄基等等。酰基包括低级(C2-5)烷酰基，苯甲酰基等等。
X′的各种基团中优选被可以被酯化的羧基取代的烷基，被具有可以被去质子的氢原子的取代或未取代的杂环基取代的烷基，或被可以被取代的氨基甲酰基取代的烷基。
参照式(I)，由环A表示的杂环包括如R1表示的烃基中的取代基的“杂环基”，并优选下式基团。或
所说可以被取代的苯环或所说可以被取代的杂环的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，可以被取代的低级(C1—4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等等)，可以被取代的低级(C1—4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等等)，羟基，硝基和氰基等等。环A可有1—3(优选1—2)个这样的取代基。这些彼此相邻的取代基之间可以构成一个环。所说可以被取代的低级烷基或所说可以被取代的低级烷氧基的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，并在所需位置有1—3个这样的取代基。环A上的取代基优选甲氧基或氯，更优选氯。
参照式(I′)，由环B表示的“可以被取代的苯环”的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，可以被取代的低级(C1—4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等等)，可以被取代的低级(C1—4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等等)，羟基，硝基和氰基等等。环B可有1—3(优选1—2)个这样的取代基。而且，这些彼此相邻的取代基之间可以构成一个环。所说可以被取代的低级烷基或所说可以被取代的低级烷氧基的取代基包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，并在所需位置有1—3个这样的取代基。环B上的取代基优选甲氧基或氯，更优选氯。
参照式(I)，所说含有至多3个杂原子并由环J′表示的7或8元杂环包括含有至少一个O，S(O)q(q等于0，1或2)或N的7或8元饱和或不饱和杂环。然而，应该明白，构成该环的杂原子(环原子)数不得超过3个。
除R1，R2，R3和X′基团外，环J′可以在其可取代位置有1—2个取代基。这些取代基中，与环J′的环氮原子相连的取代基包括烷基(例如，C1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等等)和酰基(例如，C1-4酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等等)等等。上述烷基或酰基可以在1—5位被卤素(例如，氟，氯，溴，碘)取代。如果取代基与环J′上环碳原子相连，则它可以是，比如，氧代，硫代，可以被取代的羟基或可以被取代的氨基。上述可以被取代的羟基或可以被取代的氨基可以分别与上文Y定义中的可以被取代的羟基和可以被取代的氨基相同。
除R1，R2，R3和X′基团外，环J′优选在可取代位置被氧或硫取代。
环A和环J′组成的稠环可以是下列任意一个。式(I)的优选类型由下式(Ia)代表：其中R1，R2，R3，X′和环A定义如上；环J′代表一个7元杂环；Z1代表—N(R7)—(R7代表氢，烷基或酰基)，—S(O)q—(q表示0，1或2)，—CH2—或—O—；K代表C或N；G代表O或S。
参照上面式(Ia)，R7代表的烷基是直链或支链低级(C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基等等)，它可以被1—5个取代基，如卤素(例如，氟，氯，溴，碘)取代。
酰基R7可以是C1-4酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等等)，它可以被1—5个取代基，如卤素(例如，氟，氯，溴，碘)取代。
在式(Ia)中，Z1优选S(O)q(q＝0，1或2)或O。还优选K表示的C和G表示的O。
在式(Ia)的化合物中，式(Ib)是更优选的。其中R1，R2，R3，X1，Y和环A定义如上；Z2代表S(O)q(q＝O，1或2)或O。
参照式(I)，式(I′)是优选的。
参照式(I′)，式(I″)是更优选的。其中R1和环B定义同前；Q代表氢或金属离子；环C代表可以被取代的苯基。该式中，3和5位的取代基对于7元环平面和R构型的(R)型体是反向的。
上述式(I″)中，金属离子Q包括钠离子，钾离子，钙离子和铝离子等等。优选钠离子和钾离子。
环C表示的可以被取代的苯基的取代基可以与可以被取代的芳基的取代基相同，该取代基在前面R2和R3表示的可以被取代的烃基的例子中提及。
由式(I)，式(Ia)，式(Ib)，式(I′)和式(I″)代表的化合物的盐包括药物上可接受的盐，比如，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等等形成的盐，与有机酸如乙酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，甲苯磺酸，甲磺酸等等形成的盐，与金属如钠，钾，钙，铝等等形成的盐，以及与碱如三乙胺，胍，铵，肼，奎宁和辛可宁等等形成的盐。特别优选的是钠盐。
本发明最具代表性的化合物如下：
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亚甲基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亚乙基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亚甲基二氧苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亚乙基二氧苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亚甲基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亚乙基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亚甲基二氧苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亚乙基二氧苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亚甲基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亚乙基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亚甲基二氧苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2，3—亚乙基二氧苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亚甲基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亚乙基二氧苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氟—5—(2，3—亚甲基二氧苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—亚乙基二氧苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2—氯苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氰基—5—(2—氯苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R)—7—氯—5—(2—氯苯基)—2，3—二氢—1—异丁基—2—氧代—1H—1，4—苯并二吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—2，3，4，5—四氢—1—异丁基—2—氧代—1H—1，4—苯并二吖庚因—3—乙酸
N—〔(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙基〕甘氨酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—3—二甲基氨基羰基甲基—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因
7—氯—5—(2—氯苯基)—1—异丁基—2—氧代—2，3，4，5—四氢—1H—〔1〕—苯吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—1，2，3，5—四氢—2—硫代—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—噻吩并〔2，3—e〕噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—噻吩并〔2，3—e〕噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—1—异丁基—5—(2—甲氧基苯基)—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—噻吩并〔2，3—e〕噁吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(3—羟基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(4—羟基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(3—羟基—2—甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(4—羟基—2—甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(3—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(3—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—3—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—4—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—3—甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—4—甲氧基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—3—羟基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—4—羟基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—3—羟基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸
(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯—4—羟基苯基)—1—异丁基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噻吖庚因—3—乙酸及其药物上可接受的盐。
式(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)代表的化合物和它们的盐〔下文中，包括盐，分别简称为化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)〕公开于EPA 567026，WO 95/21834(日本申请15531/1994)，EPA645377(日本申请229159/1994)和EPA 645378(日本申请229260/1994)等等，并可以根据下述方法制备。
本发明化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)具有降低血浆甘油三酯活性且低毒或安全，因此有预防和治疗高脂血如哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，兔，狗，猫，猪，人)的高甘油三酯血症价值。而且，这些化合物可用于预防或治疗肾病如肾炎和肾变病，动脉粥样硬化，局部缺血症，心肌梗塞，心绞痛，动脉瘤，脑动脉硬化，末梢动脉硬化，血栓形成，糖尿病(例如，胰岛素耐受性)，胰腺失调以及经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的心瓣再狭窄。
由于化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)具有降低血浆甘油三酯活性，因此用它们治疗或预防由于甘油三酯浓度升高引起的高脂血如高甘油三酯血症是有利的。
通式(I)的化合物是降低血浆甘油三酯剂。其生物学特性表明化合物(I)特别适合于治疗和预防高脂血，特别是高甘油三酯血症，高脂蛋白血症和高胆固醇血症，以及有关的动脉粥样硬化血管疾病和继发性疾病如冠状心脏疾病，脑局部缺血，周期性步行障碍和坏疽等等疾病。
在这些疾病的治疗中，化合物(I)可以单独使用或与包括降低血脂或胆固醇剂在内的其它药物结合使用。使用中，化合物(I)优选以口服剂型给药或，如果需要，以栓剂形式直肠给药。下面是一些可以用于结合治疗的典型药物：
—fibrates〔例如，氯贝丁酯，苯扎贝特，二甲苯氧庚酸等等〕，烟酸及其衍生物和类似物〔例如，氧甲吡嗪酸，丙丁酚等等〕
—胆汁酸结合树脂〔消胆胺，降脂二号树脂等等〕
—胆固醇吸收抑制剂〔谷甾醇，新霉素等等〕
—胆固醇生物合成抑制剂〔例如，HMG—COA还原酶抑制剂如洛伐他汀，斯伐他汀，萘为太定等等〕
—角鲨烯环氧酶抑制剂〔例如，NB—598和类似物等等〕
其它可以用于结合治疗的活性药物有2，3—环氧角鲨烯羊毛甾醇—环酶，例如，萘烷衍生物，氮杂萘烷衍生物和茚衍生物。
另外，化合物(I)适合于治疗与高乳糜微粒血症有关的疾病，如急性胰腺炎。胰腺炎的发病原因，有人认为是乳糜微粒造成胰腺毛细血管内微栓引起的，而新的观点认为在高乳糜微粒血症的存在下，血浆甘油三酯被胰腺脂肪酶分解并引起游离脂肪酸浓度升高而造成剧烈的局部刺激。由于具有降低血浆甘油三酯活性，本发明提供的化合物(I)用于治愈胰腺炎，而且它可以单独或结合其它已知治疗药物一起使用。对于上述疾病的治疗，化合物(I)可以口服或局部给药，既可以单独使用也可以与其它已知活性物质结合使用。这样的复合抗酶治疗剂可以包括下列酶抑制剂中的一种：
—抑腺肽酶〔例如，Trasylol〕
—胍己苯酯meaylate〔例如，FOY〕
—萘莫司他甲磺酸盐〔例如，Futhan〕
—胞胆碱〔例如，Nicoline〕
—尿酶斯他丁〔例如，Miraclid〕等等。
为了减轻病痛，也可以使用antioholinergic剂，非麻醉性止痛药和麻醉药。
化合物(I)另一令人感兴趣的适应症是继发性高脂血。这种情况可能是由糖尿病，甲状腺机能衰退，肾综合症和慢性肾衰竭发展而成的。这些疾病与高频率高脂血发病有关，而且据说高脂血还会加重这些疾病，因此形成恶性循环。从化合物(I)具有降低血脂的活性方面看，它还适于治疗和预防所述疾病的发展。为此，化合物(I)可以单独给药或与下列药物结合给药。
—抗糖尿病药物益帕瑞司特〔例如，Kinedak〕，半合成人胰岛素〔例如，Penfill〕，重组人胰岛素〔例如，Humulin〕，优降糖〔例如，Euglucon〕，格列齐特〔例如，Glimicron〕，优降糖〔例如，Daonil〕，丁苄唑啉〔例如，Novorin〕，胰岛素锌悬浮液〔例如，Monotard〕，类胰岛素〔例如，Basen(Takeda)〕，阿卡糖〔例如，Glucobay〕，醋磺环己脲〔例如，Dimelin〕，甲苯磺丁脲〔例如，Rastinon〕，Bumilcon；1—丁基—3—间胺酰脲，氯磺吡脲〔例如，Deamelin—S〕，胰岛素注射液〔例如，Iszilin〕等等。
—治疗甲状腺机能衰退药物：干甲状腺剂〔例如，Thyreoid〕，左旋甲状腺素钠〔例如，Thyradin—S〕，甲碘安钠〔例如，Thyronine，Thyronamin〕
—治疗肾综合症药物：用类固醇治疗通常作为首选疗法，强的松龙〔例如，Prednine〕，强的松龙琥珀酸钠〔例如，注射用Prednine〕，甲基强的松龙琥珀酸钠〔例如，Solumedrol〕，倍他米松〔例如，Rinderon〕等等
—另外，可用潘生丁〔例如，Parsantin〕，克冠草二盐酸化物〔例如，Comelian〕等作抗凝血剂。
—为治疗慢性肾炎，利尿剂如利尿磺胺〔例如，Lasix〕，丁尿胺〔例如，Lunetoron〕，氯唑噻磺胺〔例如，Diart〕，和抗高血压药物，例如，血管紧张肽转换酶抑制剂如地拉普利盐酸盐，苯酯丙脯酸马来酸盐〔例如，Renivace〕，钙通道阻断剂如马丽地平，a—肾上腺素能拮抗药等等。
本发明化合物(I)的进一步应用是抑制血栓形成。由于血浆甘油三酯浓度正比于血凝固中所涉及的因子VII，而且w—3脂肪酸的摄取造成TG浓度降低和凝固抑制，因此一般认为高甘油三酯血症刺激血栓形成。此外，高脂血病人的VLDL明显提高了血管内皮细胞血纤维蛋白溶酶原激活酶抑制剂的分泌作用，这意味着TG降低了血纤维蛋白溶解能力。因此，考虑到其降低TG活性，化合物(I)被认为适于预防和治疗血栓。为此，化合物(I)可以单独给药或优选与下列已知药物结合给药。
—血栓的预防和治疗药物：
·抗凝血剂，如肝素钠，肝素钾，苄丙酮香豆素钾〔例如，Warfarin〕，
·血栓溶解剂〔例如，尿激酶〕，和
·抗血小板药物，如阿斯匹林，苯磺唑酮〔例如，Anturan〕，双嘧啶氨醇〔例如，Pansantin〕，ticlopidine盐酸盐〔例如，Panaldine〕，cilostazol〔例如，Pletaal〕。
化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)，包括它们的盐，可用于口服或非口服如注射，输液，吸入，直肠给药，或局部给药。它们可以本身或药物组合物或药剂形式(例如，粉末，颗粒，片剂，丸剂，胶囊，注射液，糖浆，乳剂，酏剂，悬浮液，溶液等等)使用，这些组合物和药剂形式可以用至少一种本发明化合物与或不与一种药物上可接受的载体，辅剂，赋形剂，粘结剂和/或稀释剂一起制成。
将药物组合物用已有的或常规的药物制备方法制成药剂形式。这些药物组合物药剂形式的制剂可以通过将活性成分与添加剂如赋形剂，稀释剂和载体混合和/或捏和制成。用于本说明书中的术语“非口服”意指皮下，静脉内，肌肉内，腹膜内，灌输，滴入以及其它给药途径中的任何一种。可注射药剂形式，如用于注射的无菌水悬浮剂或油悬浮剂，可通过本领域技术人员已知的方法用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。这些用于注射的无菌药剂也可以是在无毒可非肠道给药的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，比如水溶液。可用的载体或溶剂包括水，林格注射液和等张盐水等等。再有，无菌不挥发油也可以用作溶剂或悬浮载体。为此，各种不挥发油和脂肪酸证明是可用的，天然的，合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸以及天然的，合成的或半合成的单，二或三酸甘油酯均可使用。
用于直肠给药的栓剂可以通过将活性物质与合适的无刺激赋形剂或载体混合制备，该载体在常温下是固体，但在肠内温度下呈液体或在直肠内熔化以释放出活性物质，典型的有可可脂，聚乙二醇等等。
用于口服给药的固体药剂包括粉剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊等等(用所述方式制备)。这种药剂形式的制剂或药物组合物可以通过将活性化合物与至少一种添加剂如赋形剂或载体混合或掺和制备，载体如蔗糖，乳糖，纤维素糖，甘露糖醇(例如，D—甘露糖醇)，麦芽糖，葡聚糖，淀粉(例如，玉米淀粉)及其衍生物，微晶纤维素琼脂，藻酸盐，壳多糖，脱乙酰壳多糖，果胶，黄蓍树胶，阿拉伯树胶，明胶及其衍生物，胶原及其衍生物，酪蛋白，白蛋白，合成的或半合成的聚合物以及甘油酯。这些剂型的制剂可以含有常规添加剂比如惰性稀释剂，润滑剂如硬脂酸镁，防腐剂如仲班酸，山梨酸等等，抗氧化剂如抗坏血酸，α—生育酚，半胱氨酸等等，崩解剂(例如，croscarmellose钠)，粘合剂(例如，羟丙基纤维素)，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，调味剂，香料等等。片剂和丸剂可以包有肠溶衣。口服液药剂形式可以是药物上可接受的乳液，糖浆，酏剂，悬浮液，溶液等等，它们可含有通常使用的惰性稀释剂如水和(如果需要)添加剂(例如，葡萄糖，牛磺胆酸，吐温80)。
这些口服液体药剂可用常规方法制备，比如将活性物质与稀释剂和(如果需要)添加剂混合。
根据药剂形式的不同，口服制剂含有的活性物质通常在0.01—99重量％，优选0.1—90重量％，常用的为0.5—50重量％。
对于所给临床病例或病人，给药剂量取决于年龄，体重，身体状况，性别，饮食，剂量安排，给药方式，预期的排泄率，治疗方式(是否与其它药物结合使用)和目前病情的严重程度以及其它因素。
含有本发明化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)的抗高甘油三酯血症的药物组合物是低毒的，因而使用安全。虽然日剂量依赖于病人病状和体重，活性化合物种类，给药途径等，但建议对体重约60kg的成人，治疗高脂血的活性成分的口服给药日剂量约为1—500mg，优选10—200mg；非口服给药日剂量约为0.1—100mg，优选0.5—50mg，更优选1—20mg。在上述剂量范围内是无毒的。
下列实施例目的在于更详细地描述本发明，而决不应该解释为限制本发明的范围。
用于下列实施例的化合物，(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(下面也称作化合物A′)，其钠盐(下面也称作化合物A)，(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(化合物B′)，其钠盐(化合物B)，(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(化合物C′)，其钠盐(化合物C)，(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(化合物D′)及其钠盐(化合物D)，是根据上述EPA 567026和WO 95/21834中所述方法制备的。比如，化合物A是根据WO 95/21834所述实施例2，由化合物12得到光学活性异构体制备的，化合物12是由EPA 567026实施例72中化合物11，根据实施例74，水解得到的，接着根据WO95/21834实施例5转化成其钠盐。
其它化合物A′，B，B′，C，C′，D和D′也是以相同方式得到的。制剂实施例
根据本发明下面列举的方法，用于治疗高脂血的各种药剂形式可用化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)或(I″)制成。1.胶囊
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物A) 10mg
(2)乳糖 90mg
(3)微晶纤维素 70mg
(4)硬脂酸镁 10mg
180mg/粒
将(1)，(2)，(3)和(4)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)。将整个混合物倒入明胶胶囊。2.片剂
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物A) 10mg
(2)乳糖 35mg
(3)玉米淀粉 150mg
(4)微晶纤维素 30mg
(5)硬脂酸镁 5mg
230mg/片
将(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)和(5)。将整个混合物挤压成片。3.注射液
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物A) 10mg
(2)肌醇 100mg
(3)苄醇 20mg
130mg/安瓿
将(1)，(2)和(3)溶解于蒸馏水中制成注射液2ml，然后灌入安瓿。整个过程在无菌条件下进行。4.胶囊
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物B) 10mg
(2)乳糖 90mg
(3)微晶纤维素 70mg
(4)硬脂酸镁 10mg
180mg/粒
将(1)，(2)，(3)和(4)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)。将整个混合物倒入明胶胶囊。5.片剂
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物B) 10mg
(2)乳糖 35mg
(3)玉米淀粉 150mg
(4)微晶纤维素 30mg
(5)硬脂酸镁 5mg
230mg/片
将(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)和(5)。将整个混合物挤压成片。6.注射液
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物B) 10mg
(2)肌醇 100mg
(3)苄醇 20mg
130mg/安瓿
将(1)，(2)和(3)溶解于蒸馏水中制成注射液2ml，然后灌入安瓿。整个过程在无菌条件下进行。7.胶囊
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物D) 10mg
(2)乳糖 90mg
(3)微晶纤维素 70mg
(4)硬脂酸镁 10mg
180mg/粒
将(1)，(2)，(3)和(4)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)。将整个混合物倒入明胶胶囊。8.片剂
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物D) 10mg
(2)乳糖 35mg
(3)玉米淀粉 150mg
(4)微晶纤维素 30mg
(5)硬脂酸镁 5mg
230mg/片
将(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)和(5)。将整个混合物挤压成片。9.注射液
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物D) 10mg(2)肌醇 100mg(3)苄醇 20mg
130mg/安瓿
将(1)，(2)和(3)溶解于蒸馏水中制成注射液2ml，然后灌入安瓿。整个过程在无菌条件下进行。10.胶囊
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(化合物A′) 10mg
(2)乳糖 90mg
(3)微晶纤维素 70mg
(4)硬脂酸镁 10mg
180mg/粒
将(1)，(2)，(3)和(4)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)。将整个混合物倒入明胶胶囊。11.片剂
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(化合物A′) 10mg
(2)乳糖 35mg
(3)玉米淀粉 150mg
(4)微晶纤维素 30mg
(5)硬脂酸镁 5mg
230mg/片
将(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)和(5)。将整个混合物挤压成片。12.胶囊
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(化合物B′) 10mg
(2)乳糖 90mg
(3)微晶纤维素 70mg
(4)硬脂酸镁 10mg
180mg/粒
将(1)，(2)，(3)和(4)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)。将整个混合物倒入明胶胶囊。13.片剂
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(化合物B′) 10mg
(2)乳糖 35mg
(3)玉米淀粉 150mg
(4)微晶纤维素 30mg
(5)硬脂酸镁 5mg
230mg/片
将(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)和(5)。将整个混合物挤压成片。14.胶囊
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(化合物D′) 10mg
(2)乳糖 90mg
(3)微晶纤维素 70mg
(4)硬脂酸镁 10mg
180mg/粒
将(1)，(2)，(3)和(4)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)。将整个混合物倒入明胶胶囊。15.片剂
(1)(3R，5S)—7—氯—5—(4—乙氧基—2—甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸(化合物D′) 10mg
(2)乳糖 35mg
(3)玉米淀粉 150mg
(4)微晶纤维素 30mg
(5)硬脂酸镁 5mg
230mg/片
将(1)，(2)，(3)，(4)的2/3和(5)的1/2掺合并制成颗粒，再加入其余的(4)和(5)。将整个混合物挤压成片。16.片剂
制剂过程如下。将175g化合物A，175g D—甘露糖醇，118.65g玉米淀粉和105g croscarmellose钠的混合物用立式成粒机(PM—VG—10型，Powrex)充分掺合并与19.25g羟丙基纤维素的水溶液捏和(捏和条件：400rpm，10分钟)。将捏和的白色组合物在流化床干燥器(FD—3S型，Powrex)上，送入空气的温度为60℃条件下干燥30分钟，然后在电动碾磨机(P—3型，Showa ChemicalMachinery Works)上通过1.5mm(直径)冲孔筛，得到颗粒。在525.14g该颗粒中加入31g croscarmellose钠和1.86g硬脂酸镁，并将整个组合物用混合器(TM—15型，Showa ChemicalMachinery Works)掺合5分钟，得到压缩成型颗粒。将180mg颗粒用制片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho)以0.7吨/cm2压力通过8.0mm(直径)平角孔压制成片，得到2350片。
化合物A 50mg
D—甘露糖醇 50mg
玉米淀粉 33.9mg
Croscarmeuose钠 40mg
羟丙基纤维素 5.5mg
硬脂酸镁 0.6mg
总计 180.0mg/片试验实施例
本发明化合物(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)的生物学活性用试验实施例方式描述。
试验实施例1(狨的降血脂浓度活性试验)
〔方法〕通过胃管将(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物A)，(3R，5S)—7—氯—5—(2，4—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物B)或(3R，5S)—7—氯—5—(2—氯苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(化合物C)的水溶液给雄性Common狨(19—68月龄，购自日本EDM)给药4天。在不禁食条件下从股静脉抽血，用测定药盒(Wako Pure Chemical Industries)酶法测定血浆总胆固醇，HDL(高密度脂蛋白)胆固醇和甘油三酯。从总胆固醇中减去HDL胆固醇则为非HDL胆固醇。〔结果〕结果见表1。〔表1〕狨的降血脂浓度活性试验化合物 化合物A 化合物B 化合物C剂量(mg/kg/天) 10 50 50 50动物数 6 5 3 3总胆固醇 18±9* 21±16* 21±5* 3±3非HDL胆固醇 34±8* 53±9* 25±11* 27±11*甘油三酯 25±13* 59±16* 64±10* 44±17*预治疗基准：
总胆固醇＝169±29mg/dl
非HDL胆固醇＝98±19mg/dl
甘油三酯＝253±177mg/dl表中所示各值代表从预治疗基准降低的百分比，并用平均值±SD(标准误差)表示。″ * ″表示与Student成对(Student′s paired)t—试验的基准相比的显著变化(p＜0.05)。
试验化合物以剂量依赖性方式给药后，血浆总胆固醇，非HDL胆固醇和甘油三酯浓度显著降低。试验实施例2(Wistar肥鼠的降血脂浓度活性试验)〔方法〕通过胃管将(3R，5S)—7—氯—5—(2，3—二甲氧基苯基)—1—新戊基—2—氧代—1，2，3，5—四氢—4，1—苯并噁吖庚因—3—乙酸钠(以下称为试验化合物)的0.5％甲基纤维素溶液给雄性Wistar肥鼠(30月龄；Ikeda，H.，Shino，A.，Matsuo，T.，Iwatsuka，H.和Suzuoki，Z.：Diabetes，30，1045(1981))给药2星期。在不禁食条件下从眶下静脉丛抽血，用测定药盒(WakoPure Chemical Industries)酶法测定血浆总胆固醇和HDL(高密度脂蛋白)胆固醇。从总胆固醇中减去HDL胆固醇则为非HDL胆固醇。用测定药盒(Iatron Laboratories Inc.)酶法测定甘油三酯。〔结果〕结果见表2。〔表2〕Wistar肥鼠的降血脂浓度活性 剂量 对照 试验化合物(mg/kg/天) 0 10 30动物数 6 6 6总胆固醇(mg/dl) 186±15a 173±17ab 160±25b非HDL胆固醇(mg/dl) 77.8±6.3a 70.8±11.6a 52.6±9.2b甘油三酯(mg/dl) 353±68a 295±49a 230±30b各值均为平均值±标准误差。表中同一行中不同的上标表示以Duncan的多重范围试验各值相比的显著差异(p＜0.05)。
试验化合物以剂量依赖性方式给药后，血浆总胆固醇，非HDL胆固醇和甘油三酯浓度显著降低。
本发明通式(I)，(Ia)，(Ib)，(I′)和(I″)化合物具有降低血浆甘油三酯活性，因此对预防或治疗哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，兔，狗，猫，牛，猪，人)的高脂血症如高甘油三酯症是有价值的。